藥劑學(xué)-10(表面活性劑).ppt

第十章,表面活性劑 （surface active agents）,第一節(jié) 概述,一、表面活性劑,一定條件下任何純液體均具有表面張力，如水的表面張力為72.75mNm-1。 使液體表面張力降低的性質(zhì)稱表面活性。 具有很強(qiáng)表面活性、能顯著降低液體表面張力的物質(zhì)稱表面活性劑(SAA)。 具有增溶、乳化、潤(rùn)濕、去污、殺菌、消泡、起泡等應(yīng)用性質(zhì)。,二、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特征,非極性烴鏈 + 極性基團(tuán),8個(gè)C原子以上,離子基團(tuán) 親水基團(tuán),羧酸（鹽）、磺酸（鹽）、硫酸酯（鹽）、磷酸酯基、氨（胺）基及鹽、羥基、酰胺基、醚鍵、羧酸酯基等,三、表面活性劑的吸附性,（一）SAA在溶液中的正吸附 表面活性劑在溶液表面層聚集的現(xiàn)象。 當(dāng)水中SAA濃度很低時(shí)，SAA分子在水空氣界面產(chǎn)生定向排列，親水基朝向水，親油基朝向空氣，完全集中在表面形成單分子層，表面層濃度遠(yuǎn)高于溶液中濃度，使溶液表面張力降低到純水的表面張力以下，產(chǎn)生潤(rùn)濕、乳化、起泡等作用。,（二）SAA在固體表面的吸附 低濃度離子SAA、極性固體物質(zhì),SAA濃度,吸附量,疏水鏈,親水鏈,離子SAA臨界膠束濃度、極性固體物質(zhì),親水鏈,疏水鏈,親水鏈,溫度升高 吸附減少,離子SAA、非極性固體物質(zhì),親水鏈,疏水鏈,SAA,吸附量,固體表面對(duì)非離子SAA的吸附同前，但溫度升高吸附量增加，由單層向多層吸附轉(zhuǎn)變。,第二節(jié) 表面活性劑的分類,離子SAA、非離子SAA 陽離子SAA、陰離子SAA、兩性SAA 高分子SAA：降低表面張力、增溶力、滲透力等較低分子SAA弱，乳化力強(qiáng)，常作保護(hù)膠體。如海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮等。,一、離子表面活性劑,（一）陰離子SAA 1、高級(jí)脂肪酸鹽（肥皂類） （R-COO- )n M n+ R：C11C17間，硬脂酸、油酸、月桂酸 M：堿金屬皂（一價(jià)皂）、堿土金屬皂（二價(jià)皂）、有機(jī)胺皂（三乙醇胺皂） 乳化性能好，易被酸破壞，電解質(zhì)使之鹽析，一般只用于外用制劑。,2、硫酸化物 硫酸化油、高級(jí)脂肪醇硫酸酯類 ROSO3- M+，C12 C18間 硫酸化油：代表是硫酸化蓖麻油（土耳其紅油），無刺激性，為去污劑和潤(rùn)濕劑，可用于揮發(fā)油或不溶性殺菌劑的增溶。,高級(jí)脂肪醇硫酸酯類：十二烷基硫酸鈉（SDS，月桂醇硫酸鈉，SLS）、十六烷基硫酸鈉（鯨蠟醇硫酸鈉）、十八烷基硫酸鈉（硬脂醇硫酸鈉）。乳化性強(qiáng)，較肥皂類穩(wěn)定，較耐酸、鈣、鎂鹽，與一些高分子陽離子藥物作用而沉淀，對(duì)粘膜有刺激性。主要用于外用軟膏的乳化劑、片劑等潤(rùn)濕劑或增溶劑。,3、磺酸化物 脂肪族磺酸化物：RSO3- M+ 烷基芳基磺酸化物：RC6H5SO3- M+ 水溶性及耐酸、鈣、鎂鹽性較硫酸化物差，但在酸性水溶液中不易水解。 二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）、二己基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉（常用的洗滌劑）。 甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉等用于胃腸道脂肪乳化劑與單硬脂酸甘油酯的增溶劑。,（二）陽離子SAA 陽離子是主要作用部位，主要是五價(jià)N原子，即季銨化合物 水溶性大，在酸、堿溶液中較穩(wěn)定 表面活性作用及殺菌作用好 常用苯扎氯銨、苯扎溴銨,（三）兩性離子SAA 分子結(jié)構(gòu)中具有正、負(fù)電荷基團(tuán)，在不同pH值介質(zhì)中表現(xiàn)出陽離子或陰離子SAA的性質(zhì)。 卵磷脂：豆磷脂、蛋磷脂。甘油磷脂（腦磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、絲氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等），糖脂、中性脂、膽固醇、神經(jīng)鞘脂等。 氨基酸型和甜菜堿型：陰離子部分為羧酸鹽，陽離子部分為季銨鹽（甜菜堿型）、為胺鹽（氨基酸型）。,1、卵磷脂 來源和制備過程不同，卵磷脂中各組分的比例不同，影響其性能。 磷脂酰膽堿含量高：O/W型乳化劑 肌醇磷脂含量高：W/O型乳化劑 對(duì)熱十分敏感，酸、堿、酯酶作用下易水解，不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、石油醚等 制備注射用乳劑、脂質(zhì)微粒劑主要輔料,CH2-O-OCR1 CH-O-OCR2 CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3,CH3,CH3,O,卵磷脂結(jié)構(gòu),2、氨基酸型、甜菜堿型 氨基酸型：R+NH2CH2CH2COO-，在等電點(diǎn)時(shí)親水性減弱，可能沉淀 甜菜堿型：R+N（CH3）2CH2COO-，易溶于酸、堿、中性溶液，不沉淀,兩性離子SAA在堿性溶液中呈陰離子SAA的性質(zhì)，起泡、去污作用強(qiáng)； 兩性離子SAA在酸性溶液中呈陽離子SAA的性質(zhì)，殺菌能力強(qiáng)。Tego殺菌強(qiáng)而毒性小于陽離子SAA，1% TegoMHG-甘氨酸鹽（Dodecin HCl）的消毒能力強(qiáng)于洗必泰、苯扎溴銨、70%乙醇。,二、非離子表面活性劑,在水中不溶解，親水基為甘油、聚二乙醇、山梨醇等多元醇構(gòu)成，親油基為長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪醇及烷基或芳基，以酯鍵或醚鍵與親水基團(tuán)結(jié)合。 用于外用制劑、口服制劑、注射劑，個(gè)別用于靜脈注射劑。,（一）脂肪酸甘油酯 脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯 根據(jù)其純度外觀有褐色、黃色或白色的油狀、脂狀或蠟狀 熔點(diǎn)30600C，不溶于水 在水、熱、酸、堿、酶作用下水解成甘油和脂肪酸 表面活性較弱，HLB為34，用于W/O型輔助乳化劑。,（二）多元醇型 1、蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯） 蔗糖 + 脂肪酸蔗糖酯 單酯、二酯、三酯、多酯，改變?nèi)〈舅峒磅セ?，HLB值不同（513） 白色或黃色粉末，脂肪酸酯含量增加，可呈蠟狀、膏狀、油狀 室溫下穩(wěn)定，高溫時(shí)分解或蔗糖焦化，酸、堿、酶作用下水解 不溶于水、油，在水和甘油中加熱形成凝膠。易溶于丙二醇、乙醇等 作O/W型乳化劑、分散劑。,2、脂肪酸山梨坦（司盤，span） 山梨糖醇（單酐、二酐）+ 脂肪酸山梨醇脂肪酸酯失水（司盤）,O,HO,OH,OH,CH2OOCR,脂肪酸根,司盤20 月桂山梨坦 司盤40 棕櫚山梨坦 司盤60 硬脂山梨坦 司盤65 三硬脂山梨坦 司盤80 油酸山梨坦 司盤85 三油酸山梨坦,司盤為粘稠狀、白色黃色油狀液體或蠟狀固體 不溶于水，易溶于乙醇，酸、堿、酶易水解 HLB（1. 8 3.8），常用W/O型乳化劑 O/W型（S20或S40 + 吐溫） W/O（ S60或S65 + 吐溫）,3、聚山梨酯（Polysorbate，Tween） Span + 環(huán)氧乙烷 Tween 與Span相對(duì)應(yīng)，吐溫20、80，聚山梨酯40、60、65、85 粘稠黃色液體，對(duì)熱穩(wěn)定，酸、堿、酶水解 易溶于水、乙醇及多種有機(jī)溶劑，不溶于油。低濃度在水中形成膠束，增溶作用不受pH影響。 增溶劑、乳化劑、分散劑和潤(rùn)濕劑,O,H(C2H4O)xO,O(C2H4O)zH,O(C2H4O)yH,CH2OOCR,Tween結(jié)構(gòu),（三）聚氧乙烯型 1、聚氧乙烯脂肪酸酯（Myrij，賣澤） 聚氧乙烯 + 長(zhǎng)鏈脂肪酸縮合成酯 RCOOCH2（CH2OCH2）nCH2OH 水溶性較強(qiáng)，乳化能力強(qiáng)，O/W型乳化劑 常用聚氧乙烯40硬脂酸酯,2、聚氧乙烯脂肪醇醚（Brij，芐澤） 聚二乙醇 + 脂肪醇縮合成醚 RO（CH2OCH2）nH B30、B35：不同分子量聚二乙醇+月桂酸 西土馬哥（Cetomacrogol）：+ 十六醇 平平加O（PerogolO）：15單位氧乙烯+油醇 埃莫爾弗（Emolphor）：為聚氧乙烯蓖麻油化合物，20單位以上氧乙烯+油醇縮合，淡黃色油狀液體或白色糊狀物，易溶于水、醇及有機(jī)溶劑，HLB在1218 ，親水性較強(qiáng)，作增溶劑或O/W型乳化劑。,（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 泊洛沙姆（Poloxamer），商品名“普郎尼克”（Pluronic） HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH 分子量100014000，HLB 0.530 分子量增加，液體固體 聚氧丙烯增加（親油增強(qiáng)），聚氧乙烯增加（親水增強(qiáng)） 乳化、潤(rùn)濕、分散、起泡、消泡性能優(yōu)良，增溶能力較弱，188（F68）O/W型乳化劑，用于靜脈乳劑極少合成乳化劑之一。制成的乳劑耐受熱壓滅菌或冷凍不影響其物理穩(wěn)定性。,Poloxamer Pluronic 平均分子量 a b 124 L44 20902360 12 20 188 F68 76809510 79 28 237 F87 68408830 64 37 338 F108 1270010400 141 44 407 F127 984014600 101 56,第三節(jié) 表面活性劑的基本性質(zhì)和應(yīng)用,一、表面活性劑膠束,（一）臨界膠束濃度（CMC） SAA分子締合形成膠束的最低濃度稱臨界膠束濃度（critical micell concentration）。 具有相同親水基的同系列SAA，若親油基團(tuán)大，則CMC小。 CMC時(shí)溶液的表面張力最小。 在CMC到達(dá)后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量與SAA的總濃度呈正比。,當(dāng)SAA的正吸附達(dá)飽和后繼續(xù)加入SAA，其分子則轉(zhuǎn)入溶液中，因親油基團(tuán)的存在使水分子與SAA分子間的斥力遠(yuǎn)大于引力，SAA分子依賴范德華力相互聚集，形成親油基團(tuán)向內(nèi)、親水基團(tuán)向外、在水中分散穩(wěn)定、大小在膠體粒子范圍內(nèi)的膠束（micelles）。 一定溫度、濃度范圍內(nèi)，膠束有一定的分子締合數(shù)，不同SAA有差異。離子SAA的締合數(shù)10100，非離子SAA締合數(shù)較大（月桂醇聚氧乙烯醚，250C締合5000）,（二）膠束的結(jié)構(gòu) 一定濃度范圍內(nèi)，膠束呈球形，C-H鏈無序纏繞構(gòu)成內(nèi)核，具非極性液體性質(zhì)，親水基分布在膠束表面。SAA濃度增加（20%），球形膠束轉(zhuǎn)變成締合數(shù)更多的棒狀、六角束狀，甚至形成板狀、層狀。 球形層狀，C-H鏈從紊亂整齊，完成從液態(tài)液晶態(tài)的轉(zhuǎn)變，有明顯的光學(xué)各向異向性質(zhì)。 高濃度SAA水溶液中如存在少量非極性溶劑則可能形成反膠束（親水基團(tuán)向內(nèi)）。,（三）臨界膠束濃度的測(cè)定 SAA溶液濃度將達(dá)到CMC時(shí)，除表面張力外，溶液的許多物理性質(zhì)（如摩爾電導(dǎo)、粘度、滲透壓、密度、光散射等）均發(fā)生急劇變化，此時(shí)濃度為CMC。 測(cè)定SAA溶液這些物理性質(zhì)的變化可推導(dǎo)出CMC，但應(yīng)注意溫度、濃度、電解質(zhì)、pH等因素的影響。,二、親水親油平衡值（HLB）,SAA分子中親水基團(tuán)和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親和力（hydrophine-lipophile balance, HLB）。 HLB范圍：040 非離子SAA的HLB：020，完全由疏水碳?xì)浠鶊F(tuán)組成的石蠟為0，完全由親水性的氧乙烯組成的聚氧乙烯為20，有碳?xì)滏満脱跻蚁╂溄M成的SAA介于之間。,親水性SAA的HLB值較高，而親油性SAA的HLB值較低。 親油性、親水性很大的SAA易溶于油或水，在溶液界面的正吸附較少，因此降低表面張力作用強(qiáng)。 SAA的HLB值與其應(yīng)用性質(zhì)有關(guān)，不同的SAA其HLB值不同（P265表10-5）,1,3,6,9,12,15,18,親水,親油,大部分消泡劑,W/O型乳化劑,潤(rùn)濕劑、鋪展劑,O/W型乳化劑,去污劑,增溶劑,非離子SAA的HLB值具有加和性。,HLB =,HLBaWa + HLBbWb,Wa + Wb,HLB 值的計(jì)算,將SAA分子各基團(tuán)數(shù)貢獻(xiàn)的總和作為HLB值，則 HLB = (親水基HLB數(shù)) - (親油基HLB數(shù)) + 7,常用計(jì)算HLB值的基團(tuán)數(shù) 親水基團(tuán) 基團(tuán)數(shù) 親油基團(tuán) 基團(tuán)數(shù) SO4Na 38.7 CH 0.475 SO3Na 37.4 CH2 0.475 COOK 21.1 CH3 0.475 COONa 19.1 =CH 0.476 N= 9.4 CH2CH2CH2O 0.15 酯（失水山梨醇環(huán)） 6.8 CHCH2O 0.15 酯（自由） 2.4 COOH 2.1 苯環(huán) 1.662 OH（自由） 1.9 CF2 0.870 O 1.3 CF3 0.870 OH （失水山梨醇環(huán)） 0.5 （CH2CH2O） 0.33 CH2CHO 0.15,CH3,CH3,三、SAA的增溶作用,（一）膠束增溶 SAA在水溶液中達(dá)到CMC后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在水中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶（solubilization）。 甲酚：水（2%），肥皂水（50%）,膠束增溶體系屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系，也是熱力學(xué)平衡體系。 在CMC以上，增加SAA用量，膠束數(shù)量增加，增溶量隨之增加。 1g的SAA增溶藥物達(dá)到飽和濃度時(shí)為最大增溶濃度（ MAC，maximum additive concentration ）。繼續(xù)增加溶質(zhì)：液體（乳濁液），固體（沉淀）。 SAA的CMC及締合數(shù)不同，則MAC不同。CMC越低，締合數(shù)越大，MAC越高。,（二）溫度對(duì)增溶的影響 溫度對(duì)增溶的影響表現(xiàn)在三方面： （1）影響膠束的形成 （2）影響增溶質(zhì)的溶解度 （3）影響SAA的溶解度 對(duì)離子型SAA，溫度升高，溶質(zhì)在膠束中的溶解度及SAA的溶解度增加。,1、Krafft 點(diǎn),10,20,40,60,0.04,0.06,0.08,濃度(mol/dm3),溫度（0C）,Krafft點(diǎn),Krafft點(diǎn)是離子SAA的特征值，是SAA應(yīng)用溫度的下限，即只有溫度高于Krafft點(diǎn)時(shí)SAA才能最大程度地發(fā)揮其作用。 十二烷基硫酸鈉：8 0C 十二烷基磺酸鈉：70 0C,2、起曇和曇點(diǎn) 聚氧乙烯型非離子SAA在溫度升高時(shí)可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水分子間的氫鍵斷裂；在溫度升高到一定程度時(shí)，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強(qiáng)烈脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，SAA的溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁。 因加熱聚氧乙烯型非離子SAA溶液而發(fā)生混濁的現(xiàn)象稱起曇，此時(shí)的溫度稱濁點(diǎn)或曇點(diǎn)（cloud point）。,聚氧乙烯鏈相同，CH鏈越長(zhǎng)，濁點(diǎn)越低；CH鏈相同，聚氧乙烯鏈越長(zhǎng)，濁點(diǎn)越高； T20（900C）、T60（760C）、T80（930C） 多數(shù)此類SAA的濁點(diǎn)在70100 0C 多數(shù)聚氧乙烯類非離子SAA在常壓下觀察不到濁點(diǎn)（泊洛沙姆108、188）。,四、表面活性劑的復(fù)配,SAA相互間或與其它化合物的配合使用可增加增溶能力并減少SAA的用量稱為復(fù)配（如增溶應(yīng)用中）。 （1）中性無機(jī)鹽 （2）有機(jī)添加劑 （3）水溶性高分子 （4）SAA混合體系,（一）與中性無機(jī)鹽配伍,在離子SAA溶液中加入可溶性中性鹽，反離子結(jié)合率越高和濃度越高CMC降低越顯著使膠束數(shù)量增加烴核總體積增加烴類增溶質(zhì)的增溶量增加。 如果無機(jī)鹽使膠束柵狀層分子間電斥力減小分子排列緊密極性增溶質(zhì)的有效增溶空間減小極性物質(zhì)的增溶量降低。,溶液中存在多量Ca2+、Mg2+等多價(jià)反離子時(shí)，可降低陰離子SAA的溶解度產(chǎn)生鹽析現(xiàn)象。 一般無機(jī)鹽對(duì)非離子SAA的影響較小，在高濃度（0.1mol/L）時(shí)可破壞SAA聚氧乙烯等親水基與水分子的結(jié)合，使?jié)狳c(diǎn)降低。 不溶性無機(jī)鹽（BaSO4）能吸附陰離子SAA使溶液中濃度下降；皂土、白陶土、滑石粉等具負(fù)電荷固體可與陽離子SAA生成不溶性復(fù)合物。,（2）有機(jī)添加劑,脂肪醇與SAA形成混合膠束烴核體積增大CH化合物的增溶量增大。 C12的脂肪醇較好，多元醇（果糖、木糖、山梨醇等）有類似效果。 C1C6短鏈醇不能形成混合膠束，還可能破壞膠束的形成。 極性有機(jī)物（尿素、N-甲基乙酰胺、乙二醇等）能升高CMC（競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合水），也是SAA的助溶劑，均影響膠束形成。,（3）水溶性高分子,水溶性高分子（明膠、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚維酮等）能吸附SAA游離分子減少CMC升高。 陽離子SAA與含羧基（羧甲基纖維素、阿拉伯膠、果膠酸、海藻酸）、磷酸根（RNA、DNA）可生成不溶性復(fù)合物。 高分子溶液中一旦有膠束形成，其增溶十分顯著（兩者疏水鏈結(jié)合使烴核增大或電效應(yīng)）,（4）表面活性劑混合體系,同系物混合體系 非離子SAA與離子SAA混合體系 陽離子SAA與陰離子SAA混合體系,同系物混合體系,二個(gè)同系物等量混合體系的表面活性介于各自表面活性之間，趨于活性較高的組分（CH鏈更長(zhǎng)者），對(duì)CMC小的組分影響更大。 混合體系的CMC與各組分摩爾分?jǐn)?shù)不呈線性關(guān)系，也不等于加和平均值。,非離子離子混合體系,易形成混合膠束，CMC介于二者之間或低于二者。 陰離子SAA聚氧乙烯型非離子SAA體系：聚氧乙烯數(shù)增加協(xié)同作用更強(qiáng)；加入電解質(zhì)則減弱。 疏水基相同的聚氧乙烯型非離子SAA與陰離子SAA的協(xié)同作用強(qiáng)于陽離子。,陽離子陰離子混合體系,水溶液中帶有相反電荷的離子SAA適宜配伍可形成具有很高表面活性的分子復(fù)合物，對(duì)潤(rùn)濕、增溶、起泡、殺菌等有增效作用。 兩中離子SAA的CH鏈相近或越長(zhǎng)，增溶作用越強(qiáng)。 混合比例、混合方法很重要。,五、表面活性劑增溶作用的應(yīng)用,1、增溶相圖 增溶體系：溶劑+增溶劑+增溶質(zhì) 如：薄荷油吐溫20水,0,50,100,0 50 100,0 50 100,薄荷油,水,吐溫20,薄荷油（7.5%）：吐溫20（42.5%）：水（50%）,2、解離性藥物的增溶 與帶相反電荷的SAA混合時(shí)可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物、不溶性復(fù)合物等。SAA的烴鏈（疏水鏈）越長(zhǎng)，出現(xiàn)不溶性復(fù)合物的可能性越大。 與非離子SAA混合很少形成不溶性復(fù)合物，但pH影響明顯：弱酸（弱堿）藥物在酸（堿）性條件下增溶明顯；兩性離子在pI時(shí)增溶最大。,3、多組分增溶質(zhì)的增溶 制劑中存在多組分時(shí)，對(duì)主藥的增溶效果取決于各組分與SAA的相互作用。 與主藥競(jìng)爭(zhēng)同一增溶位置、或某組分吸附SAA、或與SAA結(jié)合增溶量減小。 擴(kuò)大膠束體積增溶量增大。,4、抑菌劑的增溶 抑菌劑或其它坑菌藥在SAA溶液中往往被增溶而降低活性，需增加用量。 在SAA溶液中溶解度越大，要求的抑