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作用于血液及 造血器官的藥物,第29章,血液系統(tǒng): 凝血-抗凝 纖溶-抗纖溶 出血性疾病、血栓栓塞、血管內(nèi)凝血,出血促凝血藥 血栓抗凝血藥 貧血抗貧血藥 失血血容量擴(kuò)充藥,主要內(nèi)容: 一、影響凝血過(guò)程的藥物 促凝血藥:維生素K等 抗凝血藥 二、抗貧血藥 三、血容量擴(kuò)充劑 四、促進(jìn)白細(xì)胞增生藥,第1節(jié) 抗凝血藥 anticoagulants 定義:指能通過(guò)干擾機(jī)體生理性凝血過(guò)程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物 分類: 抗凝血過(guò)程藥:肝素、香豆素類 抗血小板藥:阿司匹林等 纖維蛋白溶解藥:鏈激酶、尿激酶等,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,VIIa,II,凝 血 過(guò) 程,共同途徑,HMWK,XII,組織因子III,VII,凝血酶原,交聯(lián)纖維蛋白凝塊,X,IX,IIa,Xa,IXa,XIIa,XIa,XI,纖維蛋白原,纖維蛋白,Ca2+,抗凝系統(tǒng) 抗凝血酶(AT):主要由肝細(xì)胞合成,是絲氨酸蛋白酶的抑制劑,能與以絲氨酸為活性中心的凝血因子形成1:1復(fù)合物,從而使上述凝血因子失活,產(chǎn)生抗凝作用,肝 素(heparin),豬腸粘膜和豬、牛肺臟提取粘多糖硫酸酯 一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn): 1.帶大量負(fù)電荷 2.強(qiáng)酸性,體內(nèi)過(guò)程,口服無(wú)效 常注射給藥 80與血漿蛋白結(jié)合 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞 不通過(guò)胸膜、腹膜、胎盤(pán)屏障、不經(jīng)乳汁分泌,也不透過(guò)透析膜,二、藥理作用 1.抗凝作用: a.作用機(jī)制: 依賴于抗凝血酶III(AT-III),精氨酸反應(yīng)中心,賴氨酸,肝素的藥理作用機(jī)制,AT-III,肝素、LMWH和AT-III及 凝血因子的作用,b、抗凝作用特點(diǎn) 1. 體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用 2. 可逆結(jié)合,反復(fù)利用 3.口服無(wú)效:極性大,靜脈注射,2.抑制血小板聚集 繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果 3.抗動(dòng)脈粥樣硬化 降脂:促進(jìn)脂蛋白脂肪酶釋放水解乳糜微粒和VLDL 保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮作用 抗血管內(nèi)膜增生 4.其他作用:抗補(bǔ)體、降低血液粘稠度、抗炎,三、臨床應(yīng)用 1.血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ?,對(duì)已形成的血栓療效欠佳 2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),早期應(yīng)用 防止因纖維蛋白和凝血因子消耗 3.體外抗凝:心血管手術(shù)、心導(dǎo)管及血液透析等,防止血栓形成,四、不良反應(yīng) 1.自發(fā)性出血:監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間或PTT(部分凝血酶時(shí)間) 搶救:緩慢靜脈注射硫酸魚(yú)精蛋白50mg (強(qiáng)堿性帶正電荷蛋白) 2.血小板減少癥:監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù) 3.過(guò)敏反應(yīng) 哮、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱 4.早產(chǎn)及胎兒死亡 5.骨質(zhì)疏松和骨折,禁忌癥,具有出血素質(zhì)、血友病、潰瘍病、惡性高血壓、腦出血病史、近期外傷或手術(shù) 注意:不能與堿性藥物合用 不能與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫合用,低分子量肝素(LMWH),與普通肝素相比,具有一下特點(diǎn): 1.選擇性抗凝血因子X(jué)a的活性 2.抗凝作用增強(qiáng),較少受PF4抑制,不易誘導(dǎo)血小板減少癥 3.生物利用度高,半衰期長(zhǎng) 4.所引起的出血并發(fā)癥少,一般無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血酶時(shí)間,需監(jiān)測(cè)凝血因子X(jué)a的活性,常用制劑:,依諾肝素、替地肝素 臨床應(yīng)用 用于預(yù)防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán),香豆素類(口服抗凝藥),一、抗凝作用特點(diǎn) 1.體外無(wú)抗凝作用 2.可口服,ViK拮抗劑 3.緩慢、持久,雙香豆素、華法林、醋硝香豆素,二、抗凝作用機(jī)制 ViK拮抗劑,抑制VitK由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化,阻礙VitK再利用,從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X (含Glu)活化,對(duì)已合成的凝血因子無(wú)抑制作用,起效慢,II、VII、IX、X,三、體內(nèi)過(guò)程 可口服,血漿蛋結(jié)合率90%99%,可通過(guò)胎盤(pán)屏障,經(jīng)肝代謝,半衰期4050小時(shí) 維持25天,四、臨床應(yīng)用 1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成與發(fā)展 2.預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成 3.心梗輔助藥 多采用序貫療法先用肝素、再用香豆素維持), 與抗血小板藥合用可減少術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率,五、不良反應(yīng) 1.自發(fā)性出血 解救:輸新鮮血漿或全血 靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對(duì)抗 2.胎兒出血和畸胎生成 影響胎兒骨骼和血液蛋白質(zhì)的-羧化作用 3.皮膚壞死、過(guò)敏等,六、藥物相互作用 A增強(qiáng)抗凝作用的藥物減量 1.VitK缺乏:廣譜抗生素 2.血漿蛋白結(jié)合率高藥和肝藥酶抑制藥:水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等,水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁 3.合用阿司匹林、水楊酸類等抗血小板藥物,B.減弱口服抗凝藥抗凝作用的藥物 1.肝藥酶誘導(dǎo)劑:巴比妥類、利福平、灰黃霉素等 2.增加凝血因子合成:VitK,(三)、體外抗凝藥 枸櫞酸鈉 ( sodium citrate ) 抗凝作用特點(diǎn): 1.與鈣絡(luò)合成難解離的絡(luò)合物, 產(chǎn)生抗凝作用 2.僅用于體外抗凝:主要用于貯存和輸血時(shí)的抗凝,是血庫(kù)保養(yǎng)液的主要成分之一 每100ml全血中加入2.5%枸櫞酸鈉10ml,可使血液不凝固,第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥 fibrinolytic drugs,纖溶系統(tǒng): 纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原) 纖溶酶 纖溶酶原的激活物或抑制物,纖維蛋白溶解藥,定義: 能夠直接或間接激活纖溶酶原,溶解纖維蛋白,使已形成的血栓溶解,治療血栓性疾病的藥物(又稱溶栓藥),鏈激酶 (Streptokinase,SK),丙組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)(多采用靜脈給藥),現(xiàn)已用基因工程制備 溶解血栓機(jī)制 間接使纖溶酶原形成纖溶酶 +纖溶酶原 構(gòu)型改變 SK纖溶酶復(fù)合物 纖維蛋白表面的纖溶酶原 纖溶酶 血栓溶解,特點(diǎn):,1.選擇性差 ,呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài) 2.血栓栓塞性疾病的治療:對(duì)各種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用 早期應(yīng)用24h內(nèi),24小時(shí)后無(wú)效 3.對(duì)曾感染溶血性鏈球菌的患者,少量失活 4.易引起自發(fā)性出血,用氨甲苯酸對(duì)抗,尿激酶 urokinase,UK,人腎細(xì)胞合成,尿中分離,無(wú)抗原性 溶解血栓機(jī)制 1.直接激活凝血塊表面纖溶酶原斷裂成纖溶酶,產(chǎn)生溶解血栓作用 2.選擇性差,不具有抗原性,組織型纖溶酶原激活劑(tPA),特點(diǎn): 1.選擇性作用于血栓中纖維蛋白,并激活于纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w溶酶,溶解血栓 2.溶栓作用強(qiáng),作用出現(xiàn)迅速,再灌注率高,出血副作用少,前尿激酶,尿激酶,組織型纖溶酶 原激活物 t-PA,纖維蛋白,纖溶酶原(PIg),纖溶酶,PIg+SK,阿尼普酶 APSAC,PIg,鏈激酶,纖溶藥的作用,選擇性強(qiáng),作用迅速,再灌注率高,SK經(jīng)過(guò)改良的產(chǎn)品,維持較長(zhǎng),抗纖維蛋白溶解劑,氨甲苯酸(P-aminomethylbenzoic acid,PAMBA) 氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,AMCHA) 主要用于纖溶亢進(jìn)所致出血,氨甲苯酸 ( 對(duì)羧基芐胺 PAMBA) 【藥理作用】纖維蛋白溶解抑制劑 競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子纖溶酶原不能轉(zhuǎn)為纖溶酶纖維蛋白降解 止血,【應(yīng)用】 1 癥主要用于纖維蛋白溶解所致的出血 如產(chǎn)后出血, 甲狀腺,前列腺,腎上腺,肝, 胰, 肺等手術(shù)所致的出血 鏈激酶和尿激酶過(guò)量引起的出血 2 對(duì)癌癥出血,創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無(wú)效 過(guò)量可致血栓,并能誘發(fā)心肌梗塞,第三節(jié) 抗血小板藥,定義:抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能,防止血栓的形成,用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的藥物,根據(jù)作用機(jī)制分類 1.抑制血小板代謝藥物:阿司匹林 2.干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化藥:噻氯匹啶 3.凝血酶抑制藥 水蛭素 4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥 :阿昔單抗 (血小板膜糖蛋白Ib/IIIa),抑制血小板代謝的藥物 阿司匹林(aspirin),一、作用機(jī)制 不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶,減少血栓素A2 (TXA2)的產(chǎn)生,阻止血小板的聚集和釋放,而對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的環(huán)氧酶作用弱 (血小板本身不能合成環(huán)氧酶),二、臨床應(yīng)用 1.預(yù)防血栓形成和栓塞性疾病 5075mg/d 2.急性心梗、一過(guò)性腦缺血等 三、不良反應(yīng) 消化性潰瘍及消化道出血,雙嘧達(dá)莫(潘生?。?抑制磷酸二酯酶,使cAMP增高 激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高 增強(qiáng)PGI2活性或促進(jìn)PGI2生成 但用作用弱,一般與口服抗凝血藥和用治療血栓栓塞性疾病;+華法林:防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成,噻氯匹啶 ticlopidine 不可逆地抑制血小板聚集和黏附 合成強(qiáng)效抗血小板藥物 主要用于預(yù)防中風(fēng)、心梗及外周動(dòng)脈血栓性疾病復(fù)發(fā),療效優(yōu)于阿司匹林 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng),腹瀉,最嚴(yán)重的是骨髓抑制,定期進(jìn)行血常規(guī)檢查,干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物,第四節(jié) 促凝血藥,促進(jìn)凝血因子活性的藥物:維生素K 凝血因子制劑,維生素K,甲萘醌結(jié)構(gòu)及不同植基側(cè)鏈 1.天然形式 脂溶性VitK1、VitK2 (作用快,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),一般肌肉注射給藥) 2.人工合成 水溶性VitK3、VitK4:不需膽汁協(xié)助吸收;(可口服給藥),促凝血機(jī)制 作為羧化酶的輔酶參與凝血因子II、VII、IX、X 合成 當(dāng)VitK或環(huán)氧型維生素k受阻(香豆素類藥物作用)時(shí),凝血因子的合成停留在無(wú)活性的前提狀態(tài),導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),引起出血,用于治療VitK缺乏引起的出血,II、VII、IX、X,維生素K (vitamin K) 【不良反應(yīng)】 1.一般不良反應(yīng) : 面部潮紅,出汗,血壓下降及虛脫等肌肉注射 2.胃腸道反應(yīng) 3.溶血性貧血 : 缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的特異質(zhì)者也可誘發(fā) 維生素K1不良反應(yīng)最少 維生素K3較多,第五節(jié) 抗貧血藥,貧 血 循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)或血紅蛋白含量低于正常 臨床常見(jiàn)病癥及治療藥物 缺鐵性貧血 鐵劑 巨幼紅細(xì)胞性貧血 葉酸和維生素B12 再生障礙性貧血 骨髓造血功能降低,鐵有兩個(gè)來(lái)源,一為內(nèi)源性鐵,來(lái)源于衰老的紅細(xì)胞釋放出的鐵的重新利用,這是機(jī)體鐵的重要來(lái)源,另一是外源性鐵,即從食物中獲得的鐵。在正常情況下,每日從食物中只需補(bǔ)償每天所喪失的1 mg鐵即可。但對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年和孕婦,鐵的需要量將相對(duì)或絕對(duì)地增加。 鐵缺乏的原因:吸收障礙 損失過(guò)量 需要增加 鐵劑可起到補(bǔ)鐵的作用。,鐵 劑,藥理作用 1.血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、過(guò)氧化氫、金屬黃素蛋白酶的組分 2.鐵蛋白的形式構(gòu)成人體儲(chǔ)存鐵 15mg,硫酸亞鐵 枸櫞酸鐵銨 右旋糖酐鐵,體內(nèi)過(guò)程 吸收:十二指腸及空腸上段 酸性環(huán)境促吸收,F(xiàn)e3+還原為Fe2+ 體內(nèi)鐵的存儲(chǔ)影響吸收 促進(jìn)吸收:胃酸、VitC、還原性物質(zhì); 妨礙吸收:胃酸減少、高磷、高鈣、鞣 酸、 四環(huán)素 2. 與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合 受體 識(shí)別 胞飲 由轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、脾、骨供造血或儲(chǔ)存,3.排泄:腸粘膜上皮細(xì)胞、膽汁、尿、汗。,臨床應(yīng)用 各種原因造成的缺鐵性貧血:療效佳 首選口服鐵劑:硫酸亞鐵,枸櫞酸鐵胺糖漿,一般癥狀及食欲迅速改善血液中網(wǎng)織紅細(xì)胞1014天達(dá)到高峰,血紅蛋白48正常 減半維持用藥23個(gè)月 靜脈給藥:右旋糖酐鐵,不良反應(yīng) 1.胃腸道反應(yīng) 便秘 Fe2+ +硫化氫 2.急性鐵中毒:1g以上,即循環(huán)衰竭、休克和胃粘膜凝固性壞死 急救措施 磷酸鹽或碳酸鹽洗胃 去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射 結(jié)合殘存鐵,不良反應(yīng),1.胃腸道刺激癥 (口服時(shí),F(xiàn)e3+較Fe2+多見(jiàn)。) 2. 便秘(Fe2+與腸蠕動(dòng)生理刺激物硫化氫結(jié)合后,減弱了腸蠕動(dòng)所致。) 3.急性中毒(1g/次 以上)表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭、休克、胃粘膜凝固性壞死。 壞死性腸炎。 處理:磷酸鹽、碳酸鹽溶液洗胃, 去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射 結(jié)合殘存鐵,葉酸 folic acid,水溶性B族維生素 從食物中獲得,每日最低需要量50ug100ug 藥理作用 四氫葉酸缺乏,DNA的合成障礙,細(xì)胞分裂與增殖 巨幼紅細(xì)胞貧血,體內(nèi)過(guò)程 1.在胃內(nèi)與內(nèi)因子結(jié)合,免受消化 2.進(jìn)入空腸由腸粘膜吸收 3.與運(yùn)鈷蛋白結(jié)合,運(yùn)送到肝及其他組織,臨床應(yīng)用 1.巨幼紅細(xì)胞性貧血:營(yíng)養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血 葉酸為主+VB12 2.預(yù)防性給藥:妊娠 3.慢性溶血性貧血:葉酸缺乏 4.應(yīng)用甲氨喋呤、甲氧芐啶后所致巨幼紅細(xì)胞性貧血:甲酰四氫葉酸鈣 (因二氫葉酸還原酶被抑制),維生素B12,體內(nèi)過(guò)程 需1g/天??诜c“內(nèi)因子”結(jié)合在回腸吸收。 注射吸收迅速 藥理作用 1參與同型半胱氨酸甲基化,同時(shí)促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用 2促使甲酰丙二酰CoA變?yōu)殓牾oA進(jìn)入三羧酸循環(huán) 促進(jìn)脂肪代謝 缺乏VitB12 甲基丙二酰CoA積聚 異常脂肪酸成合 神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成異常,維生素B12,臨床應(yīng)用 1、惡性貧血 注射給藥 2、輔助治療其他類型貧血 和某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病,重組人紅細(xì)胞生成素 紅細(xì)胞生成素是由腎臟近曲小管管周細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白激素,分子量約34000?,F(xiàn)用基因工程人工合成。能刺激紅系干細(xì)胞生成,促成紅細(xì)胞成熟,使網(wǎng)織細(xì)胞從骨髓中釋出。貧血、缺氧時(shí)紅細(xì)胞生成素在腎臟的合成與分泌大量增加。 腎臟疾病、骨髓損傷或缺鐵時(shí) 被破壞 臨床應(yīng)用:可用于慢性腎功能不全、腫瘤化療及愛(ài)滋病藥物治療等引起的貧血。 不良反應(yīng):血壓上升、注射部位血栓形成以及流感樣癥狀。,第六節(jié) 血容量擴(kuò)充藥,右旋糖酐(dexran) 右旋糖酐70、右旋糖酐40、右旋糖酐10,藥理作用,1、擴(kuò)充血容量 2、抑制血小板聚集 3、滲透性利尿的作用,右旋糖酐40和右旋糖酐70作用比較 1.前者改善微循環(huán)作

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