對新版GMP的理解及認(rèn)識.ppt

對 10 版 GMP 的理解及認(rèn)識,原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 梁 之 江 主任藥師,藥品GMP的歷史發(fā)展,建立GMP制度的發(fā)展分為三個(gè)時(shí)期： * 60年代為構(gòu)想時(shí)期； * 70年代為成熟期，世界上一些國家開始 接受并推行GMP； * 80年代為飛躍發(fā)展階段，且發(fā)生了質(zhì)的 變化。,我國推行GMP工作情況,* 1981年由中國醫(yī)藥工業(yè)公司草擬藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行稿），1982年試行； * 1988年衛(wèi)生部公布了我國第一個(gè)GMP文件，共14章49條； * 1992年經(jīng)調(diào)研，修訂正式頒布實(shí)施，即92年修訂版；共14章78條； * 1998年再修訂,共14章88條； * 2010年按歐盟及WHO標(biāo)準(zhǔn)修訂，共14章313條。,GMP 10 版與 98版的不同,98版共 14 章，共計(jì) 88 條，有 8 個(gè) 附錄（總則、無菌制劑、非無菌制劑、原料 藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī) 用氧）； 10版共 14 章，共計(jì) 313 條，有 5 個(gè)附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血 液制品和中藥制劑）。,GMP 10 版的一些新內(nèi)容,1. 潔凈室（區(qū)）的凈化級別為 A、B、C 和 D， 取消了30萬級； 2. 潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù) 據(jù)，但生產(chǎn)中要求動態(tài)監(jiān)測； 3. 增加了設(shè)計(jì)確認(rèn)，設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、 設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范 要求；,GMP 10 版的一些新內(nèi)容,4. A級高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作 區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s （指導(dǎo)值）； 5. 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū) 之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡； 6. 純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 以上保溫循環(huán)。,GMP 10 版的一些新內(nèi)容,第十四章 附則中增加了有關(guān)術(shù)語的注解 98版 共 11 項(xiàng) 10版 共 42 項(xiàng),GMP 10 版的主要特點(diǎn),1、重點(diǎn)細(xì)化了軟件要求； 2、強(qiáng)化了文件管理； 3、吸納了國際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)； 4、引入或明確了一些概念。,重點(diǎn)細(xì)化了軟件要求,a、細(xì)化軟件要求使我國的GMP更為系 統(tǒng)、 科學(xué)和全面； b、對 98 版 GMP 中的一些原則性要求 予以細(xì)化，使其更具有可操作性，并 盡可能避免歧義。,強(qiáng)化了文件管理,a、10版 GMP 參照歐盟 GMP 基本要求和美國 GMP中相關(guān)要求，對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄等） 分門別類具體提出了編寫的要求； b、對批生產(chǎn)和批包裝記錄的復(fù)制、發(fā)放提出了具 體要求，增加了違規(guī)記錄、不規(guī)范記錄的操作 難度。,吸納了國際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn),10版 GMP 基本要求和 5 個(gè)附錄在修訂 過程中都參考了國際 GMP 標(biāo)準(zhǔn)，增加了質(zhì) 量風(fēng)險(xiǎn)管理、供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控 制、偏差處理等章節(jié)，達(dá)到強(qiáng)化國內(nèi)企業(yè)對 于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理的目的。,引入或明確了一些概念,這些概念有的在油品生產(chǎn)企業(yè)已得到 推行，有的正在我國一些省份試行。 10版GMP正式頒布后，這些概念將在 我國制藥行業(yè)中試行。,GMP 10 版的一些新概念,在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分引入或明確 了如下新概念： （1）產(chǎn)品放行責(zé)任人； （2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理； （3）設(shè)計(jì)確認(rèn) ； （4）變更控制； （5）偏差處理 ；,GMP 10 版的一些新概念,（6）糾正和預(yù)防措施（CAPA） ； （7）超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS）； （8）供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn) ； （9）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； （10）持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。,產(chǎn)品放行責(zé)任人,10版 GMP 明確規(guī)定了 產(chǎn)品放行負(fù)責(zé)人的資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立 性； 強(qiáng)化了產(chǎn)品放行的要求； 增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使 質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保 證。,什么是質(zhì)量受權(quán)人,質(zhì)量受權(quán)人是企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)的 最高管理者，經(jīng)企業(yè)法人代表授權(quán)，負(fù) 責(zé)質(zhì)量管理活動的實(shí)施和監(jiān)督。 授權(quán)與受權(quán),質(zhì) 量 受 權(quán) 人,全面理解其職責(zé)： * 受權(quán)人的主要職責(zé)是產(chǎn)品放行 * 受權(quán)人不能僅限于批產(chǎn)品的放行，要做好產(chǎn)品放行，必須要關(guān)注與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的各個(gè)方面，考慮質(zhì)量管理體系的各個(gè)要素 * 受權(quán)人要依賴于一個(gè)良好的質(zhì)量管理體系，依賴于一個(gè)專業(yè)的質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)。 * 受權(quán)人不一定要自己完成所有職責(zé)，可以將部分職責(zé)轉(zhuǎn)授，但授權(quán)不授責(zé)。,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,10版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本要求， 明確企業(yè)必須對藥品整個(gè)生命周期根據(jù)科學(xué)知識 及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，并最終與保護(hù)患者 的用藥安全為目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，企業(yè)努力的程度、形 式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)。,什 么 是 風(fēng) 險(xiǎn),“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9） ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會,關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)的幾個(gè)術(shù)語,風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性及其危害程度的綜合體。 風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo)任 務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評價(jià)和控制。 風(fēng)險(xiǎn)分析：即運(yùn)用有用的信息和工具，對危險(xiǎn)進(jìn)行識別、 評價(jià)。 風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí) 行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價(jià)。（招回、改造、新 品上市）,風(fēng)險(xiǎn)管理的原則,* 風(fēng)險(xiǎn)管理的評估的最終目的是在于保護(hù)患者的利益。 * 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配。,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的內(nèi)容,系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)（設(shè)施與人） 例如:操作風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境、設(shè)備、設(shè)計(jì) 體系風(fēng)險(xiǎn)（組織） 質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 過程風(fēng)險(xiǎn) 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)（安全性與有效性） 例如：質(zhì)量,設(shè) 計(jì) 確 認(rèn),某些藥品生產(chǎn)企業(yè)對于廠房的新建或改造、設(shè)備 的選型缺乏充分論證，從而在實(shí)施過程中造成投資上 的損失。 10版在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對“設(shè)計(jì)確認(rèn)” 做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)首先要明確自己的 需求，并對廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)是否符合需求并符合GMP 的要求予以確認(rèn)，避免盲目性且增加其科學(xué)性。,對工程設(shè)計(jì)的要求,* 藥品質(zhì)量保證體系應(yīng)包括藥品的設(shè)計(jì)與 研發(fā)內(nèi)容 * 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、 設(shè)備的設(shè)計(jì)符合GMP的要求,變 更 控 制,10版在“質(zhì)量管理”一章中專門增加 了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的 要求。以此制止企業(yè)的隨意行為提供了管理 方法，從而與最近藥品注冊管理中提出的變 更控制要求協(xié)同一致，有利于達(dá)到藥品生產(chǎn) 監(jiān)管與藥品注冊管理共同監(jiān)管的目的。,什么是變更控制,對于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純 度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復(fù)性 （如驗(yàn)證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評價(jià)、 文件記錄的修訂、審核、批準(zhǔn)和跟蹤確認(rèn)的管理活動。 1、對產(chǎn)品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）; 2、對制造可重復(fù)性有影響的活動控制。,為什么要進(jìn)行變更控制,* 確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。 * 確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效的執(zhí)行，并高度 保證變更不會引發(fā)不期望的后果。 * 從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。 * 變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必 要的調(diào)查。 * 便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。 * 為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。,變更控制的范圍,適用于： * 注冊批準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)后的任一變更； * 企業(yè)內(nèi)與生產(chǎn)、質(zhì)量相關(guān)活動的日常運(yùn)作活動。 * 制藥過程控制的各方面 1、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和方法； 2、生產(chǎn)設(shè)備； 3、公用系統(tǒng)； 4、材料（標(biāo)簽）； 5、供應(yīng)商； 6、工藝流程。,偏 差 處 理,10版 GMP 在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章 中增加了偏差處理一節(jié)，參照 ICH的Q7 、美 國FDA的 GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義， 規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認(rèn) 真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個(gè)有 效管理方法。 ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會,什么是偏差處理,對在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)差異、難以解釋 的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷時(shí)，采取慎重而 可靠的處理手段，對此差異展開調(diào)查，并對結(jié) 論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄和跟蹤的全過程。 需要評估是否影響產(chǎn)品各方面: * 產(chǎn)品的質(zhì)量； * 純度； * 產(chǎn)品的安全； * 有關(guān)法律法規(guī)。 * 有效性；,偏差處理的目的,* 對不符合要求事件的評價(jià)、控制、責(zé)任、 文檔和解決方法提供了指導(dǎo)作用； * 表明不符合要求的問題在產(chǎn)品放行前得到 有效的控制； * 進(jìn)行有效的質(zhì)量跟蹤； * 積累企業(yè)的知識系統(tǒng)； * 強(qiáng)化QA的質(zhì)量管理。,偏差處理的適用范圍,* 在生產(chǎn)、取樣、儲存或上市產(chǎn)品的檢驗(yàn)、原 材料或組分等方面產(chǎn)生的任何不符合要求的 現(xiàn)象。 * 影響到設(shè)施、設(shè)備、過程、用于生產(chǎn)及檢驗(yàn) 系統(tǒng)和程序等方面的任何不符合要求的現(xiàn)象。 * 有顯著的、不可接受的產(chǎn)品缺陷。,偏 差 的 類 型,與生產(chǎn)工藝有關(guān)的偏差：在生產(chǎn)或QC檢驗(yàn) 過程中發(fā)生的與下列文件或規(guī)定不相符的偏 差: * 已經(jīng)批準(zhǔn)的批生產(chǎn)記錄; * 原輔料、包裝材料、中間體、半成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); * 生產(chǎn)過程控制標(biāo)準(zhǔn)等。,偏 差 的 類 型,與生產(chǎn)條件有關(guān)的偏差：與設(shè)定的生產(chǎn)條 件不相符的偏差： * 水、電、氣（汽）的正常供應(yīng)； * 設(shè)備的正常運(yùn)行； 計(jì)量器具的校驗(yàn)； 環(huán)境控制結(jié)果； 安全與環(huán)境方面條件等。,偏差處理的原則,任何人員必須按照已經(jīng)批準(zhǔn)的文件進(jìn)行管 理和操作； 出現(xiàn)偏差必須立即報(bào)告并按偏差處理的程 序進(jìn)行； 嚴(yán)禁隱報(bào)出現(xiàn)偏差現(xiàn)象及產(chǎn)生的原因或未 經(jīng)批準(zhǔn)私自進(jìn)行偏差處理的情況。,偏 差 的 來 源,設(shè)備/設(shè)施方面： * 停電； * 未對設(shè)備校驗(yàn)； * 以及對設(shè)備、設(shè)施、系統(tǒng)的環(huán)境和微生物監(jiān)測結(jié)果超過標(biāo)準(zhǔn)。 操作人員方面： 在生產(chǎn)運(yùn)行的范圍內(nèi)程序、人員、實(shí)際要求或規(guī)程。 文件與記錄方面：不規(guī)范的或不完整的記錄。 產(chǎn)品/物料方面：物料或成分不符合標(biāo)準(zhǔn)。,糾正和預(yù)防措施（CAPA）,10版 GMP 在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一 章中增加了 CAPA 的要求，要求企業(yè)建立糾 正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召 回、偏差、自檢或外部檢查、工藝性能和產(chǎn) 品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù) 防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級別 相適應(yīng)。,什么是糾正與預(yù)防措施（CAPA）,為防止已出現(xiàn)的不合格、缺陷或其它不希望 發(fā)生的情況的再次發(fā)生，消除其直接原因或潛在 原因所采取的辦法為糾正措施和預(yù)防措施。 不符合：未按規(guī)定的要求或不在預(yù)期范圍內(nèi)； 糾正措施：為消除已產(chǎn)生的不符合規(guī)定所采取的措施； 預(yù)防措施：為消除潛在的不符合規(guī)定所采取的措施。,實(shí) 施 CAPA 的 意 義,采取糾正和預(yù)防措施： * 消除實(shí)際或潛在的不合格原因； * 采取措施，防止類似問題的發(fā)生或預(yù)防問題 的再次發(fā)生； * 不斷地進(jìn)行改進(jìn)，提高企業(yè)管理水平，是企 業(yè)長期發(fā)展的必然要求。,超標(biāo)結(jié)果調(diào)查（OOS）,修訂版 GMP 在質(zhì)量控制與質(zhì)量保 證一章中增加了 OOS 調(diào)查的要求，要 求企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查 的書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果必須按照 書面規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的 記錄，進(jìn)一步規(guī)范了實(shí)驗(yàn)室的操作行為。,供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn),10版 GMP 基本要求單獨(dú)設(shè)立相關(guān) 章節(jié)， 明確了在供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn)方面 具體的要求，進(jìn)一步規(guī)范了企業(yè)供應(yīng)商考 核體系。,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,10版 GMP 基本要求中引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”的概 念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一類產(chǎn)品進(jìn)行回 顧和分析，詳細(xì)說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批 次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè) 施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以推動企業(yè)必須 長期、時(shí)時(shí)重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情 況，特別是與注冊批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的，并定期匯總和評 估，這與實(shí)施 GMP 的目的，即“確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)適用于預(yù)定 用途、符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”是一致的。,什么是年度產(chǎn)品回顧,運(yùn)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)對生產(chǎn)的每種產(chǎn)品相關(guān)內(nèi)容與 數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧，例如原輔料、生產(chǎn)中間控制結(jié)果、 產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，以及產(chǎn)品生產(chǎn)過程 中的偏差處理、質(zhì)量體系績效、控制手段等信息 數(shù)據(jù)進(jìn)行定期回顧，形成書面報(bào)告，以此評價(jià)在 現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝及控制方法是否有效、可控，并 發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的改進(jìn)的機(jī)會，指定預(yù)防措施， 不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。,年度產(chǎn)品回顧的目的,* 確認(rèn)現(xiàn)行生產(chǎn)工藝及控制方法的有效性，包 括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、再驗(yàn)證的評估等； * 尋找產(chǎn)品改進(jìn)或降低成本的途徑； * 評估變更控制系統(tǒng)的有效性； * 提高SFDA認(rèn)證及監(jiān)督檢查的證明文件； * 與管理層溝通的信息。,持續(xù)穩(wěn)定