急性GVHD的防治2013.9.22.ppt

急性移植物抗宿主病的防治,2013年9月,急性GVHD的防治,一般概念及發(fā)病機(jī)制 影響因素 診斷與鑒別診斷 預(yù)防 一線治療及療效判定 二線治療,HLA配型與急性GVHD的發(fā)生,0,20,40,60,80,100,% Grades 2-4 GVHD,HLA-identical related,1-Ag-mismatched related,2/3-Ag-mismatched related,HLA-matched unrelated,1-Ag-mismatched unrelated,Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997,Causes of Death after Transplants performed in 2008-2009 （CIBMTR）,SUM-WW11_17.ppt,GVHD發(fā)生的條件,移植物必須含有免疫活性細(xì)胞 受者必須表達(dá)供者沒有的組織相容性抗原(主要或次要) 受者必須無(wú)力發(fā)動(dòng)摧毀植入細(xì)胞的相關(guān)反應(yīng),（Billingham，1966）,GVHD的遺傳學(xué)基礎(chǔ),主要組織相容性抗原（MHC） 次要組織相容性抗原 （MiHA） 其它非HLA基因 KIR遺傳多態(tài)性 細(xì)胞因子基因多態(tài)性,GVHD病理生理學(xué)的三個(gè)動(dòng)因,GVHD是供者淋巴細(xì)胞對(duì)所遇到的來(lái)自宿主的“異物”作出的正常反應(yīng)，是一種過度的生理炎癥反應(yīng) 在Allo-HSCT中，供者淋巴細(xì)胞被輸入一個(gè)已有嚴(yán)重?fù)p害的宿主體內(nèi)?；A(chǔ)疾病、移植前感染、預(yù)處理，均使內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞發(fā)生了炎癥前改變 GVHD的靶器官皮膚、腸道和肝臟（肺、骨髓、）均廣泛暴露在細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)胞炎性分子之中，這些物質(zhì)可觸發(fā)并放大局部炎癥,急性GVHD病理生理學(xué)：三個(gè)階段,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)學(xué)說 組織損傷 宿主細(xì)胞分泌炎性因子 抗原遞呈 供者T細(xì)胞激活、增殖、分泌 “細(xì)胞因子風(fēng)暴” 效應(yīng)階段 急性GVHD靶器官和組織損害,Pathophysiology of acute graft-versus-host disease,主要靶器官,經(jīng)典靶器官 皮膚 肝臟 腸道 其他靶器官？ 肺 骨髓 ,HSC, HPC? Cytokines? Niche? Osteoblasts vascular endothelial precucers Other,Bone Marrow aGVHD,Shono et al. Blood, 2010 115: 5401-5411,Suppression of Hematopoiesis Cytopenia Delayed Immune recovery Anemia Sever infection Bleeding,Complications,GVHD Targets: Bone marrow?,重度aGVHD患者多出現(xiàn)一系、兩系甚至全血細(xì)胞減少，對(duì)造血刺激因子治療反應(yīng)欠佳，治療上依賴成分輸血。 aGVHD是造血功能低下的主要危險(xiǎn)因素，血小板減少是影響預(yù)后的因素之一。,aGVHD合并造血抑制者預(yù)后差,15,The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD,cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT,Wu Tao, et al. JI 2013,急性GVHD的危險(xiǎn)因素,供者方面因素 受者方面因素,供者方面因素,HLA相合的程度（親緣/無(wú)關(guān)）：主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。 性別不同（女性男性）：H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴(yán)重GVHD的主要原因。 有妊娠(流產(chǎn))史或輸血的女供男性，急性GVHD發(fā)生率較高，妊娠或輸血通過異基因抗原使女性供者致敏。 干細(xì)胞來(lái)源：急性GVHD發(fā)生程度從強(qiáng)至弱： 外周血移植骨髓移植臍血移植。,受者方面因素,年齡因素：受者年齡(包括供者年齡)越大，GVHD的發(fā)生率增加 感染因素：感染可觸發(fā)GVHD，細(xì)菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反應(yīng)，受感染細(xì)胞可更強(qiáng)地表達(dá)HLA抗原 輸血因素：受者移植前反復(fù)多次輸血，急性GVHD風(fēng)險(xiǎn)增加 預(yù)處理方案：增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)，急性GVHD發(fā)生率增高 GVHD的預(yù)防：預(yù)防方案、藥物種類及用藥劑量均對(duì)GVHD有影響,預(yù)防GVHD,清髓性預(yù)處理 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX與其等效 ATG可包括在無(wú)關(guān)供者移植的預(yù)防方案中，可減少無(wú)關(guān)供者移植的cGVHD發(fā)生率、提高QOL,EBMTELN recommendations， 2013,預(yù)防GVHDRIC,標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案為CsA和MMF。 ATG可減少無(wú)關(guān)供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其預(yù)防方案，劑量和用法同清髓性預(yù)處理 CsA：可予靜注或口服，劑量與清髓性移植相同?？诜┝繛?12 mg/kg/day，1d開始，分2次, 1/12h。其余與清髓移植相同。 MMF：劑量為30mg/kg/d，分兩次口服，+1d起，劑量據(jù)毒性調(diào)整。同胞移植應(yīng)用1月，無(wú)關(guān)的或不匹配供體移植應(yīng)用3個(gè)月。難治復(fù)發(fā)者可提早減量停藥。,EBMTELN recommendations， 2013,22,預(yù)防GVHD的免疫抑制藥物,APC,T naive,Ag,IL-1, TNF,Apoptosis,Ag processing/presentation Thalidomide, Chloroquine, Tresperimus,T-cell receptor ATG, OKT3， Visilizumab（抗CD3）,Co-stimulation ATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L,Early activation Cyclosporine, Tacrolimus,Late activation Sirolimus, Leflunomide,IL-2 receptor Daclizumab, Basiliximab,Cell cycle Methotrexate, Mycophenolate,Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF,Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）,IL-2r,IL-2,Infliximab,體外或體內(nèi)T細(xì)胞去除（TCD）,體外TCD：成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同時(shí)移植物排斥率和白血病復(fù)發(fā)率上升。 體內(nèi)TCD：使用ATG或抗CD25單克隆抗體，通常用于無(wú)關(guān)供體移植或HLA單倍體相合移植GVHD的預(yù)防。但要注意免疫抑制劑有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的發(fā)生。,診斷與預(yù)后標(biāo)志物,1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL8 2、彈力素（Elafin），一種有抗菌作用的蛋白酶，可以作為皮膚GVHD的血漿標(biāo)志物 3、再生胰島衍生蛋白3(REG3)，小腸內(nèi)一種抗細(xì)菌蛋白，可作為腸道GVHD的標(biāo)志物，可鑒別感染、預(yù)處理毒副作用，并且可以預(yù)測(cè)對(duì)激素的治療反應(yīng)，血漿濃度高提示激素耐藥。,Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288302 (2013),Plasma protein,急性GVHD臨床表現(xiàn),發(fā)生率：約40%（10%-80%） 發(fā)生時(shí)間：通常在移植后100天內(nèi) 發(fā)生主要靶器官：皮膚（81%）、肝臟（54%） 、胃腸道（50%） 其他表現(xiàn)：發(fā)熱和造血功能不良等,主要靶器官表現(xiàn),主要靶器官aGVHD的分期,五、急性GVHD診斷及分度,急性GVHD的鑒別診斷,藥物副作用 感染性疾病,急性GVHD的治療,急性GVHD的治療指征: 常定為度GVHD，但需全面考慮病情；通常認(rèn)為當(dāng)皮疹面積50%，或有肝臟、胃腸損害持續(xù)48小時(shí)或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開始GVHD治療。,甲基強(qiáng)的松龍(MP): MP是治療急性GVHD的常用藥物，治療劑量從1mg-20mg(kgd)均有使用，臨床多采用2mg(kgd)劑量并分次(1次/6h-12h)給予；通常與CsA聯(lián)用。,一線治療,MP 2mg/kg/d與 MP 10mg/kg/d治療aGVHD，兩者實(shí)際生存率無(wú)明顯差異,一線治療MP如何減藥,H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226,治療有反應(yīng)：5天后劑量減半至1mg/kg；1mg/kg之后減藥：10-30天減半 治療無(wú)反應(yīng)：二線治療,一線治療激素如何減量,用多長(zhǎng)時(shí)間可以完成減量？ 一項(xiàng)研究：30例aGVHD經(jīng)強(qiáng)的松60mg/m2治療14天，隨機(jī)分配到“短”或“長(zhǎng)”周期減量組 短者用86天完成減量，強(qiáng)的松總量2,275 mg/m2 長(zhǎng)者用147天完成減量 ，總劑量為6300 mg/m2 二組GVHD緩解的中位時(shí)間分為42天和30天（P0.01) 二組在減量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相關(guān)并發(fā)癥、前6個(gè)月住院天數(shù)及6個(gè)月生存率均相似,ASBMT recommendations，2012,一線治療激素如何減量,激素減量的最佳速率尚未確定 減量過快aGVHD癥狀可能加重或復(fù)發(fā) 減量過慢可能增加激素相關(guān)毒副作用 在一個(gè)近3倍范圍的總激素劑量并未影響結(jié)果 減量應(yīng)在GVHD表現(xiàn)明顯改善后盡快開始 最初減量速率推薦為每3到5天減量0.2 mg/kg/day 當(dāng)強(qiáng)的松劑量已減到20-30 mg/day后，減量應(yīng)放緩 最佳的減量策略有待于aGVHD的多中心臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行BMT CTN 0302和0802,ASBMT recommendations，2012,一線治療合并用藥,甲強(qiáng)龍或強(qiáng)的松單獨(dú)使用，仍然是aGVHD標(biāo)準(zhǔn)的一線治療 激素結(jié)合其他免疫抑制劑的應(yīng)用，生存和療效數(shù)據(jù)均不支持需要合并用藥 多藥聯(lián)合治療應(yīng)限于精心設(shè)計(jì)的II期或III期研究 目前缺乏可靠的預(yù)后因素，無(wú)法準(zhǔn)確地識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的需要合并用藥的aGVHD病人,ASBMT recommendations，2012,二線治療,一線治療失敗定義： 激素治療3d后GVHD仍進(jìn)展； 7d后臨床癥狀無(wú)改善； 14d治療后僅見部分反應(yīng)。,療效評(píng)估,皮膚病變： 好轉(zhuǎn)：皮疹面積減少25% 進(jìn)展：皮疹面積增加25% 肝臟病變 好轉(zhuǎn)：血清膽紅素基線值2-4 mg/dl，降到 2 mg/dl;基線值8 mg/dl，降低25% 進(jìn)展：血清膽紅素基線值8 mg/dl者, 增加 2 mg/dl; 膽紅素基線值 8 mg/dl者, 增加 25%; 腸道病變 好轉(zhuǎn)：腹瀉消失，或三日平均腹瀉量減少 500毫升，有痙攣和出血者消失；腹瀉量500毫升者，痙攣和出血改善即認(rèn)為是好轉(zhuǎn)，但腹瀉量 500毫升者，如果腹瀉體積不變，不算好轉(zhuǎn) 進(jìn)展：三日平均腹瀉量增加500毫升以上，或出現(xiàn)新的痙攣或出血 應(yīng)注意排除混入的尿量；血小板計(jì)數(shù)和進(jìn)食或止瀉藥物的應(yīng)用可能影響出血、腹瀉量,二線治療,抗CD25單抗: 及時(shí)應(yīng)用可阻斷級(jí)聯(lián)免疫反應(yīng)，減輕或控制急性GVHD的發(fā)展?；颊咴贕VHD預(yù)防方案中未使用者可考慮加用。 賽尼哌：劑量為1mg/kg, 靜脈滴注,在第1、4、8、15、22天給藥。 舒萊