調(diào)脂歷程困惑與期望.ppt

調(diào)脂歷程 困惑與期望,阜外心血管病醫(yī)院 陸宗良 09-9-5,早期調(diào)脂治療的成就與問題,一定程度的降低TC可有效的降低冠心病的發(fā)病率及死亡率 但由於諸如癌癥、腦出血等非冠心病死亡事件的增多，大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果中,總死亡率未見下降，甚至略有增加; “一度引起人們對降膽固醇治療是否有益的疑慮”,他汀調(diào)脂 成績輝煌,4S 、 WOS、CARE 、LIPID、TAXCAPS 等5個里程碑式的研究,一致提示: 通過用他汀調(diào)整血脂，可使冠心病的發(fā)病率及死亡率明顯下降，服藥組未見腦出血、癌癥等非冠心病死亡事件的增多，從而可明顯降低總死亡率。 使醫(yī)學(xué)專家獲得如下共識： “調(diào)脂治療冠心病，首要目標(biāo)是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平首選的藥物是他汀”,The 4S Group. Lancet, 1994. Shepherd J. N Engl J Med,1995. Sacks FM. N Engl J Med,1996. LIPID study. N Engl J Med,1998. Downs JR. JAMA, 1998.,用大劑量Atrovastatin治療，其降低CV事件絕對值約4%-5%，相對值16%19%。大量病人仍處于CV事件危險中。 高危和極高危人群，常規(guī)劑量他汀往往不能將LDL-C降到目標(biāo)水平 他汀劑量，受其量效關(guān)系約束，不宜過大。幾項(xiàng)用最大推薦劑量的他汀強(qiáng)化降脂循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，他汀劑量的增加，增效甚微，安全性問題卻明顯增多 他汀類藥物只有在大劑量時才能使TG水平明顯下降，他汀類藥對HDL-C水平的影響也很小。,他汀的局限性（1）,近幾年來對提高調(diào)脂療效的努力 （一）聯(lián)合用藥,高危和極高危的患者、LDL-C基礎(chǔ)水平較高的患者、混合性血脂異常的患者，單用他汀無法實(shí)現(xiàn)降脂達(dá)標(biāo)。 依折麥布（ezetimibe）：有效地抑制空腸對膽固醇的吸收，他汀與依折麥布合用能明顯增加降脂療效。,0,不增加他汀而加上依折麥布所達(dá)降幅,他汀藥物增量3次后所達(dá)降幅,10%,20%,30%,40%,50%,60%,LDL-C 低密度脂蛋白降幅,他汀10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,他汀10 mg,+ 依折麥布 10 mg,他汀與依折麥布聯(lián)用,聯(lián)合用藥： ENHANCE研究,雜合子FH720例，隨機(jī)用依折麥布10mg/d聯(lián)合辛 伐他汀80mg/d組（n=357），或單用辛伐他汀80mg/d 組（n=363）。治療兩年后： LDL-C平均降幅：聯(lián)合組為58%，單藥組為41%，聯(lián)合 用藥組LDL-C降幅比單藥組多17%（P0.01） 兩組間的主要終點(diǎn)- CIMT的平均變化：顯著無差異 （0.0111，單藥組為0.0058，P=0.29） 心血管事件也相近,John J. P. N Engl J Med.2008,聯(lián)合用藥： ENHANCE研究,John J. P. N Engl J Med.2008,聯(lián)合用藥： ENHANCE研究,CIMT的平均變化無顯著差異； 心血管事件及治療相關(guān)的不良反應(yīng)也相近,John J. P. N Engl J Med.2008,近幾年來對提高調(diào)脂療效的努力 （二）另找新藥： Torcetrapib？,Torcetrapib - CETP抑制劑的代表性藥物，它升高HDL-C水平可達(dá)54%72%和降低LDL-C水平可達(dá)15%25%。但torcetrapib在臨床應(yīng)用中能否抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展?至少有三個大型臨床研究（ILLUMINATE，RADIANCE I，ILLUSTRATE）的結(jié)果都是否定的。,另找新藥： Torcetrapib？,1.Nissen SE. N Engl J Med. 2007 2.Barter PJ. N Engl J Med. 2007 3.Kastelein JJ . N Engl J Med. 2007,針對當(dāng)前調(diào)脂治療中出現(xiàn)的矛盾 現(xiàn)象,我們應(yīng)用創(chuàng)新思維、積極探索、 不斷進(jìn)取。,降脂達(dá)標(biāo),國內(nèi)外的調(diào)脂治療指南都強(qiáng)調(diào)降脂要“達(dá)標(biāo)”或LDL-C水平要降30%40%以上。 一般認(rèn)為， LDL-C水平降幅越大，療效越好; 但這并不是絕對的。 對調(diào)脂藥的評價應(yīng)該是考慮它是否能使患者最終獲益，即降低臨床事件發(fā)生的效果。,（一）,二級預(yù)防調(diào)脂療效,CARE 與CCSPS試驗(yàn)比較,CARE與CCSPS研究結(jié)果比較,療效比較（%）,TC LDL-C 冠心病事件 CHD死亡 總死亡 PCI/CABG,P0.05,( Provastatin 40mg/d 血脂康1200mg/d),P=0.0003,（J-LIT 研究）,對47294名日本人服用辛伐他汀(5-10mg/d) 6年隨訪結(jié)果表明,TC和LDL-C與死亡率呈J型關(guān)系,當(dāng)TC180mg/dl或260mg/dl，LDL-C80 mg/dl或200mg/dl時,患者死亡的相對風(fēng)險增加,Circ J. 2002 ; 66(12):1087-95.,過低的膽固醇水平可能引起 死亡率的增加,MEGA：東方人群溫和調(diào)脂明顯獲益,8214例中度高脂血癥的患者，用普伐他汀10mg20mg/d，隨訪5.3年。 普伐他汀組TC降低11.5%,LDL-C降低18%,對照組TC降低2.1%, LDL-C降低3.2%,兩組比較有顯著差異.普伐他汀組冠心病的危險約降低30，其危險降低的程度與美國和歐洲人應(yīng)用20mg40mg普伐他汀治療所達(dá)到的程度相似。,（二）HDL-C或LDL-C水平升或降幅度（1）,Torcetrapib 研究及ENHANCE研究的結(jié)果說明：HDL-C及LDL-C升或降的幅度,有時不能反映臨床效果。對調(diào)脂藥的評價，不能僅考慮升高或降低HDL-C或LDL-C水平的幅度，而主要應(yīng)考慮的是，它是否能降低臨床事件的發(fā)生。 降LDL-C水平的幅度大是否一定會受益多？LDL-C水平是否降得越低越好？這，尚需更多的科學(xué)證據(jù)。,Nissen SE. N Engl J Med .2007.,影響冠心病事件的首要因素-LDL-C 但LDL-C以外,影響冠心病事件的重要因素還有: 血脂方面： HDL-C, TG, sLDL, Lp(a). 血脂以外: 高血壓,高血糖,代謝綜合征, CRP,NO,MMP,降脂達(dá)標(biāo)及LDL-C降幅大小 是重要的 但不是絕對的 是相對的,(三)關(guān)于HDL-C(1),HDL被認(rèn)為是人體內(nèi)具有抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，不僅參與膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程還可能具有抗炎、抗氧化和保護(hù)血管內(nèi)皮功能 血清HDL-C水平與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)： 血清HDL-C水平每增加15mg/dl,則冠心病危險降低2%3% 若HDL-C60mg/dl被認(rèn)為是免患冠心病的保護(hù)因素,關(guān)于HDL-C(2),torcetrapib抑制CETP升高HDL-C的三個研究，都說明torcetrapib雖能明顯升高HDL-C水平，但未見能阻止及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程。 在torcetrapib研究中，HDL-C升高72.1%，LDL-C低了24.9%，非但未見冠脈斑塊的改善,甚至有害 ，反而明顯增加了心血管事件和總死亡率。,關(guān)于HDL-C(3),流行病學(xué)調(diào)查HDL-C水平低,則冠心病發(fā)病率 高，但流行病學(xué)調(diào)查的HDL-C水平低，可能是一 種病理狀態(tài)的表現(xiàn);它可能是TG水平增高，超重 或肥胖等代謝綜合征的一部分 。僅靠臨床上升 高HDL-C,其它因素未同時改善，可能不一定能奏 效。,當(dāng)前怎么辦？,重視調(diào)脂研究結(jié)果中的矛盾現(xiàn)象,要探索奮進(jìn)，突破創(chuàng)新 ，不應(yīng)停留在既有概念中。HDL及LDL,在體內(nèi)運(yùn)行時，是以HDL1、HDL2、HDL3及大、中、小不同體積和不同密度的LDL，還有氧化的、糖化的LDL等多種不同亞型的形式存在的，各種亞型起著各自不同的生理或病理作用 。應(yīng)搞清“降” 的LDL-C或 “升”的HDL-C是來自哪個亞組 及 通過什么方式及過程完成的?其間,是否激動了能影響終點(diǎn)事件的某類活性因子。這，都應(yīng)進(jìn)行深入研究。 這,談何容易!但,不能回避。,當(dāng)前臨床實(shí)踐怎么辦？(一),現(xiàn)有理念在實(shí)踐中遇到眾多矛盾現(xiàn)象,在新理論尚不成熟的當(dāng)前,在醫(yī)療實(shí)踐中應(yīng)謹(jǐn)慎行事。建議如下： 一、遵循“指南”(循征醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的專家共識)，膽固醇代謝異常是動脈粥樣硬化的始動因素，堅(jiān)持以降“膽固醇” 為核心不動搖。 二、當(dāng)今,防治冠心病，首要的目標(biāo)仍然是降低LDL-C，首選的藥仍然是他汀。LDL-C水平太高，仍可選他汀與依折麥布等聯(lián)用。 三、