實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證檢查協(xié)會(huì)版.ppt

,2011版GMP實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證現(xiàn)場 檢查方法和技巧,2,內(nèi)容介紹,藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查是整個(gè)藥品GMP認(rèn)證過程的重要環(huán)節(jié)。客觀公正的評(píng)價(jià)企業(yè)的質(zhì)量管理體系，全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)企業(yè)實(shí)施GMP的情況，特別是新版GMP 2011.3.1頒布以后，檢查員必須講究檢查方法和技巧，在充分理解新版規(guī)范的實(shí)質(zhì)，提高現(xiàn)場檢查效率和檢查質(zhì)量。同時(shí)企業(yè)更要學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì)新規(guī)范的根本要素，積極準(zhǔn)備新標(biāo)的實(shí)施。,下面結(jié)合本人的一些認(rèn)證實(shí)踐，介紹一些近幾年國內(nèi)外參觀檢查經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)和大家一起探討一些實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場檢查的方法和技巧。,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護(hù)貫穿整個(gè)生命周期 與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗(yàn)所用樣品相一致,6,質(zhì)量的定義,符合性質(zhì)量 它以“符合”現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的程度作為衡量依據(jù) 適用性質(zhì)量 它是以適合顧客需要的程度作為衡量的依據(jù) ISO的定義 質(zhì)量是組固有特性滿足要求的程度 ICH的定義International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì) 應(yīng)符合患者、健康專家、監(jiān)管部門（包括符合批準(zhǔn)的法規(guī)文件）和其他內(nèi)部外部客戶的需求,7,藥品質(zhì)量,安全 防止污染和交叉污染 符合標(biāo)準(zhǔn) 有效 符合標(biāo)準(zhǔn) 臨床效果 可控 合法,8,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,9,實(shí)驗(yàn)室的基本流程,10,實(shí)驗(yàn)室的工作內(nèi)容,樣品測試 物料:原料、輔料、包裝材料 中控樣品 產(chǎn)品 環(huán)境監(jiān)測樣品 驗(yàn)證樣品 穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品 臨床樣品 ,11,實(shí)驗(yàn)室人員職責(zé),監(jiān)控人員 監(jiān)督測試流程被有效實(shí)施和管理 對(duì)實(shí)驗(yàn)室流程實(shí)施有效管理 定義職責(zé)、方法和計(jì)劃 批準(zhǔn)偏差、計(jì)劃、方法規(guī)程和設(shè)施規(guī)程 確保將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)劃和操作規(guī)程納入質(zhì)量管理體系,12,實(shí)驗(yàn)室人員職責(zé),操作人員 確保實(shí)驗(yàn)條件 按操作規(guī)程操作 報(bào)告不合格及異常情況 保留樣品、試液和標(biāo)樣直至實(shí)驗(yàn)結(jié)果被批準(zhǔn) 報(bào)告所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并保留所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),13,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,14,術(shù)語,準(zhǔn)確度 精密度 誤差 偏差,15,準(zhǔn)確度,測量結(jié)果與測量真值之間一致的程度 準(zhǔn)確度的高低常以誤差的大小來衡量。即誤差越小，準(zhǔn)確度越高；誤差越大，準(zhǔn)確度越低。,16,準(zhǔn)確度,17,精密度,在相同條件下n次重復(fù)測定結(jié)果彼此相符合的程度。 精密度的大小用偏差表示，偏差越小說明精密度越高。,18,精密度,19,誤差,測量誤差（絕對(duì)誤差） 測量結(jié)果減去被測量的真值所得的差 相對(duì)誤差 測量誤差除以被測量的真值所得的商,20,誤差,隨機(jī)誤差 測量結(jié)果與在重復(fù)性條件下，對(duì)同一被測量進(jìn)行無限多次測量所得結(jié)果的平均值之差（多次測量可以減少隨機(jī)誤差） 系統(tǒng)誤差 在重復(fù)性條件下，對(duì)同一被測量進(jìn)行無限多次測量所得結(jié)果的平均值與被測量的真值之差，稱為系統(tǒng)誤差,21,偏差,標(biāo)準(zhǔn)偏差 相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差,22,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,23,檢驗(yàn)的要素,人 檢驗(yàn)員、實(shí)驗(yàn)室管理人員 機(jī) 檢驗(yàn)設(shè)備 物 試劑、溶劑、標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)照）品、培養(yǎng)基、容器具（試管、滴定管等） 法 標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程、記錄 環(huán) 實(shí)驗(yàn)條件 行 行動(dòng) 實(shí)施,25,影響因素,主觀因素 檢驗(yàn)人員 客觀因素 供試品 環(huán)境 設(shè)施、設(shè)備 試劑（包括：標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、試液、滴定液、培養(yǎng)基等） 操作程序,26,相關(guān)法規(guī)要求,法規(guī) 藥品管理法及相關(guān)法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典凡例和附錄中的相關(guān)規(guī)定,27,人員,質(zhì)量檢驗(yàn)人員基本素質(zhì) 實(shí)事求是、認(rèn)真負(fù)責(zé)的工作態(tài)度 基礎(chǔ)理論知識(shí) 實(shí)際操作技能 GMP規(guī)范的熟悉程度 良好的溝通能力,28,人員,基礎(chǔ)理論知識(shí) 分析方法的基本原理 化學(xué)分析 光譜分析 色譜分析 誤差概念 藥品檢驗(yàn)的一般規(guī)則 藥典凡例 藥典附錄 ,29,人員,實(shí)際操作技能 基本技能 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、設(shè)備使用 滴定管、移液管的使用 HPLC、GC、UV、IR等 實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、設(shè)備清潔、保養(yǎng) 玻璃器皿的清潔 儀器的保養(yǎng) 熟練 技巧,30,31,培訓(xùn),理論培訓(xùn) 操作技能培訓(xùn) 培養(yǎng)檢驗(yàn)人員對(duì)潛在問題的敏感性 綜合演練訓(xùn)練（現(xiàn)場感培養(yǎng)）,32,考核,理論考核 實(shí)際操作能力的考核 針對(duì)具體產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法進(jìn)行考核,33,實(shí)驗(yàn)設(shè)施、設(shè)備,目的 可靠 追溯,34,管理基本要求,確認(rèn) 校準(zhǔn) 記錄 維護(hù) 使用記錄,35,藥典對(duì)部分設(shè)備校驗(yàn)規(guī)定,紫外分光光度計(jì)：除應(yīng)定期對(duì)所用的儀器進(jìn)行全面校正檢定外，還應(yīng)于測定前校正測定波長 波長校準(zhǔn) 吸收度 雜散光 紅外分光光度計(jì)：用聚苯 乙烯薄膜(厚度約為0.05mm)校正儀器,36,藥典對(duì)部分設(shè)備校驗(yàn)規(guī)定,溶出度儀 除儀器的機(jī)械性能應(yīng)符合規(guī)定外，還應(yīng)使用校正片校正儀器，按照校正片說明書進(jìn)行操作，試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合校正片的規(guī)定 色譜儀 系統(tǒng)適應(yīng)性 理論塔板數(shù) 分離度 重復(fù)性,37,樣品管理,目的 追溯 OOS調(diào)查OOS是Out of Specification的縮寫，是指檢驗(yàn)結(jié)果的偏差 OOT：out of trend，實(shí)驗(yàn)室超常 控制檢驗(yàn)工作 防止不按規(guī)定進(jìn)行復(fù)試的行為 提高工作效率,38,樣品管理,登記 編號(hào) 檢查 保存 留樣 分發(fā),39,管理基本要求,選用適宜的試劑 配制記錄 試劑名稱 試劑批號(hào) 配制過程 配制量 標(biāo)簽內(nèi)容完整 儲(chǔ)存條件和使用期限,40,試劑選用原則,標(biāo)定滴定液用基準(zhǔn)試劑； 制備滴定液可采用分析純或化學(xué)純試劑，但不經(jīng)標(biāo)定直接按稱重計(jì)算濃度者， 則應(yīng)采用基準(zhǔn)試劑； 制備雜質(zhì)限度檢查用的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用優(yōu)級(jí)純或分析純試劑； 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學(xué)純試劑。 藥典“附錄”規(guī)定,41,試液的儲(chǔ)存條件和使用期限,參照藥典附錄的規(guī)定,42,檢驗(yàn)記錄,記錄目的 追溯 真實(shí)地、完整地反映檢驗(yàn)過程 提示,43,管理目標(biāo),原始 真實(shí) 完整 可追溯,44,關(guān)鍵點(diǎn),控制收發(fā) 記錄編號(hào)，計(jì)數(shù)發(fā)放 加強(qiáng)內(nèi)部監(jiān)管 制定嚴(yán)格的規(guī)定 定人定崗 定時(shí)檢查,45,復(fù)核、審核要點(diǎn),記錄、數(shù)據(jù)完整、真實(shí) 公式正確 計(jì)算準(zhǔn)確 偏差符合要求 過程規(guī)范 運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)正確,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,檢查的目的？,符合性 一致性 真實(shí)性,48,檢驗(yàn)與生產(chǎn)工藝的關(guān)系,檢驗(yàn)是生產(chǎn)工藝的一個(gè)組成部分 檢驗(yàn)結(jié)果是生產(chǎn)工藝的反饋 通過檢驗(yàn)以確認(rèn)生產(chǎn)過程是否存在可測量的偏差,49,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實(shí)驗(yàn)室管理基本內(nèi)容 幾個(gè)術(shù)語 檢驗(yàn)的要素 檢查的著眼點(diǎn) 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,50,檢查依據(jù),法規(guī) 藥品管理法及相關(guān)法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) 中國藥典凡例和附錄中的相關(guān)規(guī)定 企業(yè)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn),批檢驗(yàn)記錄,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,51,新版GMP 第二百二十三條 5.檢驗(yàn)記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容： (1)物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號(hào)或生產(chǎn)批號(hào)，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； (2)依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程； (3)檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)； (4)檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號(hào)； (5)檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息； (6)檢驗(yàn)過程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度； (7)檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)； (8)檢驗(yàn)日期； (9)檢驗(yàn)人員的簽名和日期； (10)檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。,52,GMP對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)要求-質(zhì)量管理,質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)： 制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度； 制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法； 決定物料和中間產(chǎn)品的使用； 審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放； 審核不合格品處理程序； 對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告； 監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物數(shù)； 評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)； 制定質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員的職責(zé)。,制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法；,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,53,第二百六十條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估。 應(yīng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)，應(yīng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期。 應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn)。 試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄。 每次配制的培養(yǎng)基使用時(shí)均應(yīng)進(jìn)行無菌性和靈敏度檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。 應(yīng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。 檢定菌應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人。 檢定菌應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)對(duì)檢定菌的生長特性有不利影響。,54,新版GMP主要增加內(nèi)容,檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。,55,OOS調(diào)查,OOS 不符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果（Out-of-specification）,56,OOS產(chǎn)生的原因,分析操作誤差(包括設(shè)備/儀器、設(shè)施、分析員、樣品、測試步驟等引起) 與工藝無關(guān)/生產(chǎn)操作人員誤差 與工藝有關(guān)/生產(chǎn)工藝誤差。,57,OOS調(diào)查的目的,確認(rèn)發(fā)生的原因 檢驗(yàn) 生產(chǎn) 糾正與改進(jìn)CAPA,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,58,近些年藥品檢驗(yàn)不斷發(fā)展的新技術(shù),對(duì)新技術(shù)的了解掌握是企業(yè)不斷創(chuàng)新的基礎(chǔ)。 不少獨(dú)資合資的制藥企業(yè)正利用新技術(shù)重新構(gòu)筑技術(shù)壁壘。,60,色譜技術(shù)： 色譜技術(shù)的聯(lián)合（柱前衍生 柱后衍生 超高壓色譜 超高壓色譜 蒸發(fā)光散射檢測器 電噴霧檢測器） 中低壓液液純化系統(tǒng) 固相萃取器 全自動(dòng)全時(shí)溶出儀 氣相色譜-質(zhì)譜連用 液相色譜-質(zhì)譜連用 紅外光譜儀（快檢的發(fā)展近紅外光譜儀的應(yīng)用） 薄層掃描儀的復(fù)合應(yīng)用,質(zhì)譜儀器發(fā)展電偶合等離子質(zhì)譜儀ICP（對(duì)多種金屬元素敏感）和微波消解儀聯(lián)合運(yùn)用. 薄層掃描儀的復(fù)合應(yīng)用 滲透壓測定儀 原子吸收儀的發(fā)展升級(jí)原子熒光議 微生物全自動(dòng)視頻系統(tǒng) 全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀（非標(biāo)準(zhǔn)菌株） 旋轉(zhuǎn)黏度儀 熱重分析儀 差熱分析儀（測定不同介質(zhì)中的水分）,藥害事故和檢查案例,藥害事故 檢查案例,“欣弗”事件,安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。Qbd 工藝設(shè)計(jì) 工藝控制 驗(yàn)證 檢驗(yàn),齊二藥事件,不法商人王桂平偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于年月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇出售給齊二藥?；?yàn)室主任陳桂芬等人未將檢測圖譜與“藥用標(biāo)準(zhǔn)丙二醇圖譜”進(jìn)行對(duì)比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)樣品“相對(duì)密度值”與標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥“亮菌甲素注射液”出籠并造成名患者使用該產(chǎn)品后出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。,企業(yè)的規(guī)范 GMP規(guī)范,企業(yè)較易出現(xiàn)的問題,人員的技術(shù)素質(zhì)經(jīng)驗(yàn)和管理理念。 培訓(xùn)的欠缺導(dǎo)致人員的綜合能力不佳，溝通協(xié)調(diào) 管理意識(shí)缺失。 認(rèn)證過程部分人員現(xiàn)場緊張等。,試劑的管理（記錄文件的銜接） 溶液的管理驗(yàn)證（對(duì)照液的驗(yàn)證） 物料輔料包材的檢驗(yàn)（實(shí)際檢驗(yàn)缺失） 對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)品的管理 儀器的實(shí)際使用和管理（天平打印機(jī) 色譜議數(shù)據(jù)處理儀 標(biāo)準(zhǔn)曲線的使用 省略系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)） 實(shí)驗(yàn)室布局圖功能區(qū)劃圖（新規(guī)范要求）,檢驗(yàn)記錄圖譜的真實(shí)性問題 配件的管理（色譜柱的檔案 適用性） 檢驗(yàn)設(shè)備儀器的使用保養(yǎng)問題（內(nèi)校外較問題校正方法 頻次 記錄 追溯性） 生產(chǎn)車間的取樣問題（原料輔料 中間產(chǎn)品 產(chǎn)品 空氣塵埃粒子數(shù)的測定