肝癌的篩查和診斷.doc

肝癌的篩查和診斷張照杰 楊長(zhǎng)青同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 （上海200065）關(guān)鍵詞：肝硬化、ct、mri、篩查、腹部超聲摘 要：肝癌的早期診斷是可行的，因?yàn)楦伟┑陌l(fā)生發(fā)展背景是眾所周知的、易識(shí)別的和可避免的潛在環(huán)境危險(xiǎn)因素。根據(jù)美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)(aasld)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(easl)的指南，肝硬化患者和慢性病毒性肝炎患者為主要的監(jiān)測(cè)對(duì)象，每6月或12月復(fù)查一次腹部超聲。監(jiān)測(cè)期間如發(fā)現(xiàn)肝硬化患者2cm的肝內(nèi)結(jié)節(jié)，結(jié)合增強(qiáng)超聲、增強(qiáng)ct、釓對(duì)比增強(qiáng)-mri任何一項(xiàng)影像學(xué)檢查陽(yáng)性，診斷肝癌的可能性很大。肝癌表現(xiàn)為增強(qiáng)的動(dòng)脈血管化，隨后表現(xiàn)為顯象末期的增強(qiáng)低密度(沖洗征) 。如肝內(nèi)結(jié)節(jié)2cm，聯(lián)合2種影像學(xué)檢查也可以確定肝癌的診斷，但是其敏感性不高(33%)。對(duì)于影像學(xué)檢查陰性的肝內(nèi)結(jié)節(jié)則需要進(jìn)一步行超聲引導(dǎo)下的肝穿刺或每3個(gè)月的增強(qiáng)影像學(xué)隨訪，直到最終明確診斷。監(jiān)測(cè)的成本效益取決于很多因素，如肝癌的發(fā)病率、診斷試驗(yàn)的成本和準(zhǔn)確性、治療措施的成本和效果。 肝癌是一類特殊的疾病，因?yàn)槠浒l(fā)生發(fā)展中的背景是可識(shí)別的和可潛在預(yù)防的環(huán)境危險(xiǎn)因素。監(jiān)測(cè)可以提高小肝癌的檢出及治療，隨著診斷試驗(yàn)和回饋制度的標(biāo)準(zhǔn)化，它們已經(jīng)成為肝癌患者的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。easl專家組在2001年制訂的指南已經(jīng)被aasld在2005年制訂的新指南所取代。 肝癌的監(jiān)測(cè)是可行的，因?yàn)槟繕?biāo)人群是易于識(shí)別的，所采用的檢測(cè)方法(腹部超聲)使用方便，易于被人們接受，且有較高的診斷準(zhǔn)確率。診斷試驗(yàn)和回饋制度已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，而且早期癌癥的定義也包含其適合于根治的含義。在過(guò)去的幾十年里，關(guān)于早期肝癌的定義，包含極早期腫瘤的概念，它是指2cm邊緣模糊的結(jié)節(jié)，增強(qiáng)對(duì)比影像表現(xiàn)為血管減少。這種腫瘤比小肝癌預(yù)后好，后者邊界清晰，增強(qiáng)顯象示血管增多，病理示組織浸潤(rùn)。監(jiān)測(cè)人群肝硬化患者和乙肝病毒攜帶者為主要監(jiān)測(cè)的目標(biāo)人群(如表1)。全世界范圍內(nèi)，肝硬化是肝癌的首要病因，且疾病的嚴(yán)重程度與癌變風(fēng)險(xiǎn)呈平行相關(guān)。病毒相關(guān)肝硬化進(jìn)展為肝癌的年癌變率約為3%，然而不同的區(qū)域有一定的差異，如在歐洲為1.5%-2%，而在亞洲為3%-8%。如hbv攜帶者合并黃曲霉素b1感染、hcv攜帶者合并飲酒、鐵、超重等致癌因素時(shí)會(huì)加速肝癌的進(jìn)展。在許多發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病和非酒精性脂肪肝已經(jīng)成為非hbv、hcv患者發(fā)生隱源性肝硬化及肝癌的重要危險(xiǎn)因素。盡量在表達(dá)細(xì)胞增殖或細(xì)胞發(fā)育不良的組織病理學(xué)標(biāo)志物增加的肝臟，肝硬化到肝癌的轉(zhuǎn)變加速，但對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)增加的組織標(biāo)志物陽(yáng)性患者，篩查不應(yīng)該受到限制，直到這項(xiàng)策略的成本效益被證明 。表1. aasld、easl、jsh推薦的監(jiān)測(cè)人群 目標(biāo)人群指南 hbv or hcv 肝硬化easl2001 hbv:未指定 child-pugh a and b hcv:向肝硬化組織學(xué)轉(zhuǎn)變 child-pugh c 且肝移植可行aasld2005 hbv:所有肝硬化患者 各種病因 無(wú)肝硬化者： a1at、aih、nash alt+dna+特殊種族特殊人群jsh2008 高危 極高危：hbv/hcv 增加危險(xiǎn)：性別、年齡、飲酒 注：aasld,美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)；a1at，1-抗胰蛋白酶；aih，自身免疫性肝炎；lt，肝移植；alt，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；nash，非酒精性脂肪肝 在非洲和亞洲人群中，年齡分層后的特殊人群也應(yīng)開(kāi)始監(jiān)測(cè)，因?yàn)檫@些人群過(guò)早的家族內(nèi)感染hbv，使他們比其它人群發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)的年齡更早。理論上，通過(guò)患者分層、臨床和組織學(xué)評(píng)分，監(jiān)測(cè)程序能夠得到改善，但這項(xiàng)策略的成本效益還未知。結(jié)合患者年齡、性別、afp水平，根據(jù)發(fā)生腫瘤危險(xiǎn)程度可將代償期肝硬化患者分為幾類。最低危組：(年發(fā)生率為1.5%)包括afp正常，年齡小于53歲的女性年輕患者，區(qū)別于高afp水平、高癌變風(fēng)險(xiǎn)(10%)且年齡大于53歲的年老男性患者。在西班牙，按疾病病因和嚴(yán)重程度(細(xì)胞發(fā)育不良隊(duì)外)相似的標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測(cè)4年，識(shí)別出具有高風(fēng)險(xiǎn)的患者(30.1%)和低風(fēng)險(xiǎn)患者(2.3%)。那些有嚴(yán)重合并病的患者和進(jìn)展期肝臟(child-pugh c級(jí))患者不符合根治標(biāo)準(zhǔn)，不屬于監(jiān)測(cè)范圍。此外，那些年齡小于30歲或大于70歲的患者也不在此監(jiān)測(cè)范圍，因?yàn)槟贻p人群患癌風(fēng)險(xiǎn)較低，而年紀(jì)大患者診斷為肝癌后無(wú)顯著的受益。然而這些選擇標(biāo)準(zhǔn)并不是基于證據(jù)的，不能適用于所有的地理區(qū)域。更重要的是，根據(jù)危險(xiǎn)度的患者分層并不能決定他們是否進(jìn)入監(jiān)測(cè)人群，因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)速率是唯一影響篩查結(jié)果的可變因素。監(jiān)測(cè)策略 超聲是篩查的首先檢查，因?yàn)樗凶銐虻拿舾行浴⑻禺愋?、?yáng)性及陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。基于腫瘤體積倍長(zhǎng)時(shí)間的研究，西方多數(shù)專家認(rèn)為6個(gè)月是超聲篩查的最佳理想間隔，而在遠(yuǎn)東，則主要采用3個(gè)月的篩查間隔。在法國(guó)，一項(xiàng)在酒精性肝硬化和hcv肝硬化患者中進(jìn)行的多中心研究表明，增加每3個(gè)月1次的超聲檢查頻率，并不能增加篩查的準(zhǔn)確率，相反會(huì)增加假陽(yáng)性患者的治療費(fèi)用。 血清afp不再被aasld和easl推薦作為篩查的指標(biāo)，因?yàn)槠湓诼愿闻K疾病中有很高的假陽(yáng)性和假陰性。其它血清標(biāo)志物如脫羧基凝血酶原、糖基化afp能否作為肝癌的監(jiān)測(cè)指標(biāo)仍有爭(zhēng)議。反饋制度監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)的肝硬化患者，可以通過(guò)影像學(xué)技術(shù)診斷肝癌，而不必需要組織病理學(xué)檢查(如表2)。ct、mri、增強(qiáng)對(duì)比超聲可以實(shí)現(xiàn)些這個(gè)目的，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期增強(qiáng)，隨后的靜脈晚期出現(xiàn)沖洗現(xiàn)象。然而放射診斷的準(zhǔn)確性與腫瘤大小相關(guān)，對(duì)于大于2 cm的肝內(nèi)結(jié)節(jié)，三者任一陽(yáng)性即可診斷肝癌，而5-20mm結(jié)節(jié)即使聯(lián)合2種影像學(xué)檢查仍約有2/3的患者會(huì)漏診。表2. easl、aasld指南中肝癌的放射學(xué)診斷影像學(xué)技術(shù) 增強(qiáng)超聲、增強(qiáng)螺旋ct 、釓對(duì)比增強(qiáng)mri 1-2cm結(jié)節(jié) 二種影像學(xué)技術(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期增強(qiáng)，門脈期沖洗現(xiàn)象2cm結(jié)節(jié) 任一影像學(xué)檢查陽(yáng)性預(yù)期結(jié)果驗(yàn)證 89名有5-20mm結(jié)節(jié)的患者 敏感性 33% 特異性 100% 陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值 100% 陰性預(yù)測(cè)價(jià)值 42% 影像學(xué)檢查不能明確診斷的肝內(nèi)結(jié)節(jié)需要進(jìn)一步行肝穿刺組織病理學(xué)檢查或者每3個(gè)月1 次的增強(qiáng)超聲密切隨訪監(jiān)測(cè)。當(dāng)出現(xiàn)動(dòng)-靜脈分流、混合型肝細(xì)胞巨大再生結(jié)節(jié)時(shí)，肝癌的影像學(xué)診斷會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。目前，混合型巨大結(jié)節(jié)可以通過(guò)顯微鏡下是否有間質(zhì)浸潤(rùn)的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與早期腫瘤鑒別。結(jié)節(jié)的基因檔案如磷脂酰肌醇聚糖-3的免疫染色及結(jié)構(gòu)、功能分析也可以區(qū)別巨大結(jié)節(jié)和腫瘤。監(jiān)測(cè)極早期腫瘤時(shí)，影像學(xué)檢查陰性的肝內(nèi)結(jié)節(jié)也是一個(gè)問(wèn)題，大約占所有1-2cm肝癌結(jié)節(jié)中20%的。篩查可以減少肝臟疾病相關(guān)的死亡率么？ 和20世紀(jì)80年代極少數(shù)患者能診斷為小肝癌相比，過(guò)去的5年期間約2/3的患者被診斷為tnmi/ii期腫瘤。在一項(xiàng)554名aasld成員的全國(guó)性調(diào)查中，應(yīng)答者中的絕大多數(shù)表示，他們常規(guī)篩查肝硬化患者使用超聲檢查。 在阿拉斯加州hbv攜帶者中進(jìn)行的半年一次的afp監(jiān)測(cè)研究中，發(fā)現(xiàn)了這些人群中40%可根治的肝癌。這證明監(jiān)測(cè)是有益的，因?yàn)樵谖幢O(jiān)測(cè)afp前這個(gè)州的肝癌死亡率為100%，平均生存期為3個(gè)月。在上海對(duì)慢性肝炎及其它有肝癌風(fēng)險(xiǎn)的患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，每隔6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次腹部超聲和afp，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比監(jiān)測(cè)可以減少死亡率(131.5/83.2每100000人)。然而此項(xiàng)研究設(shè)計(jì)和操作上有一定的局限性，如：肝硬化患者所占全部人群的比例未知、移植未包括在基本治療措施中、調(diào)查人群的順應(yīng)性非最佳(如表3)。表3. 基于人群進(jìn)行的肝癌監(jiān)查：肝癌早期診斷的重要性結(jié)果篩查組(pp*yr=38444)對(duì)照組(pp*yr=41077)發(fā)生肝癌例數(shù)8667早期癌390總發(fā)生率(每100000)比率(95% ci)223.71.37(0.99,1.89)163.1肝癌死亡 死亡數(shù) 總死亡率(每100000)比率(95% ci)3283.054131.5ci：可信區(qū)間通過(guò)監(jiān)測(cè)，肝硬化發(fā)生肝癌的肝臟特異性死亡率降低，可能是由于檢測(cè)和治療措施都提高的結(jié)果。在對(duì)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的112名肝癌患者再分析發(fā)現(xiàn)，那些被當(dāng)做肝癌治療的患者在隨后5年監(jiān)測(cè)中較前生存率更高(90 vs55%，p=0.0009)(如表4)。表4. 基于臨床的447名肝硬化患者的肝癌監(jiān)測(cè)：精選治療對(duì)改善肝病死亡率的重要性結(jié) 果1987-19911992-19961997-2001p無(wú)肝癌523723肝癌大小(cm) 3.7(1.5-8)3.0(1.5-6.0)2.2(1.4-3.1)0.02根治率(%)2838430.02治療后死亡率342850.024未治療死亡率總死亡率6945100379210ns0.0009生存期的延長(zhǎng)主要?dú)w功于治療病人死亡率的顯著下降，這得益于根治治療和選擇性實(shí)施外科手術(shù)或消融治療的更廣泛應(yīng)用。從1989年到1998年期間，在臺(tái)灣對(duì)3345名肝癌患者最后5年的研究發(fā)現(xiàn)，生存期顯著延長(zhǎng)，僅小部分(34%)歸功于醫(yī)療處理的提高，而大部分(66%)則歸功于早期監(jiān)測(cè)。對(duì)肝硬化患者的監(jiān)測(cè)是否合算？ 影響治療結(jié)果的因素，如患者的依從性、異質(zhì)性、肝病的病因及治療有效性等對(duì)監(jiān)測(cè)的成本效益都有一定影響?；颊叩囊缽男允怯绊懕O(jiān)測(cè)的一個(gè)重要因素，在歐洲和日本約1-15%的患者不能完全遵循監(jiān)測(cè)計(jì)劃，而在上海進(jìn)行的研究中高達(dá)58%。腫瘤自然史的異質(zhì)性也是影響成本效益的一個(gè)重要因素，發(fā)生肝癌的年風(fēng)險(xiǎn)率從hbv患者的1%到hcv代償期肝硬化的5%-8%不等。肝癌篩查的成本與其發(fā)病率成反比，當(dāng)肝癌發(fā)病率1.5%時(shí)篩查是有價(jià)值的。然而，基于人群的篩查對(duì)年發(fā)病率1.5%的人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，較低的監(jiān)測(cè)的效價(jià)比與大量肝功能正常的目標(biāo)人群相抵觸。與基于臨床的監(jiān)測(cè)研究相比，這些人群有更多機(jī)會(huì)接受根治治療。最后，一項(xiàng)監(jiān)測(cè)的成本效益主要取決于治療的結(jié)果，像上海研究缺乏肝移植治療，故不能預(yù)測(cè)西方監(jiān)測(cè)的成本效益。因?yàn)樵谖鞣?，肝移植作為小肝癌和有條件的肝硬化患者的首選治療。缺少隨機(jī)試驗(yàn)，決策分析(markov 模型)可以提供評(píng)估這些人群中肝癌監(jiān)測(cè)成本效益的最好方法。成本效益比代表挽救的生命年成本，與成本效用比不同，后者指的是每個(gè)生命質(zhì)量調(diào)整年(qaly)的成本。當(dāng)成本效用比小于50000美元*qaly時(shí)，監(jiān)測(cè)的成本效益才認(rèn)為是值得的(表5)。表5. markov決策分析模型刺激監(jiān)測(cè)的成本效用比研究肝硬化病因增加的成本效用比(us/qaly)前提條件sarasin et al. 1996混合型4823960% 手術(shù)切除后3年生存期everson et al.2000混合型350002.5% hcc x年saab et al. 2003等待表74000argudas et al. 2003 hcv2668950歲等待原位肝移植lin et al. 2004patel et al. 2005thompson coon et al.anderson et al. hcvhcv混合型737892610046700504003090030700肝炎 ；切除尸