氨基酸的應用.doc

氨基酸的應用摘要：氨基酸是構成蛋白質(zhì)的基本構件，是生物體重要的組成成分，有著不可替代的生物學功能。同時，氨基酸具有多種特殊官能基團和多樣的結構，在精細化工、醫(yī)藥食品等領域有著廣泛的應用。本文歸納整理了氨基酸作為化學原料或添加劑在各行業(yè)中的應用現(xiàn)狀，并簡述了氨基酸下游產(chǎn)業(yè)繼續(xù)發(fā)展的前景。關鍵詞：氨基酸；化學工業(yè)；應用1 前言氨基酸工業(yè)是自20世紀50年代以來，一個朝氣蓬勃的新興工業(yè)體系。近幾十年來，在研究、開發(fā)和應用氨基酸方面均取得重大進展，發(fā)現(xiàn)的新氨基酸種類和數(shù)量已由60年代50種左右發(fā)展到80年代的400種，到現(xiàn)在已不下1000種。其中用于藥物的氨基酸及氨基酸衍生物的品種達100多種。氨基酸可用作食品和動物飼料的添加劑、醫(yī)藥制劑、化妝品、合成塑料和洗滌劑，還可在農(nóng)業(yè)上用作除草劑、殺菌劑、生長調(diào)節(jié)劑和肥料，以及用作表面活性劑、馬達燃料添加劑、照相、燙發(fā)和電化學生產(chǎn)等。據(jù)統(tǒng)計，2006年全球的氨基酸原料生產(chǎn)已經(jīng)達到280萬t，其中用于醫(yī)藥、保健及化妝品等領域的有40 萬t，約占14 5%;用于飼料添加劑約60 萬t，占21 5%;用于調(diào)味劑及食品添加劑約180 萬t，占64%。至2010 年，氨基酸的產(chǎn)量已超過數(shù)千萬t?，F(xiàn)在氨基酸產(chǎn)業(yè)技術發(fā)展趨勢除了在生產(chǎn)技術和手段方面突飛猛進外，氨基酸深層次加工及新產(chǎn)品開發(fā)是另一趨向。氨基酸產(chǎn)品的涵義已從傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)氨基酸發(fā)展到包括非蛋白質(zhì)氨基酸、氨基酸衍生物在內(nèi)的一大類對人類生活和生產(chǎn)起著愈來愈重要作用的產(chǎn)品類群。這為氨基酸生產(chǎn)的進一步發(fā)展提供了更大市場，為氨基酸及相關產(chǎn)業(yè)注入新的活力。2 氨基酸在食品行業(yè)的應用谷氨酸鈉是人類應用的第一個氨基酸，也是世界上應用范圍最廣、產(chǎn)銷量最大的一種氨基酸。從1908年日本投人工業(yè)化生產(chǎn)到現(xiàn)在，人們已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸也具有調(diào)味作用。其中谷氨酸與谷氨酸鹽等8 種氨基酸呈鮮味，甘氨酸等11 種氨基酸呈甜味，天冬氨酸等4 種氨基酸呈酸味，亮氨酸等11 種氨基酸呈苦味，還有天冬酰胺等3 種咸味氨基酸。賴氨酸是人體必需氨基酸之一，也是蛋白質(zhì)的第一限制氨基酸，具有增強胃液分泌和造血機能。我國居民膳食是以谷物為主，在水稻、小麥、玉米等谷物中賴氨酸含量較低，僅為動物性食品的三分之一。人體缺乏賴氨酸，就會發(fā)生蛋白質(zhì)代謝障礙和機能障礙。我國已把賴氨酸列入食品營養(yǎng)強化劑使用衛(wèi)生標準。并開發(fā)出多種賴氨酸食品、飲料等。植物蛋白的氨基酸不平衡，會影響其蛋白效價，而在谷類食品中添加適量的賴氨酸，可大幅度增加蛋白質(zhì)的營養(yǎng)價值，提高糧食中蛋白質(zhì)的利用率，故賴氨酸又被稱為營養(yǎng)強化劑。通常，在谷類作物食品中添加賴氨酸0.10.3，在小麥淀粉中加賴氨酸0.2，就可使蛋白質(zhì)的營養(yǎng)價值由50提高到70。天門冬氨酸與苯丙氨酸、甘氨酸與賴氨酸合成的甜味二肽(俗稱蛋白糖)，甜度為蔗糖150倍左右，甜昧純正、熱值低，其分解產(chǎn)物能被人體吸收利用，故多用于汽水、咖啡、乳制品等2-4。甘氨酸具有抑制生長、螯合、緩沖及抑制氧化等作用，故可用作食品添加劑，作為調(diào)味劑、氨基酸營養(yǎng)強化劑及保鮮劑；甘氨酸與純堿中和產(chǎn)出的甘氨酸鈉，可用作營養(yǎng)添加劑；甘氨酸溶液與堿式碳酸鈉的反應產(chǎn)物甘氨酸銅，可用于治療銅缺乏癥等。此外，氨基酸在食品行業(yè)的功能還有：賴氨酸可作食品除臭劑，甘氨酸可作抗菌劑，賴氨酸聚合物可作食品防腐劑，甘氨酸、L-谷氨酸等可作食品香料，賴氨酸、精氨酸可作食品發(fā)色劑，甘氨酸可作膨化食品添加劑等。3 氨基酸在醫(yī)藥行業(yè)中的應用氨基酸是合成人體蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原料，在人體內(nèi)參與正常的代謝和生理活動，用氨基酸及其衍生物可治療各種疾病，如作為營養(yǎng)劑、代謝改良劑，具有抗?jié)?、防輻射、抗菌、治癌、催眠、?zhèn)痛及為特殊病人配制特殊膳食的功效。由幾種、十幾種氨基酸按一定比例配比組成的氨基酸輸液，能治療多種疾病。目前其使用量已從11種發(fā)展到20種；輸液中氨基酸含量由低濃度的3發(fā)展到12，甚至達到16的高濃度輸液；品種由單營養(yǎng)輸液發(fā)展到尿毒癥用、肝病用等專用輸液。目前全世界輸液量估計在8億瓶以上，我國自1980年開始生產(chǎn)氨基酸輸液，現(xiàn)在年產(chǎn)量約為7000萬瓶。以氨基酸為原料的激素、抗菌素、抗癌劑等生物活性多肽也日益增加，如谷胱甘肽、促胃激素、催產(chǎn)素的已實現(xiàn)工業(yè)化。多肽在臨床上使用非常廣泛，主要用于治療癌癥、HIV病毒和免疫系統(tǒng)功能減退、對傳統(tǒng)抗生素產(chǎn)生抗體的感染以及疫苗等。已在工業(yè)上生產(chǎn)的多肽有谷胱甘肽、促胃液素、催產(chǎn)素、促ACTH、降鈣素等。全球合成多肽原料藥的產(chǎn)量在100kg左右，但銷售額達2.5億-3億美元，而做成制劑的銷售額則達25億-30億美元。多肽原料藥需求量的年增長率在10%以上。谷胱甘肽(GSH)是一種低分子量的非蛋白巰基化合物，有還原型和氧化型之分，具有獨特的抗氧化、抗衰老特性，近年來作為藥物、保健品、食品添加劑等需求量逐漸增加。目前國外已將谷胱甘肽廣泛用于中毒性疾病和肝臟疾病的治療。最新研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽及衍生物可抑制艾滋病毒，還可抑制黑色素生成酶而預防老人斑的生成。Boehringer Mannhein正把谷胱甘肽開發(fā)成癌癥治療的新藥。此外，谷胱甘肽在食品加工保鮮抗氧化上也有不俗的表現(xiàn)。 氨基酸衍生物作為治療藥用于臨床目前相當活躍，無論在治療肝性疾病、心血管疾病，還是潰瘍病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消炎等方面都已廣泛使用，用于治療的氨基酸衍生物不下數(shù)百種。如4-羥基脯氨酸在治療慢性肝炎、防止肝硬化方面都很有效。N-乙酰-L-谷酰胺鋁、二羥基鋁-L-組氨酸、組氨酸-維生素u-蛋氨酸、N-乙酰色氨酸的鋁、鈦、鉍均為抗?jié)儾∮行幬?。N-二甲基氨基-乙基-N-乙酰谷氨酸能恢復疲勞、治療郁抑癥和腦血管障礙引起的運動失調(diào)。精氨酸阿司匹林、賴氨酸阿司匹林，既保持了阿司匹林鎮(zhèn)痛作用，又能降低副作用。N-乙酰半胱氨酸甲酯鹽酸對支氣管炎有很好療效。氨基酸聚合物現(xiàn)正成為一種新的外科材料被用于臨床試驗。如以亮氨酸和酯化的谷氨酸或天冬氨酸共聚而成的仿天然皮膚的層狀傷口裹敷物，包扎傷口后可以不必再解開而成為皮膚一部分。氨基酸衍生物還可作為抗生素和抗菌增效劑。如用長鏈脂肪酸酰化而成的N-?；被?、由高級醇經(jīng)酯化而成的氨基酸酯、用低級醇把N-?；被狨セ傻腘-?；被狨?，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜的抗菌活性，對霉菌也有作用，廣泛用作活性劑和防腐劑。再如青霉素G和溶菌酶中加人氨基酸衍生物，特別是加人氨基酸酯，青霉素G和溶菌酶表現(xiàn)出強烈的抗菌力和溶菌力。4 氨基酸在飼料工業(yè)中的應用世界上最大的氨基酸消費市場是飼料添加劑，氨基酸作為飼料添加劑主要4個方面的功效：(1)促進動物生長發(fā)育；(2)改善肉質(zhì)，提高產(chǎn)奶、產(chǎn)蛋量；(3)節(jié)省蛋白飼料，使飼料得到充分利用；(4)降低成本，提高飼料利用率。目前用于飼料添加劑的有蛋氨酸、賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸7種氨基酸。其中主要的是蛋氨酸和賴氨酸，占飼料工業(yè)的95以上；其次是蘇氨酸和色氨酸。世界飼料工業(yè)所用的蛋氨酸和賴氨酸在100萬t/a以上，且還在逐年上升。蛋氨酸的生產(chǎn)主要集中在法國Rhone-poulenc公司、德國Degussa公司和美國Novus公司，約占世界產(chǎn)量的90。賴氨酸的生產(chǎn)主要集中在美國ADM公司、日本Ajinomot公司、日本Kyowa Hak ko公司等。而剛剛興起的第四限制氨基酸-蘇氨酸，基本上被德國Degussa公司和日本Ajin omoto公司所控制。隨著環(huán)保意識的日益提高，飼用氨基酸的需求量會不斷增長，原因是用蛋氨酸、賴氨酸等必不可少的氨基酸種類代替飼料中額外的氨基酸，家禽糞便中污染環(huán)境的氮和磷就可進一步減少。鑒于此，通過在飼料中適當添加必需氨基酸，將會有更多的環(huán)境友好型混合飼料品種被開發(fā)和試制出來。5 氨基酸在化妝品中的應用氨基酸廣泛應用于化妝品中，許多物質(zhì)如絞股藍、珍珠粉和薏苡仁等由于其富含氨基酸而多用于化妝品中。例如一種稱為金屬硫蛋白(簡稱MT)的物質(zhì)，是一種低分子量、 富含半胱氨酸的金屬結合蛋白。 其分子中含有6個氨基酸。由于MT分子中含有的大量半胱氨酸上的巰基，可以全部參與捕捉自由基，起到清除多余自由基。平衡其濃度的作用，消除了造成皮膚衰老的物質(zhì)，減少黑色素和蠟樣質(zhì)的生成，抑制由這些物質(zhì)參與的生物反應，從根本上預防和緩解皮膚產(chǎn)生衰老現(xiàn)象。皮膚角質(zhì)層中的游離氨基酸對保持皮膚的健美具有重要作用。在1992年批準的專利中，蛋白質(zhì)、氨基酸在以保濕成分為內(nèi)容的專利中占16%。在人體皮膚中，羥脯氨酸是膠原蛋白中含量較多的一種氨基酸成分。因此，羥脯氨酸含量多少與皮膚的老化、健康有關。羥脯氨酸同DL-吡咯烷酮羧酸鈉配用后，在吸水性方面具有協(xié)合效應，不少化妝品公司采用此效應生產(chǎn)保濕劑。氨基酸不僅在生物效應上,而且在理化性能上對化妝品的配制也是有用的。在唇膏、粉露液等中，可用氨基酸改進分散作用，潤濕性和緩沖效應等。半胱氨酸可以改變黑色素生成途徑，阻斷黑色索生成，具有祛斑美白作用。巰基乙酸和半胱氨酸是含硫氨基酸，主要用于冷燙化妝品。頭發(fā)幾乎都是由一種叫角骯的蛋白質(zhì)構成。角骯中的主要成分是胱氨酸， 冷燙時巰基乙酸銨可使頭發(fā)中的二硫鍵斷裂，形成半胱氨酸，此時可使頭發(fā)軟化并能將頭發(fā)隨意做成優(yōu)美發(fā)型。然后使用定型劑，則可將已斷裂的二硫鍵重新接上，進行修復，從而固定保持長久。另外，氨基酸的表面活性可用于幫助乳化和清潔，所以氨基酸普遍用于洗發(fā)香波。特別是嬰兒洗發(fā)香波，以改進泡沫和保護皮膚。6 氨基酸在藥物合成中的應用氨基酸具有多反應特性，可作為手性源廣泛應用與手性化合物的合成，是天然存在的手性源中最重要的一類。在藥物合成中氨基酸通常是作為藥物分子的結構模塊而為藥物分子引入手性，或者是作為手性助劑誘導手性藥物的合成。6.1 抗高血壓高血壓已經(jīng)成為人類心血管疾病發(fā)病率最高的一種疾病，也是心腦血管病最重要的危險因子。在7大類抗高血壓藥物中，血管緊張素轉化酶抑制劑是應用最為廣泛的藥物之一，也是當前公認最為安全、最適于老人和有高血壓合并癥患者的藥物。自從Ondetti報道從蛇毒提取出第一個ACE抑制劑以來，有關ACE的研究得到了飛速的發(fā)展。人們根據(jù)上述有關ACE的結構特點：即含有一個Zn2+，精氨酸的正電荷以及疏水空腔，設計合成了許許多多血管緊張素轉化酶抑制劑，目前已上市的ACE抑制劑有15種。其中10種含有丙氨酸結構單元，4種含有脯氨酸的結構單元，依那普利和賴諾普利還分別含有苯丙氨酸和賴氨酸結構單元。丙氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、胱氨酸是合成這一類藥的重要原料。纈沙坦屬于血管緊張素受體拮抗劑類抗高血壓藥，它的合成是對L-纈氨酸的氨基進行戊?；?-2-(1H-四氮唑-5-基)苯基芐基取代而得到。6.2 抗生素碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。厄他培南和多利培南是較新的碳青霉烯類抗生素，分別于2001和2005在美國和日本上市得。兩種抗生素的側鏈結構相似，分別為（2S,4S）-4-巰基-2-（3-羧基苯基）氨基甲?；量┩楹停?S,4S）-4-巰基-2-氨基磺酰氨基吡咯烷。目前在所報道的合成方法中均采用以反4-羥基-L-脯氨酸為手性源，對4位羥基進行構型反轉的巰基取代和對2位的羧基進行修飾而得到。喹諾酮類抗生素是一類全合成的抗菌藥物，因其具有廣譜、高效、低毒、藥代動力學特征好、作用機制獨特、半衰期長、組織分布廣等優(yōu)點，近年來成為臨床治療細菌感染性疾病常用藥物。左氟沙星和帕珠沙星分別屬于第三代和第四代喹諾酮類抗生素,具有相同的S構型的母核結構。所報道的合成方法很多，合成其外消旋體再進行手性拆分的方法實現(xiàn)工業(yè)化放大難度大，且最高產(chǎn)率只有50%，不對稱還原法的手性還原試劑價格昂貴，酶法步驟太多均難以實現(xiàn)工業(yè)化。以(S)-2-氨基丙醇為手性合成砌塊，引入不對稱碳原子的方法是一條可行且在工業(yè)化生產(chǎn)中大量運用的方法。（S）-2-氨基丙醇是L-丙氨酸的衍生物，目前均采用對L-丙氨酸進行還原得到。甲磺酸達諾沙星是90年上市的獸醫(yī)專用的氟喹諾酮類藥物,對其關鍵中間體(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環(huán)2.2.1庚烷的合成均采用以反-4-羥基-L-脯氨酸為原料，進行不對稱環(huán)化反應而得到。6.3 抗HIVHIV蛋白酶抑制劑是三大類抗HIV藥物之一，能夠有效抑制病毒復制，成為治療艾滋病的主要藥物。這一類藥具有相同或相似的手性骨架結構，主要以苯丙氨酸為手性源的方法進行合成。其中洛匹那韋和利托那韋具有相同的骨架結構（2S,3S,5S）-1,6二苯基-2,5-二氨基己-3-醇，具有三個S構型的手性中心，報道了三種以苯丙氨酸為原料進行不對稱合成的方法。另外由纈氨酸衍生的（S）-3-甲基-2-(2)羰基四氫嘧啶-1(2H)-基)丁酸、N-N- (2-異丙基噻唑-4-基)-N-甲基氨甲酰基-L-纈氨酸分別是洛匹那韋和利托那韋的側鏈部分。沙奎那韋、安瑞那韋、福沙那韋以及處于二期臨床階段的UIC-94017都具有（2R,3S）-1,3-氨基上取代基不同，通常是采用不同的氨基化合物對（2R,3S）-1-氨基-4-苯基-1,2-環(huán)氧丁烷進行不對稱親核開環(huán)反應，然后再對3位氨基修飾的方法進行合成。（2R,3S）-1-氨基-4-苯基-1,2-環(huán)氧丁烷可通過多種方法以L-苯丙氨酸為手性源進行不對稱反應得到。6.4 抗腫瘤經(jīng)典的二氫葉酸還原酶抑制劑（氨基蝶呤、氨甲蝶呤、依達曲沙、培美曲塞）和胸苷酸合成酶抑制雷替曲塞均含有L-谷氨酸殘基結構，主要作用是在體內(nèi)多聚谷氨酸合成酶的催化下多聚谷氨酸化，多聚谷氨酸的形式增加了藥物分子在細胞內(nèi)的滯留時間，從而增強其對二氫葉酸還原酶的抑制作用。L-谷氨酸是合成這類藥