《中樞藥概論》PPT課件.ppt

,第三篇 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 的藥物 第12章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論,第一節(jié) CNS的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ) 一、神經(jīng)元 神經(jīng)元是構(gòu)成CNS的基本功能單位，人 腦的神經(jīng)元總數(shù)估計(jì)有10101012個(gè)。 神經(jīng)元最主要的功能是傳遞、處理、整合 信息（包括生物電和生物化學(xué)信息）。 典型的神經(jīng)元由樹(shù)突、胞體和軸突三個(gè)部 分組成。 實(shí)現(xiàn)信息傳遞的關(guān)鍵（中心）部位是神 經(jīng)元間或神經(jīng)元與效應(yīng)器間的聯(lián)系部分（突觸）。,二、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（neuroglia） 較神經(jīng)元細(xì)胞多出1015倍。 按形態(tài)，分為星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）、少突膠質(zhì)細(xì)胞（oligoden-drocyte）和小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）。 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與CNS的生理功能調(diào)節(jié)、一些神經(jīng)精神疾?。ㄈ缗两鹕?、腦卒中、精神分裂癥、藥物成癮等）的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，已成為藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。,三、神經(jīng)環(huán)路 神經(jīng)元參與神經(jīng)調(diào)節(jié)活動(dòng)是通過(guò)不同的神經(jīng)元組成的各種神經(jīng)環(huán)路（circuit）進(jìn)行的，通過(guò)這些環(huán)路對(duì)大量繁雜信息進(jìn)行處理和整合。 （信息傳遞部位：突觸，常見(jiàn)方式：聚合、輻散） CNS存有大量具有短軸突、胞體較小的中間神經(jīng)元，其數(shù)目占神經(jīng)元總數(shù)的99%，這些中間神經(jīng)元都參與腦內(nèi)各核團(tuán)間或核團(tuán)內(nèi)局部神經(jīng)環(huán)路的組成。,四、突觸與信息傳遞 神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間的信息傳遞主要通過(guò)突觸進(jìn)行。 突觸由突觸前組分、突觸后組分和突觸間隙組分等基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成。 神經(jīng)遞質(zhì)把信息從突觸前神經(jīng)元傳遞到突觸后神經(jīng)元。,五、離子通道 神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的膜上存在通道，根據(jù)調(diào)控其開(kāi)放機(jī)制的不同，分為電壓門控性和配體門控性通道兩類。 電壓門控性通道對(duì)膜電位的變化作出反應(yīng)，這些通道大多都集中在神經(jīng)元軸突啟始段（initial segment） 。 配體門控性通道也稱作親離子型受體（IR）,它是受體復(fù)合物的重要組成部分。,第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其受體 神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter） 作用快、強(qiáng)、特異。經(jīng)典的有ACh、NA、DA等 神經(jīng)調(diào)質(zhì)（neuromodulator） 慢、弱、廣泛；有NO、ATP、AA等。 神經(jīng)肽（Neuropeptides）和神經(jīng)激素 （neurohormone） 經(jīng)血液傳送，有NPY、腦啡肽等。 神經(jīng)介質(zhì)（neuromediator，如：cAMP 等 ） 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factors，如： NGF等）,一、乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach ） 遞質(zhì)：乙酰膽堿，Ach。 膽堿受體（AchR）：N型, IR ; M型14，GPCR。 腦內(nèi)90%的AchR是M受體，分布于大腦皮層、 海馬、紋狀體、伏隔核、隔核、韁核、腳間核、 上丘、下丘和頂蓋前區(qū)等。 大腦M1受體占M受體總數(shù)的50%80%。 中樞Ach主要生理功能:調(diào)節(jié)覺(jué)醒、學(xué)習(xí)、 記憶和運(yùn)動(dòng)等，故中樞擬膽堿藥具有抗老 年癡呆作用。,二、氨基丁酸 （-butylamino acid ） 氨基丁酸 （GABA）是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酸經(jīng)脫羧酶脫羧而來(lái)。腦內(nèi)有約30的突觸以GABA為神經(jīng)遞質(zhì)。 GABA受體（-受體）分為GABAA和GABAB和GABAc三型。 GABAA型受體屬化學(xué)（配體）門控離子通道受體（IR快）。,它是鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇藥的作用靶點(diǎn)。 GABAB受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族成員 （GPCR），介導(dǎo)抑制性效應(yīng)。 GABAc受體屬遞質(zhì)門控的CL 通道(IR慢)。 GABAA受體由（、和） 5種不同的亞基組成，圍繞組成中空的氯離 子通道。（復(fù)合型受體） 在亞基上，有激動(dòng)劑苯二氮卓（BZ） 作用位點(diǎn)（或藥物作用靶點(diǎn)）。同樣，拮抗 劑（氟馬西尼）也在此拮抗激動(dòng)劑作用。,GABAA 實(shí)質(zhì)是配體門控Cl-離子通道受體,激動(dòng)劑：苯二氮卓類如：地西泮 diazepam, 氯硝基西泮 chlorazepam. 反相激動(dòng)劑：咔啉（-carboline） 拮抗劑：氟馬西尼（flumazonil），它既可拮抗 BZ激動(dòng)劑也可拮抗反相激動(dòng)劑的作用。 BZ激動(dòng)，增強(qiáng)-受體與GABA的親和力、 增加氯通道的開(kāi)放頻率，增強(qiáng)GABA能神 經(jīng)元的傳遞作用，產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、 抗驚厥等作用。 反相激動(dòng)劑與BZ結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合則產(chǎn)生抗 GABA 的作用，可誘發(fā)焦慮、驚厥。,三、興奮性氨基酸谷氨酸 谷氨酸（glutamate，Glu）是CNS的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。 腦內(nèi)50以上的突觸以Glu為遞質(zhì)。 腦皮層投射到紋狀體、丘腦、黑質(zhì)、紅核、楔核、脊髓的纖維，內(nèi)嗅皮層至海馬下腳及海馬投射到隔核、斜角帶核、伏隔核、新紋狀體等核團(tuán)的投射纖維都是Glu能纖維。,Glu與其受體結(jié)合后，可誘發(fā)突觸后興奮，產(chǎn)生興奮性突觸后電位（EPSP），它們屬配體門控性離子通道受體，IR。 根據(jù)對(duì)激動(dòng)劑的選擇性，分為三類： N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）能選擇性激活的受體稱為NMDA受體， IR ； 對(duì)氨基羧甲基惡唑丙酸（AMPA）有較高敏感性的受體稱為AMPA受體 ，IR ； 對(duì)海人藻酸（kainic acid，KA）敏感的受體稱為KA受體， IR 。,NMDA受體：激動(dòng)時(shí)，與之偶聯(lián)的陽(yáng)離 子通道開(kāi)放，除Na+、K+通過(guò)外，還允許 Ca2+通過(guò)，高鈣電導(dǎo)是NMDA受體的特點(diǎn) 之一。 它與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）、學(xué)習(xí)記憶等 密切相關(guān)，成為研究的焦點(diǎn)。 2.非NMDA受體: 包括AMPA受體及KA 受體，興奮時(shí)，僅允許Na+、K+單價(jià)陽(yáng)離 子進(jìn)出，引起突觸后膜去極化，誘發(fā)快速 的EPSP，參與興奮性突觸傳遞。,3.親代謝型谷氨酸受體 親代謝型谷氨酸受體（metabotropic gluta-mate receptors, mGluRs ）通過(guò)G蛋白與不同的第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)，改變第二信使的胞內(nèi)濃度，觸發(fā)較緩慢的生物學(xué)效應(yīng)。故此稱謂，屬GPCR。 已克隆出8種不同亞型的mGluRs (mGluRl-mGluR8）, 分為3組： I組:包括mGluR1和mGluR5，通過(guò)GP-PLC-IP3 及 DG; II組:包括mGluR2和mGluR3，通過(guò)Gi 蛋白與AC偶聯(lián); III組:包括mGluR4和mGluR6，7，8，也通過(guò)Gi蛋白與AC負(fù)性偶聯(lián)。,四、去甲腎上腺素（noradrenaline, NA） 腦內(nèi)廣泛存在NA及其受體。所有NA受體及其亞型（1A-D,2A-C, 1-3）都是G蛋白耦聯(lián)性受體（GPCR）。 鋰鹽抗躁狂作用與其削弱NA作用有關(guān)（抑制釋放、增加滅活，等）。 三環(huán)類抗抑郁藥抑制NA和5-HT的再攝取，增強(qiáng)NA和DA的功能。 苯丙胺、可卡因的藥理作用也與抑制NA 的攝取相關(guān)。,五、多巴胺 多巴胺（dopamine，DA）是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)。 DA受體分五種亞型（D1-5），又分為兩類:D1（ D1， D5 ）和D2（ D2， D3 ，D4 ）類型，屬GPCR。 DA神經(jīng)元在CNS的分布相對(duì)集中，投射通路較清晰，支配范圍較局限，主要控制情感思維和神經(jīng)內(nèi)分泌等。 人類中樞DA通路分為4個(gè)系統(tǒng)，他們是：中腦-皮層系統(tǒng)、中腦-邊緣系統(tǒng)、黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)和結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)。,中腦-邊緣系統(tǒng)主要調(diào)控情緒反應(yīng)， 中腦-皮層系統(tǒng)主要參與認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解和推理能力的調(diào)控。 I型精神分裂癥主要與這兩個(gè)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)密切相關(guān)，通路中的D2（D4）受體功能亢進(jìn)所致。 抗精神病藥物的治療作用則是通過(guò)阻斷中腦邊緣通路和中腦皮層通路的DA受體而實(shí)現(xiàn)的。,六、5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT） 5-HT能神經(jīng)元分布與NA能神經(jīng)元的分布相 近，屬GPCR/IR。 其轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制藥（三環(huán)類）抑制 5-HT攝 取，提高間隙濃度，產(chǎn)生抗抑郁作用。 5-HT1受體: 又分5個(gè)亞型（5-HTlA-1F）, 通過(guò)Gi/Go蛋白抑制AC，使cAMP下降。 2. 5-HT2受體: 分5-HT2AC三種亞型, 通過(guò) Gq蛋白激活磷脂酶C，促磷脂酰肌醇代謝。,3. 5-HT3受體: 是唯一的配體門控離子通道受體（屬IR） ，激活5-HT3受體引起快速的EPSP。 5-HT3受體阻斷劑是很強(qiáng)的鎮(zhèn)吐藥。 4. 5-HT4-7受體: 除5-HT5受體外，5-HT4、5-HT6和5-HT7受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)均與Gs/AC偶聯(lián)，增加胞內(nèi)的cAMP。,七、組胺（histamine，HA） 組胺受體被分為H1、H2和H3受體，屬GPCR。神經(jīng)元主要位于下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核和中腦的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)出上、下行纖維。 H1受體是G蛋白耦聯(lián)受體，通過(guò)Gq蛋白耦聯(lián)PLC， 增加IP3和DG。 H2受體與Gs耦聯(lián)，AC活性升高，cAMP。 H3受體耦聯(lián)機(jī)制不清。,八、神經(jīng)肽（neuropeptides，NP） 加壓素和催產(chǎn)素是最早確定的神經(jīng)肽 。已發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)神經(jīng)肽（NP）有幾十種，都屬GPCR。 大多數(shù)神經(jīng)肽參與突觸信息傳遞，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用。神經(jīng)肽起效慢、降解也較慢，作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。,人們研究和了解得較深入的多肽類物質(zhì)受體是初級(jí)傳入纖維中的P物質(zhì)受體和腦啡肽的受體。 常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，它們作用于神經(jīng)肽或多肽類受體（如：腦啡肽受體），通過(guò)Gi/Go蛋白，抑制AC、Ca2+和K+通道，使cAMP降低、 Ca2+和K+通透