前列地爾注射液.ppt

,前列地爾注射液,伍彬、高瑋萍、鄭晶晶、朱明濤,2019/9/23,part one前沿背景,一、簡(jiǎn)介（前列地爾）,前列地爾（）為內(nèi)源性血管舒張藥，人體細(xì)胞均能合成，是調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要物質(zhì)，不積累，不耐受性，且無(wú)毒、無(wú)損害性副作用，治療效果確切，優(yōu)于外源性藥物。,5,一、簡(jiǎn)介（脂質(zhì)微球）,將藥物溶于脂肪油中經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成脂質(zhì)乳劑, 是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散系, 其中平均粒徑200 和50nm 的乳粒分別被稱(chēng)為脂質(zhì)微球(lipid microspheres , LM)及脂質(zhì)毫微球(lipid nanospheres , LN),2019/9/23,6,脂微球跨膜機(jī)理,細(xì)胞膜融合作用（Fusion） 占60% 細(xì)胞胞飲作用（Endocytosis） 占40%,2019/9/23,7,脂微球與紅細(xì)胞直徑比,1 30-50,2019/9/23,8,前列地爾,卵磷脂,軟基質(zhì)油,0.2m,一、簡(jiǎn)介（凱時(shí)）,將PGE1封入直徑為0.2m的脂微球中,給藥劑 量?jī)H為PGE1粉針劑的1/10,極大地降低了副作用。,2019/9/23,9,第一代：傳統(tǒng)工藝、 無(wú)菌粉針劑,第二代：環(huán)糊精包合物（保達(dá)新）,第三代：脂微球載體制劑（凱時(shí)）,二、劑型比較,2019/9/23,10,第一代,劑型為前列地爾的普通粉針劑，其副作用多，半衰期短，具有熱的不穩(wěn)定性，不具備靶向性。以上的前列地爾經(jīng)肺滅活，因此不得不采用大劑量、長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥。因此限制了該劑型在臨床上的推廣。,2019/9/23,11,第二代,環(huán)糊精包合物，也就是PGE1-CD。減少了一部分局部副反應(yīng)，不具備靶向性，而且以環(huán)糊精為注射用的輔料是存在風(fēng)險(xiǎn)的。,2019/9/23,12,第三代（優(yōu)勢(shì)）,靶向性聚集在病變血管，在病變局部發(fā)揮強(qiáng)大作用。,每日一次給藥，藥效持續(xù)作用24小時(shí)。,只需使用傳統(tǒng)粉針劑1/10的用量，能夠達(dá)到更好的效果。,副反應(yīng)發(fā)生率不到傳統(tǒng)粉針劑1/10，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。,每日一次，靜推或靜滴，可以在門(mén)診及住院使用。,2019/9/23,13,前列地爾的靶向性,病變血管,痙攣血管,病變情況下,前列地爾,1、靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。 2、在正常血管分布少，不影響全身的血壓。,2019/9/23,14,血管痙攣、血管壁皺褶,血管壁硬化、粗糙,血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大,血流由層流變?yōu)橥牧?流速變?yōu)楫惓?前列地爾在病變部位靶向沉積,靶向機(jī)制,2019/9/23,15,熒光標(biāo)記的- 前列地爾,病變血管壁,前列地爾的靶向性,2019/9/23,16,2、脂微球制劑： 經(jīng)肺循環(huán)僅10%被滅活，達(dá)到持續(xù)有效血藥濃度,1、 傳統(tǒng)制劑：經(jīng)肺循環(huán)80%被滅活，無(wú)法達(dá)到有效血藥濃度,持續(xù)性作用機(jī)理,2019/9/23,17,持續(xù)性的比較,2019/9/23,18,第三代（缺點(diǎn)）,前列地爾脂微球注射液，由于生產(chǎn)工藝的缺陷，需要高溫滅菌，前列地爾不穩(wěn)定，受熱易分解，乳液在低溫環(huán)境下易凍結(jié)，發(fā)生破乳，因此脂微球載體注射液需要的冷鏈保存。從而增加了運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中的冷鏈保存費(fèi)用。,2019/9/23,新劑型,前列地爾脂微球干乳劑 注射用前列地爾脂質(zhì)體及長(zhǎng)循環(huán)前體脂質(zhì)體 注射用前列地爾膠束 外用劑類(lèi)（前列地爾尿道栓）（前列地爾乳）,2019/9/23,20,脂微球干乳劑(優(yōu)帝爾),保留前列地爾脂微球注射液的優(yōu)勢(shì)，具有靶向性、持續(xù)性、高效性，同時(shí)又突破了它的限制。（無(wú)需冷藏、不怕凍結(jié)）,2019/9/23,質(zhì)量評(píng)價(jià),劑型特點(diǎn) 載藥/釋藥行為 乳粒大小與分布 藥動(dòng)學(xué) 穩(wěn)定性,2019/9/23,載藥/釋藥行為,普通注粉針劑,全身血管 無(wú)靶向性,水溶性釋藥,經(jīng)肺一次滅活 效價(jià)70%80%,2019/9/23,載藥/釋藥行為,脂微球,病變血 管壁 靶向,特殊親和力,肺部失活,減少,2019/9/23,藥動(dòng)學(xué),以3H標(biāo)記的靜脈給予大鼠 5分鐘后組織內(nèi)前列地爾含量最高，以后緩慢下降至消失。 主要分布在腎、肝、肺組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼球和睪丸內(nèi)含量最低。 主要與血漿蛋白結(jié)合。 在血中代謝較快。其代謝產(chǎn)物（13、14-二氫-15-酮-PGE1） 主要通過(guò)腎臟排泄。給藥后24小時(shí)內(nèi)尿中排泄大約90%，其余經(jīng)糞便排泄。,2019/9/23,藥動(dòng)學(xué),半衰期 普通粉針劑 凱時(shí) 35min 明顯延長(zhǎng) 持續(xù)時(shí)間1224h,2019/9/23,穩(wěn)定性試驗(yàn),前列地爾脂微球載體制劑在生理鹽水和葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性研究 pH 值及外觀的變化 含量及有關(guān)物質(zhì)的變化 平均粒徑、90%累積粒徑的變化,2019/9/23,THE END,2019/9/23,50ml生理鹽水,100 mL 生理鹽水,50ml5%葡萄糖注射液,100ml5%葡萄糖注射液,外觀及 pH 值的變化,前列地爾脂微球 載體制劑 10g,結(jié)果,供試品,2019/9/23,外觀及 pH 值的變化,結(jié)果外觀無(wú)明顯變化，均呈白色乳狀液體；pH 值在 4.06.0，無(wú)顯著變化。,2019/9/23,含量及有關(guān)物質(zhì)的變化,精密稱(chēng)取A1對(duì)照品2.5mg,置于25ml棕色量瓶,對(duì)照品貯備液,置 25 mL 量 瓶中,A1對(duì)照品溶液,A1對(duì)照品溶液,供試品,結(jié)果,2019/9/23,含量及有關(guān)物質(zhì)的變化,2019/9/23,平均粒徑、90%累積粒徑的變化,儀器：靜態(tài)激光散射計(jì) 條件：溫度 25 ，散射角為90,1ml供試品,小心加入樣品管（無(wú)氣泡）,供試品溫度 達(dá)到25 ,結(jié)果,測(cè)定平均粒徑、90%累積粒徑,2019/9/23,平均粒徑、90%累積粒徑的變化,2019/9/23,平均粒徑、90%累積粒徑的變化,乳粒粒徑為本品的重要質(zhì)控指標(biāo)， 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定平均粒徑不得過(guò)0.4m，90%粒徑累計(jì)值不得大于0.6m；,2019/9/23,平均粒徑、90%累積粒徑的變化,臨床應(yīng)用,一、普通粉針劑型 1.1副作用：靜脈滴注多有不同程度的灼樣腫脹痛或瘙癢有的病人沿靜脈皮膚出現(xiàn)“紅線”，一般都能耐受，滴注過(guò)快時(shí)疼痛加重，疼痛和“紅線”在停止注射后消失，但有的則出現(xiàn)非感染性靜脈炎。另外也可能產(chǎn)生惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以及頭痛頭暈等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。,1.2原因： 一是前列地爾本身有擴(kuò)張血管和收縮胃腸道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大劑量(100200ug)、長(zhǎng)時(shí)聞(5h以上)持續(xù)靜脈維持給藥； 二是個(gè)體差異，同一批PGE，凍干粉針劑，不同的人靜脈滴注，有的沒(méi)有感到疼痛，只是脹或癢，而有的卻感到疼痛； 三是PGE的合成工藝不同，即使凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝相同，患者靜脈滴注的感覺(jué)仍然不同，療效亦有差異； 四是PGE。凍干粉針需冷藏運(yùn)輸保存，但一些銷(xiāo)售商并未按照該藥的儲(chǔ)存要求進(jìn)行運(yùn)輸和冷藏，而是常溫下運(yùn)輸和儲(chǔ)存于倉(cāng)庫(kù)或者柜臺(tái)。經(jīng)檢驗(yàn)常溫下儲(chǔ)存5個(gè)月以上的PGE，均有不同程度的質(zhì)量問(wèn)題。,1.3臨床應(yīng)用： 由于副作用較大，極少用于臨床,二、前列地爾凍干粉(環(huán)糊精包合物) 2.1副作用：環(huán)糊精作為注射用輔料尚有一定的風(fēng)險(xiǎn)尤其是一環(huán)糊精注射給藥時(shí)，腎毒性較大，會(huì)造成腎臟損害，引起溶血及注射部位壞死。 2.2臨床應(yīng)用：用于治療第III、第IV期慢性阻塞性動(dòng)脈疾病,三、脂肪乳水針注射劑（凱時(shí)） 3.1副作用： 與普通粉針劑類(lèi)似，但是不良反應(yīng)概率大大降低。 3.2特點(diǎn)： 靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病變部位； 持續(xù)性：在脂微球的屏障保護(hù)作用下，前列地爾在肺部的滅活明顯降低； 高效性：僅需傳統(tǒng)劑型110的給藥量； 低副作用：在脂微球的屏障保護(hù)下，明顯減少了前列地爾對(duì)血管的刺激和炎性反應(yīng)； 使用簡(jiǎn)便：直接靜脈注射，