教育中國慢性乙肝流行現(xiàn)狀和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考量.ppt

中國慢性乙肝的流行現(xiàn)狀,世界上 20億人感染過乙肝病毒（HBV）,約 4億 慢性HBV感染者,25-33%患肝硬化或肝癌,每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)。,乙型肝炎病毒感染 世界上威脅最大的感染性疾病之一,中國是乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生 重災(zāi)區(qū)！,HBV攜帶者的全球流行情況,HBsAg 攜帶者 流行情況 8% 資料不全,原發(fā)HCC的年發(fā)生率,病例數(shù)/100,000 人口 13 310 10150 資料不全,WHO 1999,HBV感染呈世界性流行 中國仍是HBV感染和肝癌的高發(fā)區(qū),中國乙肝病毒感染疾病現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻,我國屬HBV感染高流行區(qū) 一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。 接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%() 慢性乙型肝炎病人：3000萬 乙肝病毒感染引起的肝病和并發(fā)癥，給病人造成巨大負(fù)擔(dān) 生活質(zhì)量和期望喪失 發(fā)展為肝硬化、失代償肝硬化、肝癌 給個(gè)人和國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 肝硬化和肝癌的治療費(fèi)用遠(yuǎn)大于慢性肝炎的治療費(fèi)用,中國各類乙肝病人每年平均醫(yī)療費(fèi),Guan ZQ, et al. J Clin Gastroenterol, 2004, 38(Suppl):S175-178,我國每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 直接經(jīng)濟(jì)損失約1122.8億人民幣。2002年我國人均收入4573.863元人民幣，相當(dāng)于2500萬人的工資，相當(dāng)于136億美元 (1美元 = 8.27RMB),中國各類乙肝病人每年平均經(jīng)濟(jì)損失 (元),陳興寶, 等. 肝臟，2002, 7(2):79-81,我國每年因慢性乙肝 (包括肝硬化、肝癌) 經(jīng)濟(jì)損失約9151億人民幣，相當(dāng)于2.25億人的工資?？谷諔?zhàn)爭直接損失1000億美元，間接損失5000億美元,慢性乙肝 代償性肝硬化 失代償肝硬化 肝細(xì)胞癌 合計(jì),20 477 36 323 36 753 38 267 30477,乙肝類別,直接醫(yī)療費(fèi),直接非醫(yī)療費(fèi),間接經(jīng)濟(jì)損失,合 計(jì),12 648 22 867 21 326 18 497 17 474,1 625 1 581 973 5 591 2 299,6 204 11 875 14 458 14 179 10 431,共調(diào)查1 395例慢性乙肝，來自1所市級、1所區(qū)級傳染病院、2所市級綜合醫(yī)院,WPRO 控制乙型肝炎目標(biāo) 2005年9月,至2012年西太地區(qū)國家5歲以下兒童的HBsAg攜帶率降至2%，最終目標(biāo)是降至1%,衛(wèi)生部20052010防治乙型肝炎的具體目標(biāo),5 歲以下兒童乙型肝炎表面抗原攜帶率降至1%以下 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率降至7%以下 全人群乙型肝炎表面抗原攜帶率已低于7%的 省份，應(yīng)進(jìn)一步降低1個(gè)百分點(diǎn),2006年2月 13日衛(wèi)生部發(fā)布,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考量,乙肝研究和治療的進(jìn)展,澳大利亞 抗原,1965,1975,血清疫苗,重組疫苗,IFN被批準(zhǔn),1995,恩替卡韋 被批準(zhǔn),2004/5,1985,阿德福韋 被批準(zhǔn),派羅欣 批準(zhǔn),拉米夫定 被批準(zhǔn),乙肝治療：適應(yīng)證批準(zhǔn)和指南推薦情況,批準(zhǔn)情況: 聚乙二醇干擾素 -2a: 美國、歐盟、中國和大多數(shù)亞洲國家 聚乙二醇干擾素 -2b: 中國，土耳其 指南推薦: 2007年美國肝臟病學(xué)會(huì)指南: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素-2a, 恩替卡韋, 阿德福韋 2007年美國Keeff專家建議: 聚乙二醇干擾素 -2a,恩替卡韋, 阿德福韋 亞太肝病學(xué)會(huì)指南2008: 普通干擾素, 聚乙二醇干擾素 -2a, 恩替卡韋, 阿德福韋，拉米夫定和替比夫定,Chen, et al. EASL 2005 Paris,HBV DNA高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素,肝硬化,例數(shù) %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005; 3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+) 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 轉(zhuǎn)換 269 8.6 21 0.9,狀態(tài),例數(shù),隨訪(年),HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效降低肝硬化的發(fā)生率,改善臨床結(jié)局的治療策略,一線治療 療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機(jī)會(huì)高 如聚乙醇化干擾素 -2a 或 IFN 理想的特點(diǎn) 持續(xù)應(yīng)答率高 明確的治療期 良好耐受性和安全性,生存,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,是,否*,二線治療 維持治療 如核苷/核苷酸類似物 理想的特點(diǎn) 耐受性好 不誘導(dǎo)變異 良好的安全性,*or IFN contraindicated / not tolerated,有限的治療期 更為持久的應(yīng)答 (HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換) 不誘導(dǎo)抗藥變異 藥理學(xué)改進(jìn)，能做到1周1次給藥 與核苷酸類似物相比，不良反應(yīng)較多,CHB現(xiàn)行治療的優(yōu)點(diǎn)和局限,比IFN更經(jīng)濟(jì) (如果僅給藥1年) 耐受性好 持續(xù)應(yīng)答慮比IFN低 長期治療抗藥變異風(fēng)險(xiǎn)增加,對發(fā)生拉米夫定抗藥有效 誘導(dǎo)變異低 比拉米夫定更昂貴 應(yīng)答的持久性，長期安全性和 抗藥風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚,拉米夫定,阿德福韋,有限的治療期 更為持久的應(yīng)答 (HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換) 不誘導(dǎo)變異 峰值相關(guān)的不良反應(yīng),IFN,派羅欣,三類干擾素的血藥濃度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干擾素-2b(12KD),時(shí)間（小時(shí)）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派羅欣 第二代聚乙二醇干擾素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,標(biāo)準(zhǔn)干擾素,時(shí)間（小時(shí)）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998.,時(shí)間（小時(shí)）,168,注射,?,聚乙二醇干擾素a2a(派羅欣) 較普通干擾素 藥代動(dòng)力學(xué)顯著改善,時(shí)間,血清IFN濃度(U/mL),1周,Kozlowski et al. BioDrugs 2001; Perry and Jarvis. Drugs 2001; Glue et al. Clin Pharmacol Ther 2000,較高劑量的傳統(tǒng)IFN,派羅欣,傳統(tǒng)IFN,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 (%),HBeAg 轉(zhuǎn)陰率,派羅欣在各項(xiàng)指標(biāo)上均優(yōu)于普通干擾素,n=46,n=51,n=51,n=51,HBVDNA 轉(zhuǎn)陰率,ALT 正常率,HBeAg 轉(zhuǎn)換率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,成本效果分析(HBeAg+),根據(jù)WHO成本效果閾值判斷標(biāo)準(zhǔn)，使用聚乙二醇干擾素-2a相對于使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎具有更好的成本效果,非常具有成本效果,成本效果,不具有成本效果,人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP),1GDP,3GDP,18,665元 (2007年人均GDP),55,995元,16406元/3year,1. WHO. URL: /choice/costs/CER_thresholds/en/ 2. 國家統(tǒng)計(jì)局. 2007年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào). 2008年2月28日,17137元/4year,15824元/ 2year,18111元/ 1year,10,20,30,派羅欣 治療合適 HBeAg陽性乙肝患者,12,1998年 拉米夫定,1980s IFN,HBeAg陽性乙肝的血清轉(zhuǎn)換率 (%),22%,19%,41%,40,50,60,53%,派羅欣是目前乙肝治療療效最高的藥物,32%,2005年 派羅欣,12,*所有數(shù)據(jù)均顯示為自基線log10 的降低,治療時(shí),隨訪,HBV DNA均值 (log10 cp/mL),2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,32%,27%,19%,P=0.023,P0.001,72周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,PEG- IFN2a,n=271,n=271,n=272,PEG- IFN2a + LAM,LAM,周,結(jié)束時(shí)HBV DNA水平未能較好預(yù)測 PEG IFN-2a(40KD)72周HBeAg血清轉(zhuǎn)換,Lau et al. NEJM 2005,42%,40%,PEG IFN -2a治療HBeAg陽性慢性乙肝 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率停藥后繼續(xù)升高,32%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),72/271,n=69/172,n=73/172,48周,72周,96周,時(shí)間,Lau et al. EASL annual meeting 2006.,初期研究,進(jìn)入長期研究,(86%),延遲應(yīng)答病人,持續(xù)應(yīng)答病人,67個(gè)研究中心中54家參加長期隨訪，814例患者中486例(60%)入選該長期研究，其中172例為PEG IFN -2a單藥治療,59/69,14/103,PEG IFN -2a治療HBeAg陰性慢性乙肝 HBsAg清除率停藥后繼續(xù)升高,HBsAg清除的患者 (%),治療停止 后時(shí)間(年),PEG IFN -2a +/- LAM,LAM,3%,6%,8%,11%,2%,HBsAg清除率繼續(xù)升高,0%,0%,0%,0,5,10,15,1,2,3,4,1,2,3,4,0/85,9/230,13/230,18/230,25/230,0/85,0/85,2/85,C,D,B,A,C/D,HBsAg清除的基因型,派羅欣的治療可獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換， 這是接近乙肝“治愈”的狀態(tài),Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617 Lau et al. NEJM.352;26:2682-95,*HBeAg陽性乙肝：HBeAg血清轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性乙肝：HBV DNA和ALT聯(lián)合應(yīng)答,總 結(jié) 1,慢性乙肝仍是我國急需解決的重大疾病，對患者個(gè)人