肝膽生化肝功能衰竭.ppt

1,肝 膽 生 化,biochemistry of the liver,2,一、概述,肝臟 人體最大的腺體,a. 參與多種物質(zhì)的代謝,b. 生物轉(zhuǎn)化 biotransformation,c. 分泌 secretion,d. 排泄 excretion,3,* 組織結(jié)構(gòu)與化學(xué)組成特點 (表19-1) a. 雙重血液供應(yīng),豐富的血竇 b. 兩條輸出通路(肝V、膽道) c. 豐富的酶類(尿素、酮體、生物轉(zhuǎn)化) d. 豐富的細(xì)胞器(線粒體,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)),(肝A、門V),(擴大的毛細(xì)血管),物質(zhì)交換 分泌排泄,保證活躍 代謝功能,足夠 能量,合成 蛋白質(zhì)/酶,特殊代謝,4,第一節(jié) 肝臟在物質(zhì)代謝中的作用,* 糖代謝,* 脂代謝,* 蛋白質(zhì)代謝,* 維生素代謝,* 激素代謝,* 能量代謝,the liver roles in metabolism,carbohydrate,lipids,proteins,vitamins,hormone,energy,5,肝臟為維持血糖濃度的恒定提供物質(zhì)基礎(chǔ),一、糖代謝：,carbohydrate metabolism,體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖平衡的機制,a. 神經(jīng) - 體液（激素）,b. 組織器官:,肝臟最主要,合成糖原,分解糖原,糖異生,6,(肝),(肝),3,肝糖原合成,肝糖原分解,進食后,空腹,使血糖濃度,使血糖濃度,7,(己糖激酶),劇烈運動,饑餓,gluconeogenesis,肝功能受損,(影響酶活性),易饑餓,易低血糖,糖耐量,糖異生,8,一次食入大量Glc后,血糖水平波動不大(10mM),(機體存在精細(xì)的調(diào)節(jié)血糖濃度的機制),其中有肝臟的調(diào)節(jié)作用： 合成肝糖原,糖耐量:,9,二、脂代謝: metabolism of lipids,1. 消化、吸收: 膽固醇 膽汁酸 膽汁,肝功能受損：“脂肪瀉”,2. 合成、運輸：,(1) 合成：TG、Ch/ChE、PL、酮體,(2) 運輸: VLDL、HDL,(合成障礙),肝功能受損：,脂類運輸,“脂肪肝”,HDL,回收肝外Ch,血Ch,VLDL,10,3.分解：FA (FA 酮體) 4.利用：甘油 (主要器官),加工,三、蛋白質(zhì)代謝：metabolism of proteins,1.蛋白質(zhì)合成：,protein synthesis,合成 自身結(jié)構(gòu)蛋白、酶,11,白蛋白(12g/天), 血漿蛋白,各種凝血因子,肝功能受損：白蛋白 A/G 、水腫,凝血因子 凝血障礙,急性反應(yīng)蛋白,防御功能,(抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)),12,急性反應(yīng)蛋白,1.來源：,2. 功能：,應(yīng)激原 (感染、燒傷、大手術(shù)及嚴(yán)重創(chuàng)傷等)刺激后產(chǎn)生,抗感染、清除壞死組織及抗損傷等,常用C反應(yīng)蛋白作為炎癥類疾病活動性指標(biāo),3. 臨床：,13,2. 氨基酸代謝：(含豐富aa代謝酶),* 轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、脫羧基,amino acid metabolism,聯(lián)合脫氨基作用,大多數(shù),14,(alanine transaminase ALT/GPT),ALT,Glu + 丙酮酸 -酮戊二酸 + Ala,肝細(xì)胞中酶，肝細(xì)胞損傷 ALT,肝細(xì)胞內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性較高,15,a,b,(腸肝循環(huán)),腎排出, 來源 去路 運輸,* 解除氨毒(肝臟特有)：,肝功能受損： 血氨,(誘發(fā)肝性腦病的主要原因),16,* 芳香族氨基酸代謝：,芳香: 肝內(nèi), (支鏈: 肝外),肝功能受損：芳香/支鏈,芳香/支鏈 = 1/3 (血中),芳香/支鏈比值：衡量肝功能是否衰竭的重要指標(biāo),17,3.合成含氮化合物,(以氨基酸為原料),嘌呤、嘧啶,(p202, p206),18,肌酸(Gly, Arg, SMA),p337,19,乙醇胺,膽堿,乙醇胺, 膽堿 (Ser, SAM, p139),20,四、維生素代謝 1. 吸收：膽汁酸 脂溶性Vit吸收,(A,D,E,K),肝膽疾病： Vitk吸收 出血傾向,（肝硬化、膽道阻塞）,metabolism of vitamins,21,VitK的生理功能：,* -谷氨酸羧化酶的輔酶,、 、,Glu的C羧化(結(jié)合Ca2+),羧化酶(VitK),a、 a a、a,22,23,維生素D3 25-OH-D3 肝功能受損: VitD3羥化障礙 肝性佝僂病,3. 轉(zhuǎn)化：,B1 TPP,B3 NAD,NADP,B6 磷酸吡哆醛,泛酸 CoA,2. 合成輔酶(含B族Vit),（圖19-1）,24,25,五、激素代謝： metabolism of hormone,* 滅活激素(是調(diào)節(jié)激素作用時間和強度的方式),肝臟 滅活激素的主要場所,皮膚蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉著,胰島素,GSH胰島素轉(zhuǎn)氫酶(肝),滅活,性激素 滅活,肝功能受損： 高胰島素血癥 (低血糖),(肝),26,(1) 調(diào)節(jié)能量物質(zhì)的吸收： * G、aa 腸道 門靜脈 肝 * 膽汁酸(肝合成,分泌) 脂肪消化吸收 (2) 調(diào)節(jié)能量物質(zhì)代謝： * 糖代謝: 合成,分解,異生 調(diào)節(jié)血糖濃度,六、 能量代謝： metabolism of energy,(調(diào)節(jié)作用),(+),(重要能源),27,* 脂代謝:,酮酸(來自aa), 葡萄糖(少見), 酮體(未見),脂肪,* 肝臟自身利用能源的特點：,動用脂肪合成酮體,糖 脂肪(供能充足時),血液,合成脂肪,(脂肪組織),(VLDL),(VLDL),脂肪酸,脂肪,脂肪酸,酮體,分泌,葡萄糖,(肝),甘油 (來自脂肪),28,七、水、電解質(zhì)及酸堿平衡,嚴(yán)重肝功能不全,水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,1.水腫(肝性水腫)：,早期 腹水形成,加重 尿量,下肢浮腫,29,* 白蛋白膠體滲透壓,機制:,* 肝功能不全門V壓力毛細(xì)血管壓力,* 醛固酮、抗利尿激素,* 出現(xiàn)肝腎綜合癥 水腫加劇,通透性水、電解質(zhì)及蛋白質(zhì)滲入腹腔,(門V分布區(qū)域),30,(右心房體循環(huán)),下腔靜脈,肝功能不全,門V壓力,毛細(xì)血管壓力,(門V分布區(qū)域),通透性,水、電解質(zhì),蛋白質(zhì)滲入腹腔,31,2. 低血鈉癥:,* 抗利尿激素活性,腎小管重吸收水,3. 低血鉀癥:,醛固酮,尿鉀排出,4. 堿中毒:,嚴(yán)重肝功能不全,(低氧癥, 貧血),過度換氣,呼吸性堿中毒,32,肝糖原 合成/分解,(肝內(nèi)),鈉、鉀代謝,密切相關(guān),肝糖原合成: 需鉀離子參與,肝糖原分解: 需鈉離子參與,治療糖尿病時，需補充鉀鹽,33,第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 一、定義: 外源性非營養(yǎng)物質(zhì) (藥物、毒物、致癌物) *內(nèi)源性非營養(yǎng)物質(zhì) (激素、神經(jīng)遞質(zhì)、 胺類、NH3、膽紅素) * 不能構(gòu)成細(xì)胞原料,不供能,有毒性,肝（酶）,極性,尿, 膽 汁排出,毒性,34,二、反應(yīng)類型,第一相反應(yīng)：經(jīng)氧化/還原/水解直接改變,代謝物基團/使之分解(極性）,第二相反應(yīng)：結(jié)合極性更強物質(zhì)(GA/H2SO2),溶解度,(進一步增加極性,掩蓋有毒基團),35,舉例： p363,乙酰膽堿: 非那西汀: 皮質(zhì)醇: 血紅素,*第一相 水解 *第一相 氧化 第二相 結(jié)合(GA) *第一相 還原 第二相 結(jié)合(GA) *第一相 還原 第二相 結(jié)合(GA),(P368, 第三節(jié)),結(jié)合 膽紅素:,36,三、生物轉(zhuǎn)化意義:,排出(膽汁,尿液),氧化,還原 水解,結(jié)合,機體具有改造(內(nèi),外)非營養(yǎng)性物質(zhì)的能力,1. 生理解毒(大多數(shù)),藥物 ,毒物,2致毒、致癌(少數(shù)),生物活性,溶解度,毒性,37,1. 藥物誘導(dǎo) 轉(zhuǎn)化,是導(dǎo)致耐藥性的原因之一,四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素,長期服用苯巴比妥,微粒體加單氧酶合成,藥物抑制 轉(zhuǎn)化,保泰松,雙香豆素類藥物代謝,(出血),(-),保泰松 +,雙香豆素,抗凝,(p341),38,2. 年齡： 新生兒轉(zhuǎn)化能力低,3. 肝臟疾病 轉(zhuǎn)化,老年人： 生物轉(zhuǎn)化能力無明顯改變,(肝血流量和腎廓清速率藥物半衰期延長),39,膽色素(bile pigments): 鐵卟啉 膽綠素 膽紅素(80%Hb),腸道,o,Fe2+,第三節(jié) 膽色素代謝,鐵卟啉化合物(Hb,Mb,Cytc等)在體內(nèi),分解代謝時所產(chǎn)生的各種物質(zhì)的總稱,膽素族,膽色素原族,40,41,* 膽紅素生成,* 膽紅素在血中運輸,* 膽紅素在肝細(xì)胞中代謝 (攝取、結(jié)合、排泄),* 膽紅素在腸中變化及腸肝循環(huán),42,一、 膽紅素生成,單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),衰老RBC,識別,吞噬,(1 - 2108/天),釋放Hb: 6g/天,4分子血紅素/Hb,(肝,脾,骨髓),(珠蛋白 + 血紅素),(鐵卟啉),43,Hb 血紅素(鐵卟啉) 膽綠素,珠蛋白,血紅素加氧酶,CO,Fe3+,膽綠素還原酶,NADPH+H+,NADP+,親水在內(nèi) 疏水在外,(親脂性),膽紅素,(單-巨,微粒體),(圖18-2),(250-350mg/天),44,-次甲基橋(=CH-),血紅素,(親脂性),質(zhì),45,二、 膽紅素在血中運輸,親水在內(nèi)，疏水在外(親脂性),(圖18-3),膽紅素,(血液),+Alb/1,膽紅素-Alb,(溶解度 ),46,血液： 膽紅素-白蛋白 未結(jié)合膽紅素,(游離, 間接),(可逆結(jié)合),競爭抑制劑: 磺胺、水楊酸、脂肪酸,(競爭與白蛋白結(jié)合),意義：(1) 有利于運輸,膽紅素 正常值：, 1.71M ( 1mg/100ml血漿),(2) 限制有毒性膽紅素進入細(xì)胞,47,三、膽紅素在肝細(xì)胞中代謝(攝取、結(jié)合、排泄),白蛋白,膽紅素-Y蛋白,膽紅素-Z蛋白,血竇,胞質(zhì)配體蛋白(Y,Z),膽紅素-白蛋白,膽紅素 受體,肝細(xì) 胞膜,滑面 內(nèi)質(zhì)網(wǎng),(一)攝取,(肝細(xì)胞),48,膽紅素,UDPGA,UDP,葡萄糖醛酸膽紅素酯,Y,Z,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,(Y,Z),(水溶性),(圖18-4),(結(jié)合/直接膽紅素),(二)結(jié)合(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)),* 膽紅素 + H2SO4 (少量),* 苯巴比妥誘導(dǎo)Y蛋白和UDPGA轉(zhuǎn)移酶,(臨床: 肝泰樂),* GA： 葡萄糖醛酸,49,（主要）,（次要）,側(cè)鏈丙酸基,葡萄糖醛酸,膽紅素,(GA),UDPGA,UDPGA,50,-次甲基橋(=CH-),血紅素,51,*未結(jié)合膽紅素: 分子內(nèi)氫鍵形成,(圖18-2),未結(jié)合 膽紅素,乙醇,尿素,(破壞氫鍵),重氮 試劑,紫紅色,(游離、間接),未結(jié)合膽紅素 親脂,有毒,不易從腎排泄,+,重氮間接,52,-次甲基橋(=CH-),血紅素,53,(圖18-4),結(jié)合 膽紅素,重氮 試劑,(直接膽紅素),* 結(jié)合膽紅素: 分子內(nèi)未形成氫鍵,結(jié)合膽紅素 水溶性大、易從腎、肝細(xì)胞排出,+,紫紅色,重氮直接,54,（主要）,（次要）,側(cè)鏈丙酸基,葡萄糖醛酸,膽紅素,(GA),UDPGA,UDPGA,55,(游離, 未結(jié)合),(結(jié)合),56,結(jié)合膽紅素 (肝細(xì)胞內(nèi)) (毛細(xì)膽管),(三) 排泄(肝 膽 腸),耗能,膽道,摻入 膽汁中,腸腔,毛細(xì)膽管,肝總管,膽總管,膽囊管,膽囊,十二 指腸,（儲存）,57,膽紅素: 膽汁的特征 性組成成分,UDPGA,白,白,白,58,四、膽紅素在腸中變化及腸肝循環(huán),結(jié)合 膽紅素,腸菌(水解),GA,未結(jié)合 膽紅素,腸菌(還原),膽素原(族),80-90%,O,糞膽素 (糞排出),10-20% 腸道重吸收,(經(jīng)門V),肝,體循環(huán),腎,O,尿膽素,膽汁,少量,(無色),(尿膽素原),(尿排出),(糞膽素原),59,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),白,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,60, 影響尿三膽排出的因素: 1. 尿pH： 酸性 排出 ，堿性 排出,尿膽素原 重吸收,(結(jié)合，病理),再障,排出,排出, 尿三膽：尿膽素原、尿膽素、尿膽紅素,2. 膽紅素生成量： 溶血過多,(尿膽素原、 尿膽素),61,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),.,.,.,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,62,3. 肝臟功能：肝功能 血(尿)膽素原,4. 膽道阻塞： 尿膽素原 /消失,尿膽 紅素,結(jié)合 膽紅素,腸腔,膽汁,返流 入血,腸道重吸收膽素原,膽素原 形成障礙,(尿三膽之一),(結(jié)合),尿膽紅素,63,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),.,.,.,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,64,五、血清膽紅素與黃疸(jaundice),正常人血清(總)膽紅素含量較低,總膽 紅素,未結(jié)合 膽紅素,結(jié)合 膽紅素,(少量),+,=,(0.51-3.42M),(1.71-17.1M),65,(一) 黃疸:,血清總膽紅素 皮膚、鞏膜黃染,隱性黃疸： 17.1-34.2M(總膽紅素),顯性黃疸： 34.2M(總膽紅素),66,1.肝前性黃疸,膽紅素生成 肝攝取、結(jié)合和排泄,血漿未結(jié)合膽紅素,* 溶血性黃疸 (最常見),* 非溶血性黃疸(少見),(表18-2),(二) 黃疸的種類及產(chǎn)生原因：,hemolytic jaundice,67,67,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),.,.,.,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,68,2.肝細(xì)胞性黃疸,(1)肝攝取、運載功能,肝對膽紅素攝取、運載、結(jié)合障礙,不易與Alb解離，不易過肝細(xì)胞膜，Y、Z蛋白,Gilbert綜合癥：,hepatocellular jaundice,Y缺乏(輕)， Y和酶缺乏(重),69,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),.,.,.,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,70,(2)肝結(jié)合膽紅素的能力,UDPGA轉(zhuǎn)移酶活性/缺乏,結(jié)合膽紅素(未結(jié)合), 新生兒生理性黃疸, 先天性黃疸, 哺乳性黃疸,母乳中含抑制UDPGA轉(zhuǎn)移酶的物質(zhì),UDPGA轉(zhuǎn)移酶基因突變，如Crigler-Najjar綜合癥,UDPGA轉(zhuǎn)移酶活性低,結(jié)合膽紅素(未結(jié)合),71,肝對結(jié)合膽紅素的排泄障礙,3. 肝后性黃疸,obstructive jaundice,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,.,.,.,糞,(血結(jié)合膽紅素),72,72,重氮試劑反應(yīng),肝前性黃疸(溶血性黃疸),生成過多,肝細(xì)胞性黃疸 處理障礙,(攝取、運載、結(jié)合),肝后性黃疸(阻塞性黃疸) 排出受阻,（結(jié)合）,73,10-20%,腸道重吸收,尿,尿,80-90%,體循環(huán),(少量),尿,水解,還原,(膽紅素生成),(運輸),(處理),(腸中變化 及排泄),.,.,.,UDPGA轉(zhuǎn)移酶,糞,74,第四節(jié) 膽汁與膽汁酸鹽,一、膽汁種類和組成,膽汁: 肝細(xì)胞分泌的液體,肝膽汁: 水分多、透明、偏堿性,(1升/天),膽囊膽汁：經(jīng)膽囊濃縮后，水分少,比重1,黃褐色/金黃色，有苦味,10-20% 肝膽汁體積,75,蛋白質(zhì) 磷酸酶 脂類 無機鹽 膽紅素 藥物、毒物、染料,排泄物,固體物質(zhì),水,膽汁成分,膽汁酸(鹽) 50%,76,二、膽汁的功能,消化液(膽汁酸)： 乳化脂肪 排泄液：排泄代謝產(chǎn)物(如膽紅素)、外源性物質(zhì) 中和胃酸、刺激腸蠕動,抑制腸道細(xì)菌生長,77,三、膽汁酸的代謝與功能,1. 膽汁酸的分類(按原料及生成部位)：,初級膽汁酸 * 游離膽汁酸,(膽固醇,肝細(xì)胞),* 結(jié)合膽汁酸(甘氨/牛磺酸),次級膽汁酸 * 游離膽汁酸,(初級,腸道),* 結(jié)合膽汁酸(甘氨/?；撬?,78,2. 膽汁酸的種類 初級膽汁酸(膽固醇,肝細(xì)胞),初級游離膽汁酸 初級結(jié)合膽汁酸 (甘氨酸/?；撬?,* 膽酸 * 鵝脫氧膽酸 * 甘氨膽酸 * 牛磺膽酸 * 甘氨鵝脫氧膽酸 * ?；蛆Z脫氧膽酸,79,次級膽汁酸(初級,腸道),次級游離膽汁酸 次級結(jié)合膽汁酸 (甘氨酸/?；撬?,* 脫氧膽酸 * 石膽酸 * 甘氨脫氧膽酸 * 牛磺脫氧膽酸 * 甘氨石膽酸 * ?；鞘懰?80,3.結(jié)構(gòu)特點 (圖18-9),24C 類固醇酸 7位“-OH”(初級有,次級無) 17碳含5碳羧基,81,7,7,7,7,17,24,24,7,7,初級游離膽汁酸,次級游離膽汁酸,初級結(jié)合膽汁酸,82,4. 膽汁酸生物合成,(1) 初級膽汁酸生物合成,原料：膽固醇,部位：肝,關(guān)鍵酶：7-羥化酶,(2) 次級膽汁酸生物生成,原料：初級膽汁酸,部位：小腸、大腸,生成：經(jīng)腸菌作用, 7位脫羥基,(圖18-10),(肝細(xì)胞含合成 膽汁酸的酶系),83,膽酸,鵝脫氧膽酸,* 膽酸 * 鵝脫氧膽酸 * 甘氨膽酸 * ?；悄懰?* 甘氨鵝脫氧膽酸 * 牛磺鵝脫氧膽酸,初級游離膽汁酸,初級結(jié)合膽汁酸,* 脫氧膽酸 * 石膽酸 * 甘氨脫氧膽酸 * ?；敲撗跄懰?* 甘氨石膽酸 * 牛磺石膽酸,次級游離膽汁酸,次級結(jié)合膽汁酸,84,(3) 調(diào)節(jié)：, 膽汁酸本身: 負(fù)反饋抑制7-羥化酶, 甲狀腺激素: (+)7-羥化酶,膽汁酸合成,甲亢: 血膽固醇,甲減: 血膽固醇,85,膽酸,鵝脫氧膽酸,86,5. 膽汁酸的生理功能： * 強乳化劑(立體構(gòu)象:親水面-疏水面) 參與脂類消化吸收 * 調(diào)節(jié)膽固醇代謝,脂類 微團,膽汁酸,圖18-11,(乳化),87,88,1.腸肝循環(huán)：,膽囊內(nèi)膽汁酸: 3 - 5g,實際需要: 12-32g/天,生理情況下: 2 4次循環(huán)/飯后,進入腸道 膽汁酸,(圖18-12),經(jīng)門V,95%重吸收,肝,排入 腸道,四. 膽汁酸的腸肝循環(huán)及意義,2.意義：有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用,89,結(jié)合型 膽汁酸,游離型 膽汁酸,* 消膽胺: 使膽汁酸重吸收 , 血膽固醇,90,五、膽汁代謝障礙：,肝功能 肝內(nèi)膽汁淤積和高膽紅素血癥,膽汁轉(zhuǎn)運和排泄,膽汁成分淤積肝內(nèi)、反流入血,黃疸和瘙癢,(膽汁酸、膽紅素),91,脂類和脂溶性Vit吸收,腸吸收 內(nèi)毒素,膽汁分泌,內(nèi)毒素 血癥,腸菌 繁殖,92,肝 功 能 衰 竭,hepatic failure,93,肝臟具有很強的代償功能和再生能力,嚴(yán)重致肝損害因素,長時間反復(fù)作用,肝臟,結(jié)構(gòu)改變,功能障礙,(變性、壞死、 纖維化、硬化),(黃疸、出血、腹水、 肝性腦病、肝腎綜合癥),（肝功能不全）,94,以維持肝臟的正常功能,代償：,部分肝細(xì)胞被破壞,剩余正常細(xì)胞代償性增生,再生：,部分肝臟被切除,可恢復(fù)到原來大小,* 心臟、大腦細(xì)胞很難恢復(fù),* 保證了人體生理活動需要,* 無自覺癥狀，甚至指標(biāo)正常,兩重性：,延誤治療,* 鼠肝切除75%,3周恢復(fù)原來大小,* 人類肝部分切除后4個月恢復(fù),95,一、肝功能衰竭的定義：,肝功能不全的晚期，以肝性腦病、肝腎綜合癥,為主要特征。,急性： 起病急、進展快、死亡率高,慢性： 病程長、進展緩慢、呈遷延性,起病、 進展、 預(yù)后,96,二、肝功能不全的病因,感染： 肝炎病毒,藥物： 抗結(jié)核藥、抗腫瘤藥、麻醉藥,酒精： 乙醇乙醛乙酸CO2+ H20 (乙醇及其代謝產(chǎn)物),遺傳: 酶缺陷物質(zhì)代謝紊亂,中毒: 化學(xué)毒物 (職業(yè)和環(huán)境),(吸收快，代謝、排泄慢),N-二甲基亞硝胺,97,三、肝功能不全的表現(xiàn),(一)物質(zhì)代謝障礙 (二)膽汁代謝障礙,(三)凝血功能障礙 (四)生物轉(zhuǎn)化功能障礙,(五)免疫功能障礙 (六)水、電解質(zhì)及酸堿失衡,(七)器官功能障礙: 中樞神經(jīng)、 泌尿系統(tǒng),(肝性腦病),(肝腎綜合癥),肝功能衰竭的主要特征,98,四、肝性腦病,(一) 定義：,嚴(yán)重急/慢性 肝功能不全,大量毒性 代謝產(chǎn)物 集聚體內(nèi),經(jīng)血循環(huán),入腦,中樞神經(jīng) 功能障礙,臨床：以意識障礙為主的一系列神經(jīng)精神癥狀，,最終出現(xiàn)昏迷,(晚期),99,內(nèi)源性 (嚴(yán)重肝功能障礙),外源性 (門V高壓門V側(cè)支循環(huán)),爆發(fā)性 肝炎,肝細(xì)胞 死亡,失代償,代謝毒物 清除障礙,中樞神經(jīng) 功能紊亂,進入門V的 腸道毒物,體循環(huán),入腦,繞過肝,分流,(二)分類：,(急性重癥肝炎),100,100,1,2,3,4,5,(右心房體循環(huán)),下腔靜脈,門V高壓,腸道毒物 無法入肝,側(cè)支循環(huán),中樞神經(jīng),(門V及附屬分支 無瓣膜),(門V與腔V之間， 有廣泛側(cè)支吻合),101,致病原因,起病情況,門靜脈側(cè)支循環(huán)形成,102,(三)分期： 四期,各期肝性腦病的特點,撲翼樣震顫,肌張力,生理反射,病理反射,意識障礙,103,(四) 發(fā)病機制：,1.氨中毒學(xué)說：,* 60-80%肝硬化及肝性腦病患者血氨,* 降氨治療 肝性腦病癥狀明顯緩解,104,血氨增高原因：, 清除不足：(尤以肝清除障礙為主),肝功能 障礙,能量代謝障礙,酶活性,底物缺乏,腸道氨 體循環(huán),直接進,(鳥氨酸循環(huán)中),(尿素合成血氨),影響,鳥氨酸循環(huán),105, 生成過多：(尤以腸道增多為主),肝硬化,腸粘膜 受損,膽汁分泌,門V 高壓,消化、吸收、 排空障礙,膽汁酸 抑制作用,aa氧化酶,細(xì)菌繁殖,尿素酶,(肝硬化后),NH3,腸道,106,(右心房體循環(huán)),下腔靜脈,107,* 腸道呈低pH時：,NH3 + H+,NH4 (糞排出),* 尿液呈低pH時： NH3 + H+,NH4 (尿排出),肝功能障礙：, 腸道pH 、尿液pH對血氨影響,呼吸性/代謝性堿中毒,108,氨對腦的毒性作用：,(1)干擾腦細(xì)胞的能量代謝,抑制丙酮酸脫氫酶,乙酰輔酶A,-酮戊二酸,谷氨酸,+ NH3,NADH,能量,谷氨酸 + NH3 + ATP 谷氨酰胺,109,(2)使腦內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡,(3)抑制神經(jīng)細(xì)胞膜,血氨,Ach、Glu,GABA、Gln,血氨,干擾鈉泵,與K+競爭,(興奮),(抑制),神經(jīng)細(xì)胞興奮性異常,干擾神經(jīng)傳導(dǎo),中樞神經(jīng) 功能障礙,110,2. 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說：,* 20%肝昏迷患者血氨正常,* 爆發(fā)性肝炎病人血氨水平與臨床表現(xiàn)無關(guān)，降氨無效,(1) 形成：,苯丙氨酸,酪氨酸,(腸菌),脫羧酶,苯乙胺,酪胺,腦,苯乙醇胺 (類似去甲),羥苯乙醇胺 (類似多巴胺),(嚴(yán)重肝功能障礙缺乏),單胺氧化酶,肝,分解,羥化酶,111,(2) 致病作用：,去甲腎上腺素 多巴胺,：,維持大腦皮質(zhì)的興奮性,(清醒狀態(tài)),若被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代,昏睡、昏迷,多巴胺： 調(diào)節(jié)肢體精細(xì)運動,若被取代,肢體運動協(xié)調(diào)障礙(撲翼樣震顫),去甲腎上腺素 被取代,小動脈 擴張,外周 阻力,腎臟 血流量,腎功能 不全,112,3. 氨基酸失衡學(xué)說：,(1) 原因：,芳香/支鏈 = 1/3,肝功能衰竭: 比值,(2) 致病作用：,比值,芳香氨基酸 進入腦組織,苯乙醇胺,羥苯乙醇胺,(假性神經(jīng)遞質(zhì)),(假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補充和發(fā)展),113,4. -氨基丁酸(GABA)學(xué)說:,(1) 原因：,谷氨酸,(腸菌),脫羧酶,GABA,門靜脈,肝中清除,肝功能障礙,血GABA,血腦屏障 對GABA通透性,內(nèi)環(huán)境 紊亂,中樞神經(jīng)GABA受體,114,(2)毒性作用：,*安定和巴比妥類藥物,誘發(fā)肝性腦病,增強GABA效應(yīng),GABA 抑制性神經(jīng)遞質(zhì),尚無一種機制能圓滿解釋所有肝性腦病的發(fā)生機制,115,上消化道出血 (血