抗精神病藥藥學(xué)制劑本科專業(yè).ppt

第十八章 抗精神病藥,本章目錄,第一節(jié) 概述,第二節(jié) 抗精神病藥,第三節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥,精神失常(psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常,精神分裂癥: 幻覺、妄想,躁狂癥:心境高漲，思維奔逸和精神運動性興奮,憂郁癥:情緒低落、思維遲緩和運動抑制,焦慮癥:廣泛性焦慮癥和發(fā)作性驚恐狀態(tài),第一節(jié) 概述,抗精神失常藥,抗精神病藥,抗躁狂藥,抗抑郁藥,抗焦慮藥,吩噻嗪類 氯丙嗪 *,硫雜蒽類 泰爾登,丁酰苯類 氟哌啶醇,其它藥 五氟利多,碳酸鋰,米帕明 氟西汀,苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮,常用抗精神失常藥物,第二節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥 是以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神病。 分為兩型：,型,型,陽性癥狀為主（幻覺、妄想）,陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）,第一節(jié) 抗精神病藥,精神分裂癥的病因?qū)W說,膽堿能神經(jīng),膽堿能神經(jīng),膽堿能神經(jīng),多巴胺能神經(jīng),多巴胺能神經(jīng),多巴胺能神經(jīng),精神病,正常狀態(tài),帕金森病,精神分裂癥是由于中樞DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)所致,左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分 裂癥 未治療的型患者，腦內(nèi)DA受體數(shù)目顯著增加 目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑,腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)學(xué)說,精神分裂癥發(fā)病機制假說,1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)多巴胺受體 2.阻斷5-羥色胺受體,抗精神病作用機制,吩噻嗪類,二甲胺類 氯丙嗪,哌嗪類 奮乃靜,哌啶類 硫利達(dá)嗪,抗精神病藥,常用吩噻嗪類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),氯丙嗪是這類藥物的典型代表，也是目前應(yīng)用最廣的抗精神病藥物，應(yīng)用始于1952年，帶來了精神分裂癥臨床治療學(xué)的重大突破，帶動了抗精神病藥物的研究和發(fā)展，并取得了較大成就。,氯丙嗪 （chlorpromazine）,主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體是其抗精神病作用機理，也是長期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。,氯丙嗪 （chlorpromazine）,已證實腦內(nèi)存在5種DA 亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5） D1樣受體（D1like receptors）D1、D5亞型 D2樣受體（D2like receptors）D2、D3、D4亞型 尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)D4 亞型受體上調(diào)高達(dá)600%，表明D2樣受體與精神分裂癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),腦內(nèi)DA受體及其亞型,DA受體（D2D1）：抗精神病,M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）,氯丙嗪阻斷的受體種類,氯丙嗪藥理作用,抗精神病作用（神經(jīng)安定作用）,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，稱為神經(jīng)安定作用,精神分裂患者服用后能迅速控制興奮躁動癥狀，連續(xù)應(yīng)用使之恢復(fù)理智，情緒安定、生活自理,機理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2樣受體而發(fā)揮抗精神病作用,由于同時阻斷黑質(zhì)紋狀體中的DA受體， 常不同程度引起錐體外系的副作用,氯丙嗪藥理作用,鎮(zhèn)吐作用,作用強，小劑量即可抑制去水嗎啡引起的嘔吐。但不能對抗前庭刺激引起的嘔吐,機理：小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體 大劑量則直接抑制嘔吐中樞,氯丙嗪藥理作用,對體溫調(diào)節(jié)的作用,抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，機體隨環(huán)境溫度變化而升降,降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）,氯丙嗪藥理作用,阻斷M-受體：作用較弱（口干、便秘、排尿困難等副作用）,氯丙嗪藥理作用,氯丙嗪阻斷結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)的D2亞型受體，,氯丙嗪藥理作用,巨人癥治療,口服吸收不規(guī)則，受多因素影響,吸收,90與血漿蛋白結(jié)合，高親脂性 易透過血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度高,分布,肝臟代謝，,代謝,主要腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數(shù)周仍可檢測到其代謝產(chǎn)物,排泄,氯丙嗪體內(nèi)過程,治療精神分裂癥 嘔吐和頑固性呃逆 低溫麻醉與人工冬眠,氯丙嗪臨床應(yīng)用,治療精神分裂癥,對急性患者效果顯著，對慢性療效差,對精神分裂癥主要用于型，對 型療效差甚至加重病情,不能根治，需長期用藥甚至終生治療,氯丙嗪臨床應(yīng)用,嘔吐和頑固性呃逆,多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等） 疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）,氯丙嗪臨床應(yīng)用,有效,無效，抗組胺藥治療,低溫麻醉與人工冬眠,嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥,冬眠合劑,異丙嗪,哌替啶,氯丙嗪,氯丙嗪臨床應(yīng)用,氯丙嗪不良反應(yīng),常見不良反應(yīng),中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、乏力等； M受體阻斷癥狀：視力模糊、口干、無汗、 便秘、眼壓升高等； 受體阻斷癥狀：鼻塞、血壓下降、直立 性低血壓及反射性心動過速等； 局部刺激性。,氯丙嗪不良反應(yīng),急性肌張力障礙,帕金森綜合征,靜坐不能,苯海索治療 (安坦),錐體外系反應(yīng),震顫、運動障礙、靜坐不能、流涎,氯丙嗪不良反應(yīng),病因： DA受體數(shù)目、敏感性 突觸前膜DA釋放 ,氯氮平治療,不自主的刻板運動,氯丙嗪不良反應(yīng),常見皮疹、皮炎、光敏性皮炎，少數(shù)患者出現(xiàn)肝損害、黃疸、粒細(xì)胞減少，溶血性貧血及再障等，應(yīng)立即停藥，對癥處理,過敏反應(yīng),氯丙嗪不良反應(yīng),急性中毒反應(yīng),洗胃、對癥處理,昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了馈?氯丙嗪不良反應(yīng),奮乃靜(perpheenazine)：作用緩和，具有鎮(zhèn)靜作用，心血管、肝臟及造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕 三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥 硫利達(dá)嗪（thioridazine,甲硫達(dá)嗪）：鎮(zhèn)靜作用明顯，錐體外系副作用小，老年人易耐受，作用緩和等優(yōu)點,其他吩噻嗪類藥物,吩噻嗪類抗精神病藥作用比較,泰爾登（tardan）：結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥類似，有較弱的抗抑郁作用。 適用于帶有強迫狀態(tài)或焦慮、抑郁情緒的精神分裂癥患者、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥。 抗腎上腺素與抗膽堿作用弱，不良反應(yīng)較輕，錐體外系癥狀較少。,硫雜蒽類,氟哌噻噸（flupenthixol）：抗精神病作用與氯丙嗪相似，但具有特殊的激動作用，禁用于躁狂癥患者，也可用于治療抑郁癥或伴焦慮的抑郁癥。 鎮(zhèn)靜作用弱，但錐體外系反應(yīng)常見。,硫雜蒽類,氟哌啶醇（haloperidol）：可顯著控制各種精神運動興奮的作用，同時對慢性癥狀有較好療效。 錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴(yán)重。,丁酰苯類,氟哌利多（droperidol）：作用時間短，主要用于增強鎮(zhèn)痛藥的作用。 與芬太尼配合使用，使患者處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、對環(huán)境淡漠，稱為神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)。 應(yīng)用：小的手術(shù)。,丁酰苯類,匹莫齊特（pimozide）：用于治療精神分裂癥、躁狂癥和穢語綜合征。 鎮(zhèn)靜、降壓、抗膽堿等副作用較弱，錐體外系反應(yīng)強。,丁酰苯類,五氟利多（penfluridol）：口服長效抗精神分裂癥藥物。一次用藥療效可維持一周。 舒必利（sulpiride）：有“藥物電休克”之稱。,其他抗精神病藥物,苯二氮卓類廣譜抗精神病藥（SDA）,特異性阻斷中腦皮質(zhì)，中腦邊緣系統(tǒng)的5-HT、D4亞型受體。,幾無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng),不良反應(yīng)：粒細(xì)胞缺乏 檢測血象,其他抗精神病藥物,利培酮（risperidone）：對5-HT受體和D2亞型受體均有阻斷作用。 適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。 對精神分裂癥病人的認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性抑郁亦具治療作用。 錐體外系反應(yīng)輕，抗膽堿及鎮(zhèn)靜作用弱。,其他抗精神病藥物,第二節(jié) 抗躁狂抑郁癥藥,抗抑郁藥 抗躁狂藥,其他抗精神病藥物,抑郁癥、心境障礙與雙相情感障礙的關(guān)系,可能病因：與腦內(nèi)單胺類功能失調(diào)有關(guān),凡能提高中樞5-HT功能，降低NA功能抗躁狂癥 凡能提高中樞5-HT功能，提高NA功能抗抑郁癥,藥物治療學(xué)基礎(chǔ),抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鹽,碳酸鋰（lithium carbonate）,抗躁狂藥,不是簡單的抗躁狂，有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復(fù)發(fā),治療躁狂發(fā)作時，不會導(dǎo)致情感的逆轉(zhuǎn)，即轉(zhuǎn)向抑郁，至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物,心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer,History,1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應(yīng)用于躁狂病人,1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定,至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物,1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風(fēng),碳酸鋰（lithium carbonate）,藥理作用,鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著,可能機制： 治療濃度抑制去極化和 Ca2+依賴的NE和DA從 神經(jīng)末梢釋放，而不影響或促進(jìn)5-HT的釋放； 2. 攝取突觸間隙中兒茶酚胺，并增加其滅活； 3. 抑制腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C所介導(dǎo)的反應(yīng)； 4. 影響Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影響葡萄糖的代謝。,碳酸鋰（lithium carbonate）,體內(nèi)過程,口服吸收快而完全,腦、甲狀腺、骨組織濃度高。,無代謝變化,腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出,吸收,分布,代謝,排泄,碳酸鋰（lithium carbonate）,臨床應(yīng)用,治療躁狂癥,精神分裂癥的躁狂興奮,碳酸鋰（lithium carbonate）,不良反應(yīng),抗甲狀腺作用：甲低（體重增加）、甲狀腺腫,鋰鹽中毒,胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等與鋰鹽刺 激粘膜有關(guān),抗ADH作用：口渴多尿,碳酸鋰（lithium carbonate）,鋰鹽中毒,搶救措施,立即停藥，洗胃導(dǎo)瀉 補生理鹽水，促鋰鹽排出 必要時血透,癲癇發(fā)作、昏迷、意識障礙，甚至死亡,碳酸鋰（lithium carbonate）,每日進(jìn)行血鋰濃度監(jiān)測，并調(diào)整劑量,用藥期間保持鈉的攝入量，避免使用排鈉利尿劑,安全范圍：0.8-1.2mmol/L（治療濃度） 1.5mmol/L 出現(xiàn)中毒 2.0mmol/L 嚴(yán)重中毒,鋰鹽中毒預(yù)防,1950s年代末始應(yīng)用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥,1960s80年代末，主要應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）,1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥,1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）,History,抗抑郁藥,非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類,NA再攝取抑制藥,5-HT再攝取抑制藥,丙米嗪（imipramine，米帕明 ）,多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥,CH2CH2CH2N,R2,N,R1,米帕明 R1=CH3 R2=H,地昔帕明 R1=H R2=H,CHCH2CH2N,CH3,阿米替林,中樞神經(jīng)系統(tǒng),抗抑郁作用,植物神經(jīng)系統(tǒng),心血管系統(tǒng),阻斷M受體：視力模糊、口干、便秘,低血壓、奎尼丁樣作用、心律失常（抑制心肌NA再攝?。?丙米嗪藥理作用,對正常人：安靜、嗜睡、血壓稍降等； 對抑郁癥患者：連續(xù)服藥后，精神振奮。 機制：阻斷NE、5-HT在神經(jīng)末梢的再攝取，使 突觸間隙的遞質(zhì)濃度增高，促進(jìn)突觸傳遞功能。,丙米嗪對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,口服吸收好，個體差異大 廣泛分布于全身各組織 肝代謝，可轉(zhuǎn)化為地昔帕明，半衰期長 羥化后與葡萄糖醛酸結(jié)合自尿排泄,吸收,分布,代謝,排泄,丙米嗪 體內(nèi)過程,治療各種原因引起的抑郁癥 內(nèi)源性、更年期抑郁癥效果較好,遺尿癥,焦慮和恐怖癥 可能與5-HT受體有關(guān),丙米嗪 臨床應(yīng)用,TCAs阻斷不同的受體可能的不良反應(yīng),M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、 排尿困難、認(rèn)知功能受損 1受體阻斷：體位性低血壓、頭昏、嗜睡 2受體阻斷：對抗可樂定的降壓作用 H1受體阻斷：鎮(zhèn)靜、體重增加,常見阿托品樣作用：口干擴瞳視力模糊、便秘； 乏力、肌肉震顫 體位性低血壓 心臟損害:心悸、心律失常、血壓下降、T波低平 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：從抑制轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài) 其他：皮疹、粒細(xì)胞缺乏、黃疸等,禁用：前列腺肥大、青光眼患者（易致尿潴留、眼壓升高）,丙米嗪不良反應(yīng),增強中樞抑制藥的作用 對抗可樂定，胍乙啶的降壓作用 與苯海索或抗精神病藥合用時，會加強抗膽堿效應(yīng) 與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應(yīng),藥物相互作用,地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）,強效選擇性NA攝取抑制藥,輕中度抑郁癥，腦內(nèi)NA缺乏為主的抑郁癥,NA再攝取抑制藥,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,全球處方量最大的抗抑郁藥,選擇性5-HT再攝取抑制藥,不良反應(yīng)少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu),禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征。,氟西?。╝mitriptyline，百憂解）,焦慮是多種精神病的常見癥狀，焦慮癥則是一種急性發(fā)作的神經(jīng)癥，并伴有自主神經(jīng)紊亂。常見的藥物有苯二氮卓類和三環(huán)類抗抑郁藥等。,抗焦慮藥,丁螺環(huán)酮（buspirone） 選擇性5HT1A受體的部分激動藥，但不直接影響GABAA受體，不良反應(yīng)少。,抗焦慮藥,抗精神失常藥物的分類及其代表藥物。 氯丙嗪的藥理作用和不良反應(yīng)。 丙咪嗪的藥理作用是什么？,思考題,第一節(jié) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能,神經(jīng)元是CNS的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。 神經(jīng)元最主要的功能是傳遞信息，包括生物電和化學(xué)信息。 典型的神經(jīng)元由樹突、胞體和軸索三個部分組成。,一、神經(jīng)元,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞按形態(tài)可分為星狀膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。 膠質(zhì)細(xì)胞的功能 主要功能是支持作用、絕緣作用和維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 還具有引導(dǎo)神經(jīng)元走向、參與遞質(zhì)的滅活過程及修復(fù)過程的作用。,二、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,神經(jīng)元參與神經(jīng)調(diào)節(jié)活動往往都是通過不同神經(jīng)元組成的各種神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行的。 神經(jīng)環(huán)路中能進(jìn)行信息傳遞作用的部位是突觸。 聚合和輻散。,三、神經(jīng)環(huán)路,由突觸前組分、突觸后組分和突觸間隙等基本結(jié)構(gòu)構(gòu)成。 信息