豬器官移植給人漸行漸近.doc

豬器官移植給人漸行漸近 人類的捐贈(zèng)器官供不應(yīng)求極大地限制了器官移植的發(fā)展和治病救人，于是人們的目光轉(zhuǎn)向了利用動(dòng)物，其中，豬是最適合的動(dòng)物。理論上，一頭豬的大多數(shù)器官都可以移植給人，包括角膜、皮膚、胰島、關(guān)節(jié)、肌腱、韌帶、腎臟、心臟、肝臟等。 現(xiàn)在，經(jīng)過長期探索，豬的器官移植給人已漸行漸近，而且在局部有所突破，也意味著豬器官移植給人部分成為現(xiàn)實(shí)。 豬眼看世界 國際愛眼日（6月6日）到來之前，英國廣播公司（BBC）以“中國的科學(xué)革命”為題，報(bào)道了中國在五大科技領(lǐng)域的最新進(jìn)展，包括天文觀察（天眼看星空FAST望遠(yuǎn)鏡）、生命科學(xué)（豬眼看世界豬角膜移植人體）、中微子探測（尋找奇怪的粒子大亞灣中微子實(shí)驗(yàn)）、深?？瓶迹ㄌ诫U(xiǎn)幽深的海洋彩虹魚無人潛水器）和航天（飛向浩瀚的太空載人航天和探月計(jì)劃）。 豬角膜（生物工程角膜）移植成為世界頂尖的科學(xué)探索之一的原因在于，移植動(dòng)物器官拯救人類生命、治療疾病和改善人的健康一直是人類的理想，而且這一理想終于在中國初步實(shí)現(xiàn)，在科技史上跨出了歷史性的第一步，因角膜受損而失明的人可以通過豬的角膜來看世界。xx年1月和2月，武漢和廣州分別報(bào)道了成功移植豬角膜艾欣瞳的病例。艾欣瞳是由中國科學(xué)家自主研發(fā)、全球首個(gè)也是唯一完成臨床試驗(yàn)的生物工程角膜。 xx年2月25日，江西的一名14歲少年在廣州接受生物工程角膜移植，獲得成功。生物工程角膜就是豬角膜，移植后一星期，這位少年的視力已經(jīng)達(dá)到0.1。在移植手術(shù)前，孩子的右眼僅有眼前指動(dòng)，接近于盲人。在隨后的康復(fù)過程中，孩子的視力有望恢復(fù)到0.6。 用豬眼看世界是因?yàn)槿说慕悄ぁ耙荒るy求”。在中國，因角膜病變導(dǎo)致的失明患者約500萬人，而且仍在進(jìn)一步增加，也成為中國第二大的致盲原因。但是，每年靠捐贈(zèng)的人體角膜進(jìn)行移植的手術(shù)不到5000例，也意味著能重見光明的人的比例是千分之一。因此，需要通過其他途徑來擴(kuò)大角膜的獲取和使用，豬便成為一個(gè)最為適宜的。如果豬角膜能廣泛使用，意味著在中國全部500萬角膜眼盲病人中，有1/31/2的患者可以利用這一技術(shù)重見光明。此前，人類還打算采用豬的其他器官供移植，如豬的心、肝、肺等。 豬角膜移植成為現(xiàn)實(shí)既讓因角膜受損的人可以看清世界，也因?yàn)槭怯秘i眼看世界而是朦朧的，因?yàn)椋F(xiàn)在移植豬角膜后，最好的視力也只能達(dá)到1.2。盡管這已經(jīng)是豬角膜移植的最好效果了，但顯然還可以有更好的結(jié)果，但這需要更多的探索。 豬角膜移植給人最需要關(guān)注的是，這種異種器官（準(zhǔn)確地說是組織）移植之后受者的安全。其實(shí)，就這個(gè)問題中國研究人員已經(jīng)付出了足夠的努力，并有了充分的準(zhǔn)備。 選取的豬角膜必須通過脫細(xì)胞技術(shù)完全去除原本附帶的細(xì)胞，只保留基質(zhì)膠原本身。剩下的角膜還需要經(jīng)過鈷60的放射性輻照予以嚴(yán)格消毒，以確保一些豬源性疾病不會(huì)因?yàn)橐浦捕腥救恕Ｍ瑫r(shí)，移植豬角膜還有著嚴(yán)格的適應(yīng)癥，如患者是患有角膜內(nèi)皮失代償或者角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良引起的角膜潰瘍患者而需要全層移植的患者并不適合應(yīng)用該技術(shù)。而且，在完成移植手術(shù)后，患者需要使用抗排異反應(yīng)的滴眼液一年以上。 豬角膜移植不同于爭議很大的腫瘤免疫療法之處在于，前者經(jīng)過了安全的臨床試驗(yàn)，有115名志愿者參加（男性75例、女性40例，年齡在1875歲，平均年齡54歲）。術(shù)后隨訪復(fù)查顯示，豬角膜與原來正常角膜結(jié)構(gòu)高度融合，使用安全，最佳視力達(dá)到1.2。多中心臨床數(shù)據(jù)也顯示，角膜移植后的總有效率高達(dá)94.44%，愈后效果接近人體捐贈(zèng)角膜。因此，xx年4月底，國家食品藥品監(jiān)督管理總局為艾欣瞳頒發(fā)了醫(yī)療器械注冊(cè)證書。 豬的大器官移植還有難度 現(xiàn)在能把豬的角膜移植給人是一種巨大的進(jìn)步，但是，角膜不是大的器官，甚至在嚴(yán)格意義上并非器官，而是組織。豬的一些大的器官，如心臟、肝臟等的移植還一直處于試驗(yàn)階段，而且只是動(dòng)物試驗(yàn)，沒有進(jìn)入人體試驗(yàn)。盡管如此，現(xiàn)在的一些研究表明，豬的大型器官移植給人也只是時(shí)間問題。最令人鼓舞的是豬心移植的試驗(yàn)。 豬的器官移植給人最大的問題是排異反應(yīng)，其次是豬器官上面的一些致病原（病原微生物，包括細(xì)菌和病毒等）可能導(dǎo)致疾病。針對(duì)這些問題，美國研究人員對(duì)狒狒進(jìn)行豬心移植，有了一定的成果。但是，這種移植是間接移植，因?yàn)椴]有摘除狒狒自身的心臟。 xx年4月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助和主持的一項(xiàng)研究表明，把豬心移植給狒狒能長時(shí)間保持狒狒的健康生存，最長可達(dá)兩年多（945天）。以穆希烏丁為首的團(tuán)隊(duì)把5個(gè)豬的心臟移植到5只狒狒腹部，其中一個(gè)心臟在狒狒體內(nèi)保持了近3年的健康狀態(tài)。雖然這些數(shù)據(jù)還不足以說明臨床試驗(yàn)的可行性，但是這個(gè)結(jié)果表明，把豬的大型器官移植給人又前進(jìn)了一步。 把豬的大型器官移植給人首先需要解決的問題是免疫排異。當(dāng)同種異體（人的器官移植）都會(huì)發(fā)生免疫排異反應(yīng)時(shí)，異種異體（如豬的器官移植給人）更要發(fā)生強(qiáng)烈的免疫排異反應(yīng)，也即移植的器官會(huì)受到宿主免疫系統(tǒng)發(fā)起的猛烈攻擊。 1993年，匹茲堡大學(xué)北美器官移植中心的庫珀等人發(fā)現(xiàn)，在移植豬的器官后幾分鐘內(nèi)，人類免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)免疫排異反應(yīng)，引起人類機(jī)體產(chǎn)生抗體，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。引起免疫排異的抗原是一種豬器官的細(xì)胞表面抗原，即一種糖分子，稱為-1，3-半乳糖，這是器官排異反應(yīng)的啟動(dòng)因素。-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶是產(chǎn)生這種糖必須的酶，理論上講，如果抑制這種酶或敲除這種酶的基因就可以避免排異反應(yīng)。 xx年，研究人員研發(fā)出缺少-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因的基因工程豬，但是把這樣的豬器官移植給狒狒及其他非人靈長類動(dòng)物仍然只能讓受者存活數(shù)月。另外，接受移植的動(dòng)物需要通過藥物抑制免疫系統(tǒng)，避免排斥外源性器官，但同時(shí)也使它們易于受到感染。這些研究提示，僅僅敲除豬的某些基因以去除其細(xì)胞表面抗原還是不夠的，還需要對(duì)器官移植的受者給予藥物，進(jìn)行免疫抑制（抑制體內(nèi)免疫系統(tǒng)的功能）。 此后，穆希烏丁等人進(jìn)行了許多靶向藥物篩選，希望找到既可以保護(hù)移植器官，又不會(huì)將受者免疫系統(tǒng)全部破壞的藥物。其中最好的是一種能夠抗CD40的抗體。此外，研究人員對(duì)基因工程豬也做了進(jìn)一步的改進(jìn)，除了敲除-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶基因，還添加了兩種人類基因，可以幫助抑制血栓的形成，然后把這樣的豬心臟移植給5只狒狒。同時(shí)，研究人員讓這5只狒狒服用能夠抗CD40的抗體和血液稀釋藥物肝素。 這個(gè)試驗(yàn)的另一個(gè)特殊之處是，研究人員沒有將狒狒自身的心臟摘除，而是將豬心與狒狒腹部的血管相連。這樣做的目的是，既可避免進(jìn)行復(fù)雜的心臟手術(shù)，同時(shí)還可以研究免疫排異反應(yīng)。此后，為了觀察狒狒體內(nèi)的免疫排異反應(yīng)，研究人員把抗CD40抗體撤出，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦停止使用抗體，狒狒的免疫系統(tǒng)就開始排斥豬心。其中一只狒狒在停藥前進(jìn)行了一年的免疫抑制，其體內(nèi)移植的豬心可以在低劑量的藥物作用下維持存活，這表明低劑量的免疫抑制藥物仍然是有效的，但這也意味著這種移植方法還是需要終生進(jìn)行免疫抑制。 而且，這次的移植豬心也是間接的，因?yàn)闆]有摘除狒狒原來的心臟，因此不能確定移植給狒狒的豬心是否有正常功能，以及能否代替狒狒原來的心臟。 豬器官移植的其他安全問題 實(shí)際上，在豬的器官入選前，人們也考慮過人類的近親猴子、黑猩猩或狒狒的器官。但是，盡管與人類是近親，猴子或狒狒的器官對(duì)于人來說也是異種異體器官，此前的移植試驗(yàn)無一例外都失敗了。 19631964年，蘇聯(lián)圖拉大學(xué)的科研小組稱，他們將13個(gè)黑猩猩的腎移植給了人類。一名23歲的女子接受移植后生存了9個(gè)月，這是已知接受異種器官移植存活最長的人類病例。1984年，美國洛馬林達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)院將一個(gè)狒狒的心臟移植給了一個(gè)患有嚴(yán)重心臟病的新生兒，后者只存活了20天。 即便靈長類動(dòng)物的器官能移植給人，安全問題也讓人擔(dān)心。例如，猴子體內(nèi)潛藏著諸如埃博拉、馬堡猴病毒和猴免疫缺陷病毒（SIV），人的艾滋病病毒就猴免疫缺陷病毒，將猴子的器官移植給人也可能引發(fā)額外的疾病。 把豬的器官移植給人也有這種擔(dān)憂，因?yàn)樨i身上的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）就可能讓人致病，這種病毒是嵌在豬細(xì)胞內(nèi)基因組中的病毒，在豬身體里不會(huì)有毒性。但當(dāng)豬的細(xì)胞和人的細(xì)胞接觸時(shí)，這種病毒會(huì)從豬的基因組轉(zhuǎn)移到人的基因組中。因此，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒成為人體移植利用豬器官面臨的一個(gè)重大醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。 為了解決這個(gè)問題，美國哈佛大學(xué)的楊璐菡帶領(lǐng)10個(gè)人的科研團(tuán)隊(duì)，利用新的基因剪刀CRISPR-Cas9，剔除了豬基因組中可能的致病基因。 大多數(shù)的基因改造都是在一個(gè)基因?qū)用嫔系男薷?，而一個(gè)豬細(xì)胞內(nèi)有62個(gè)拷貝的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因需要修改，并且必須保持基因組的完整性。采用CRISPR-Cas9基因剪刀剪除豬細(xì)胞基因組中的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因后，再把改造后的豬細(xì)胞和人細(xì)胞一起培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)豬病毒侵染率下降到了以前的千分之一。 雖然利用基因剪刀還不能完全切除豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因，但已經(jīng)能剪除絕大部分內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因了。這也意味著，采用安全的豬器官供人類移植又向前邁出了一步。 當(dāng)然，對(duì)于豬器官的利用還有其他的探索方向。xx年，美國的聯(lián)合治療公司與一家生物技術(shù)公司合作成立了一個(gè)5000萬美元的合成基因組學(xué)（SGI）項(xiàng)目，SGI不是簡單地敲除抗原基因，而是結(jié)合組織工程學(xué)，以特別的方式回避免疫排斥，如以豬細(xì)胞產(chǎn)生的表面受體作為分子海綿，吸收會(huì)攻擊器官的人類免疫信號(hào)分子。同時(shí)，該公司的研究人員還計(jì)劃在豬的胚胎上改變細(xì)胞表面抗原的20多個(gè)基因，孕育不能誘發(fā)人的免疫反應(yīng)的豬，并用這樣的豬器官來進(jìn)行移植。但是，這些嘗試都還需要時(shí)間。 另一方面，即便現(xiàn)在的豬角膜可以移植給人使用，也面臨著質(zhì)量和安全問題。由于不是人的角膜，對(duì)人移植的豬角膜質(zhì)量當(dāng)然達(dá)不到捐贈(zèng)的人角膜的效果，而且，由于有適應(yīng)癥，并非所有因角膜損壞的人都可以移植豬角膜，最多只有一半的因角膜病變而失明的人可