防復(fù)吸藥物的研究進(jìn)展.doc

【綜述】防復(fù)吸藥物的研究進(jìn)展鄧艷萍(北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所，北京，100191)阿片類(lèi)藥物依賴(lài)復(fù)吸率高達(dá)90%以上。世界衛(wèi)生組織專(zhuān)家認(rèn)為，阿片類(lèi)藥物依賴(lài)是一種反復(fù)發(fā)作的腦疾病。臨床實(shí)踐證明藥物維持治療是防止阿片類(lèi)藥物依賴(lài)復(fù)吸的有效方法，藥物的干預(yù)可以抑制渴求，減少覓藥行為的發(fā)生。從藥理作用角度，防止復(fù)吸的藥物有二類(lèi)，一是阿片受體拮抗劑如納曲酮等，另一種是阿片受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑如美沙酮或丁丙諾啡等。本文就已有的相關(guān)藥物和制劑及其國(guó)內(nèi)目前研發(fā)進(jìn)展介紹如下:1阿片受體拮抗劑納曲酮(naltrexone)是阿片受體拮抗劑，與阿片受體有極高的親和力，藥效學(xué)與納洛酮的作用相似，能明顯減弱或完全阻斷阿片受體，甚至反轉(zhuǎn)由靜脈注射阿片類(lèi)藥物所產(chǎn)生的作用，為阿片類(lèi)依賴(lài)者脫毒后預(yù)防復(fù)吸的輔助藥物。能解除其對(duì)阿片的身體依賴(lài)性，使已戒斷阿片癮者保持正常生活。需要注意的是，納曲酮有肝臟毒性，可引起轉(zhuǎn)氨酶升高。引起肝毒性的劑量只有臨床常用量的5倍，故對(duì)肝功輕度障礙者也應(yīng)當(dāng)慎用；服用納曲酮期間在緊急情況下需要用鎮(zhèn)痛藥時(shí)不應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。1.1納曲酮片納曲酮片口服有效，且作用持續(xù)較長(zhǎng)，可達(dá)24-48h，一天服用一次或每周三次即可。系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為，納曲酮單獨(dú)或與心理社會(huì)輔導(dǎo)結(jié)合使用，比安慰劑單獨(dú)使用或與心理社會(huì)輔導(dǎo)結(jié)合更能減少海洛因使用。也有臨床研究顯示，口服納曲酮在海洛因復(fù)吸或治療留治率上沒(méi)有顯著效果1。納曲酮應(yīng)用的成敗關(guān)鍵是患者的戒毒決心，家屬的監(jiān)督執(zhí)行，環(huán)境誘惑的擺脫，生活事件的改善，經(jīng)濟(jì)條件的許可，稽延癥狀的治療和心理行為的矯治?？垂懿∪送谭{曲酮是很重要的，因?yàn)椴荒軉慰坎∪说囊庵玖κ褂眉{曲酮治療。此外，采取綜合治理的措施能更好地發(fā)揮納曲酮的作用。1.2緩釋納曲酮從上世紀(jì)90年代末，臨床研究表明，緩釋納曲酮可改善口服納曲酮的低保持率。國(guó)內(nèi)研究者利用先進(jìn)的微球制劑技術(shù)，將納曲酮制成肌肉注射劑注射用納曲酮微球。該藥為長(zhǎng)效制劑，一個(gè)月注射一次，緩慢吸收，緩慢發(fā)揮效果。這使得必須每天口服一次的納曲酮改變?yōu)橐粋€(gè)月注射一次，降低了脫失率，讓不能堅(jiān)持服用納曲酮的阿片類(lèi)依賴(lài)者，或稱(chēng)為依從性差的人群得以規(guī)范用藥，保證了體內(nèi)有足夠劑量的阿片類(lèi)拮抗劑納曲酮，致使偷吸無(wú)感覺(jué)，達(dá)到了防止復(fù)吸目的。臨床前實(shí)驗(yàn)表明2-3，納曲酮微球緩釋制劑單次皮下給藥后對(duì)抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用和阻斷小鼠嗎啡軀體依賴(lài)形成的有效時(shí)間均達(dá)一個(gè)月以上。在體內(nèi)外有效血藥濃度均能維持30d以上。注射局部的病理檢查，無(wú)明顯局部刺激反應(yīng)，組織相容良好；在大鼠皮下微球約50d內(nèi)完全降解。這一新藥研發(fā)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。注射用緩釋納曲酮的國(guó)外臨床研究表明，依據(jù)給藥劑量可提供明顯阿片阻斷作用3-6周2。接受長(zhǎng)效注射劑(釋放1個(gè)月以上)的患者，比使用安慰劑的患者，維持更長(zhǎng)的治療，較少的尿樣阿片類(lèi)藥物陽(yáng)性，以及較低的海洛因渴求1。緩釋納曲酮制劑中，還有采用皮下植入方式的，釋放可在5-6個(gè)月。雙盲雙模擬對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，釋放3-4個(gè)月的植入納曲酮比口服納曲酮，更能減少海洛因使用，增加治療維持率1。該制劑有局部植入點(diǎn)的變態(tài)反應(yīng)和感染的報(bào)道4。對(duì)正在采用緩釋納曲酮制劑治療期間，疼痛治療將是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槲覀冎来藭r(shí)不能使用阿片類(lèi)藥物。2阿片受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑2.1美沙酮口服液美沙酮(methadone)是阿片受體激動(dòng)劑，二次世界大戰(zhàn)時(shí)由德國(guó)化學(xué)家合成。1960年在美國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，該藥能控制海洛因的戒斷癥狀，于是開(kāi)始用于戒毒治療?？诜o藥，幾乎可完全吸收，有高的生物利用度，半衰期大約為24h，通常每天給藥一次。成為歐美西方國(guó)家主要戒毒藥物。關(guān)于美沙酮的治療效果已經(jīng)有大量的綜述，并有最新的2個(gè)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持美沙酮在治療和減少海洛因?yàn)E用上能增加維持率的效果1。20世紀(jì)70年代初，香港地區(qū)實(shí)施美沙酮治療計(jì)劃，取得滿意的效果，被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是亞洲地區(qū)較好的戒毒模式。1993年我國(guó)衛(wèi)生部頒布5阿片類(lèi)成癮常用戒毒療法的指導(dǎo)原則6，首選美沙酮進(jìn)行脫毒治療。近幾年，隨著我國(guó)藥物維持治療工作的深入，全國(guó)已經(jīng)有600多家門(mén)診發(fā)放點(diǎn)，盡管各地發(fā)展不平衡，有些發(fā)放點(diǎn)還存在一些技術(shù)方面或管理方面的問(wèn)題。但近年來(lái)已積累豐富經(jīng)驗(yàn)，美沙酮?jiǎng)┝坑兴黾樱骄?0-60mg，與香港地區(qū)接近；更加強(qiáng)調(diào)用藥的個(gè)體化5。在中國(guó)，美沙酮維持治療的規(guī)模肯定還會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，技術(shù)層面會(huì)更加成熟，管理層面會(huì)更加完善。為此而產(chǎn)生的社會(huì)效益會(huì)更加突出。2.2長(zhǎng)效美沙酮左旋乙酰美沙酮(levo-alpha-acetylmethado，lLAAM)，是一個(gè)在2-3d里代謝為兩個(gè)活性化合物的口服可利用的前藥1，是與美沙酮一樣的L-阿片受體激動(dòng)劑，具有典型L-阿片受體的特性，同時(shí)持續(xù)時(shí)間較美沙酮明顯長(zhǎng)，為美沙酮的長(zhǎng)效劑。該藥作用緩和，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，具有長(zhǎng)效和高效的作用。它是美國(guó)國(guó)立藥物濫用研究所(NIDA)1990年啟動(dòng)戒毒藥物研發(fā)項(xiàng)目后推出的第一個(gè)藥物，并獲FDA批準(zhǔn)的替代阿片藥物的治療藥物。維持治療可每周服用三次，宜從小劑量開(kāi)始，口服每天20-30mg，劑量調(diào)整根據(jù)軀體戒斷癥狀而定，一般治療量為每次20-60mg。Johnson的研究表明，與低劑量美沙酮相比，左旋乙酰美沙酮具有明顯的持續(xù)解除阿片成癮的作用，與高劑量美沙酮(60mg#d-1)和丁丙諾啡相當(dāng)6。但它的臨床使用，由于其延長(zhǎng)QT間隔的作用，引起嚴(yán)重的心律失常，而被限制7-8，2004年已由制藥企業(yè)從市場(chǎng)退出9。2.3丁丙諾啡舌下含片丁丙諾啡(buprenorphine)是阿片受體的部分激動(dòng)劑，具有激動(dòng)-拮抗雙重作用。丁丙諾啡具有低內(nèi)在激動(dòng)活性，只能部分激動(dòng)受體，比完全激動(dòng)劑產(chǎn)生較小的欣快感和較弱的阿片鎮(zhèn)靜作用。與L受體親合力強(qiáng)，比其他阿片類(lèi)或阿片拮抗劑結(jié)合更緊密。與L受體解離緩慢，可阻斷其它L受體激動(dòng)劑的活性，特別是占據(jù)大量的受體時(shí)。丁丙諾啡舌下給藥，起效快，給藥后30-60min起作用，峰效應(yīng)持續(xù)時(shí)間1-4h。藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，劑量越高，藥物的臨床作用越長(zhǎng)，低劑量時(shí)(如2-4mg)，可持續(xù)12h以上，高劑量時(shí)(如24-32mg)，臨床作用可產(chǎn)生48-72h。與阿片受體的高親和力、活性代謝物去甲丁丙諾啡、藥代的肝腸循環(huán)以及口腔粘膜中可能的貯藏，保證了每天1次或每周3次(隔天48h、甚至3天72h)的給藥方案實(shí)施。有研究表明，丁丙諾啡維持治療優(yōu)于安慰劑，與美沙酮比較的研究，結(jié)果不一致，總的來(lái)說(shuō)，較高劑量的美沙酮(60mg)和較高劑量的丁丙諾啡(8mg)均可減少非法阿片類(lèi)藥物使用和提高維持率。2002年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)丁丙諾啡舌下含片用于阿片類(lèi)藥物依賴(lài)的治療，在此之前，已在歐洲多個(gè)國(guó)家以及澳大利亞成功使用10。丁丙諾啡具有獨(dú)特的安全性，對(duì)呼吸抑制的封頂效應(yīng)，較弱的呼吸抑制；低急、慢性毒性。國(guó)外臨床研究表明，與美沙酮、乙酰美沙酮相比，丁丙諾啡對(duì)QT間期的延長(zhǎng)不明顯8。丁丙諾啡與阿片受體解離慢，依賴(lài)潛力低，未能在大鼠和狒狒身上形成顯著的自身給藥行為，能在恒河猴模型中形成自身給藥行為，具有強(qiáng)化效應(yīng)，但較弱。因此，丁丙諾啡有被濫用的可能，事實(shí)上，已經(jīng)在一些國(guó)家出現(xiàn)了丁丙諾啡濫用現(xiàn)象。在我國(guó)，也一度出現(xiàn)濫用現(xiàn)象。丁丙諾啡作用具有長(zhǎng)效性，突然停藥后戒斷癥狀延遲出現(xiàn)，這引導(dǎo)許多研究者建議丁丙諾啡的非每日給藥方案。非每日給藥可能提高通過(guò)臨床取藥的患者對(duì)丁丙諾啡的臨床依從性，可以減少就診的次數(shù)，同時(shí)可以通過(guò)減少取藥的需求來(lái)提高人群的依從性。2.4復(fù)方丁丙諾啡(丁丙諾啡/納洛酮)含片丁丙諾啡/納洛酮(buprenorphine-naloxone)聯(lián)合治療發(fā)展的原理是附加的納洛酮可以進(jìn)一步限制丁丙諾啡的濫用傾向。丁丙諾啡和納洛酮?jiǎng)┝勘葹?B1。納洛酮具有相當(dāng)弱的舌下和口服生物利用度，但注射途徑卻具有很好的生物利用度。理論上，丁丙諾啡/納洛酮化合物采用預(yù)期的治療途徑(如舌下)，由于低的利用度，納洛酮無(wú)效，而丁丙諾啡的治療效果顯現(xiàn)。相反，若該化合產(chǎn)品濫用并換為注射給藥(如靜脈注射)，納洛酮的效應(yīng)將最大化，且可能會(huì)對(duì)阿片依賴(lài)個(gè)體誘導(dǎo)戒斷癥狀。這一特點(diǎn)防止了藥物流失后被靜脈濫用的可能。研究表明，對(duì)該藥的監(jiān)管和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)減少1。為此，藥品管理部門(mén)有可能降低對(duì)丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑的管理級(jí)別，不會(huì)象美沙酮按照麻醉藥品或象丁丙諾啡含片那樣按照I類(lèi)精神藥品管理，有可能成為處方藥，便于門(mén)診使用。丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑是一種令管理者比較放心的阿片類(lèi)依賴(lài)維持治療的藥物，2002年與丁丙諾啡舌下含片同時(shí)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用，并得到廣泛應(yīng)用10。在進(jìn)行維持治療時(shí)與單方丁丙諾啡用法稍有不同，需要先使用丁丙諾啡舌下含片進(jìn)行誘導(dǎo)，一般7-10d。然后使用復(fù)方丁丙諾啡/納洛酮。主要是避免患者用藥初期出現(xiàn)戒斷反應(yīng)。國(guó)外臨床研究表明11，與安慰劑相比，丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑和丁丙諾啡單方在4周的治療期里，增加阿片類(lèi)藥物尿檢的陰性率，降低患者對(duì)阿片類(lèi)藥物的渴求。與美沙酮相比，丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑在17周維持治療的隨機(jī)單中心試驗(yàn)中，阿片類(lèi)藥物尿檢的陰性率沒(méi)有差異；在6個(gè)月維持治療的隨機(jī)多中心試驗(yàn)中，丁丙諾啡/納洛酮復(fù)方制劑在治療保持率上不劣于美沙酮。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有2家制藥公司獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，即將在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究，估計(jì)兩年后有望上市。進(jìn)口的同類(lèi)產(chǎn)品在中國(guó)也已經(jīng)開(kāi)始了臨床試驗(yàn)研究。2.5噻吩諾啡噻吩諾啡(thienorphine)，是我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥，有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，且已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。噻吩諾啡是阿片受體部分激動(dòng)劑，具有激動(dòng)-拮抗雙重效應(yīng)，類(lèi)似丁丙諾啡的藥理作用，但拮抗效能更大12。噻吩諾啡對(duì)阿片L-、D-、J-受體的親和力沒(méi)有顯著差別，親和力強(qiáng)度與丁丙諾啡相似，比嗎啡強(qiáng)約數(shù)10倍。噻吩諾啡對(duì)阿片受體亞型的激動(dòng)效應(yīng)存在顯著差異，依次為L(zhǎng)JD，對(duì)L-受體的激動(dòng)作用最強(qiáng)13。噻吩諾啡在小鼠疼痛模型上的鎮(zhèn)痛作用與其激動(dòng)中樞L和J受體均有關(guān)。噻吩諾啡軀體依賴(lài)潛能低與其激動(dòng)中樞J受體無(wú)必然聯(lián)系14。用腦室和皮下注射比較，噻吩諾啡的鎮(zhèn)痛ED50皮下/ED50、腦室比值為4.1:1，嗎啡為212:1，提示噻吩諾啡易通過(guò)血腦屏障。這些特點(diǎn)可能是噻吩諾啡作用強(qiáng)、有效劑量小的主要原因。受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)研究顯示，噻吩諾啡與阿片受體的結(jié)合速度很快，但解離速度很慢，且呈雙相解離；噻吩諾啡長(zhǎng)期處理細(xì)胞可使細(xì)胞膜上阿片受體數(shù)量顯著下調(diào)，且不易恢復(fù)；這些特性可能是噻吩諾啡起效快，抗嗎啡作用有效時(shí)間長(zhǎng)的主要原因之一。鑒于噻吩諾啡的藥理作用特點(diǎn)，它很可能成為一個(gè)防復(fù)吸的嶄新藥物。目前已經(jīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的新藥臨床研究批件，正在進(jìn)行有關(guān)臨床試驗(yàn)。3中藥迄今，尚沒(méi)有研發(fā)出具有明顯防止阿片類(lèi)依賴(lài)復(fù)吸效能的中藥方劑。有臨床研究表明，濟(jì)泰片、安君寧等中藥可有效控制稽延性戒斷癥狀，從而降低復(fù)吸的發(fā)生15-16，但尚缺少循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。相信，隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化進(jìn)程，中藥現(xiàn)代藥理的研究，現(xiàn)代制劑技術(shù)的應(yīng)用，中藥肯定可以在本領(lǐng)域中有所突破。4參考文獻(xiàn)1LobmaierP，GossopM，WaalH，eta.lThepharmacologicaltreatmentofopioidaddiction-aclinicalperspectiveJ.EurJClinPharmacol，2010，66:537-5452宮澤輝，顏玲娣，柳用紹，等.納曲酮微球緩釋制劑的藥效學(xué)研究J.中國(guó)藥物濫用防治雜志，2001，33(4):17-213何廣安，欒瀚森，王浩，等.納曲酮微球的研制及體內(nèi)外評(píng)價(jià)J.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36(6):342-3454WorldHealthOrganization.GuidelinesforthepsychosociallyassistedpharmacologicaltreatmentofopioiddependenceZ.2009，775曹曉斌，龐琳，柔克明，等.我國(guó)首批1057名社區(qū)美沙酮維持治療病人5年治療保持率隨訪研究J.中國(guó)艾滋病性病，2010，16(3):211-2146JohnsonRE，ChutuapeMA，StrainEC，eta.lAcomparisonoflevomethadylacetate，buprenorphine，andmethadoneforopioiddependenceJ.NEnglJMed，2000，343:1290-12977DeamerRL，WilsonDR，ClarkDS，eta.lTorsadesdepointesassociatedwithhighdoselevomethadylacetate(ORLAAM)J.JAddictDis.，2001，20(4):7-148WedamEF，BigelowGE，JohnsonRE，eta.lT-intervaleffectsofmethadone，levomethady，landbuprenorphineinarandomizedtrialJ.ArchInternMed，2007，167(22):2469-24759GitlowS.Substanceusedisorders:apracticalguideM.2ndedition.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins，2007:18210StottsAL，DodrillCL，KostenTR.Opioiddependencetreatment:optionsinpharmacotherapyJ.ExpertOpinPharmacother，10(11):1727-174011OrmanJS，KeatingGM.Buprenorphine/naloxone:areviewofitsuseinthetreatmentofopioiddependenceJ.Drugs，2009，69(5):577-60712YuG，YueYJ，CuiMX，eta.lThienorphineisapotentlong-actingpartialopioidagonist:acomparativestudywithbuprenorphineJ.JPharmacolExpTher，2006，318(1):282-28713ZhaoWL，GongZH，LiangJH.Anewbuprenorphineanalogy，thienorphine，inhibitsorphine-inducedbehavioralsensitizationinmiceJ.ActaPharmacolSin，2004，25(11):1413-141814雍政，顏玲娣，周培嵐，等.噻吩諾啡強(qiáng)鎮(zhèn)痛和低依賴(lài)藥理學(xué)特性與其激動(dòng)中樞阿片受體的關(guān)系J.中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2008，22(4):257-26215李子紅，湯元興，華生忠，等.濟(jì)泰片對(duì)海洛因依賴(lài)者脫毒后期稽延性戒斷癥狀的療效觀察J.中國(guó)藥物依賴(lài)性雜志，2007，(04):284-28716諶紅獻(xiàn)，郝偉，劉鐵橋，等.安君寧、康復(fù)欣對(duì)阿片類(lèi)稽延性戒斷癥狀臨床療效的對(duì)照研究J.中國(guó)臨床心理學(xué)雜志，2004，12(1):38-4030MatsuoK，NicolettiM，NemotoK，eta.lAvoxel-basedmorphometrystudyoffrontalgraymattercorrelatesofimpulsivityJ.HumBrainMapp，2009，30(4):1188-119531MatsuoK，NicolettiM，NemotoK，eta.lAvoxel-basedmorphometrystudyoffrontalgraymattercorrelatesofimpulsivityJ.HumBrainMapp，2009，30(4):1188-119532HoBC，WassinkTH，O.LearyDS，eta.lCatechol-O-methyltransferaseVal158Metgenepolymorphisminschizophrenia:workingmemory，frontallobeMRImorphologyandfrontalcerebralbloodflowJ.MolPsychiatry，2005，10(3):229，287-29833HashimotoR，NumakawaT，OhnishiT，eta.lImpactoftheDISC1Ser704Cyspolymorphismonriskformajordepression，brainmorphologyandERKsignalingJ.HumMolGenet，2006，15(20):3024-303334InksterB，NicholsTE，SaemannPG，eta.lAssociationofGSK3betapolymorphismswithbrainstructuralchangesinmajordepressivedisorderJ.ArchGenPsychiatry，2009，66(7):721-72835ReetzK，LencerR，SteinlechnerS，eta.lLimbicandfrontalcorticaldegenerationisassociatedwithpsychiatricsymptomsinPINK1mutationcarriersJ.BiolPsychiatry，2008，64(3):241-24736InksterB，RaoAW，RidlerK，eta.lGeneticvariationinGOLM1andprefrontalcorticalvolumeinAlzheimer.sdiseaseJ.NeurobiolAging，201037KarekenDA，LiangT，WetherillL，eta.lApolymorphisminGABRA2isassociatedwiththemedialfrontalresponsetoalcoholcuesinanMfRIstudyJ.AlcoholClinExpRes，201038RamchandaniVA，UmhauJ，PavonF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