追溯求源法制取抗真菌藥益康唑.docx

追溯求源法制取抗真菌藥益康唑麥彬彬07化工一班20074064021追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱倒推法或逆向合成分析（retrosynthesisanalysis）。應(yīng)用追溯求源法研究藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí)，首先考慮哪些官能團(tuán)可以通過官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換可以得到；在確定分子的基本骨架后，尋找其最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)作為第一次切斷的部位，考慮這個(gè)切斷所得到的合成子可能是那種合成等價(jià)物，經(jīng)過什么反應(yīng)可以構(gòu)建這個(gè)鍵；在對(duì)合成等價(jià)物進(jìn)行新的剖析，繼續(xù)切斷，如此反復(fù)追溯求源直到最簡(jiǎn)單的化合物，即起始原料為止。起始原料應(yīng)該是方便易得、價(jià)格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反應(yīng)的合理排列與完整合成路線的確立。藥物中常見的切斷部位：藥物分子中C-N、C-S、C-O等碳-雜鍵的部位，通常是該分子的首先選擇切斷部位。在C-C的切斷時(shí)，通常選擇與某些基團(tuán)相鄰或相近的部位作為切斷部位，由于該基團(tuán)的活化作用，是合成反應(yīng)容易進(jìn)行。在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，碳骨架形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個(gè)不同的方面，二者相對(duì)獨(dú)立但又相互聯(lián)系；因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來(lái)。通常碳-雜鍵為易拆鍵，也易于合成。因此，先合成碳-雜鍵，然后再建立碳-碳鍵。抗真菌藥益康唑的制?。嚎拐婢幰婵颠颍╡conazole，2-29）的結(jié)構(gòu)如下：對(duì)其結(jié)構(gòu)分析如下：益康唑分子中有C-O和C-N兩個(gè)碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合OClClClNNb(2-29)a成的前一步中間體。按虛線a處斷開，（2-29）的前體為對(duì)氯甲基氯苯和-(2,4-二氯苯基)-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步追溯求源，斷開C-N鍵，（2-30）的前體為-(2,4-二氯苯基)-氯代乙醇（2-31）和咪唑。按虛線b處斷開，（2-29）的前體則為-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前體為對(duì)氯甲基氯苯和（2-31）。這樣（2-29）的合成有a、b兩種連接方法；C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對(duì)合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，（2-31）與對(duì)氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體（2-32）時(shí)，不可避免地將發(fā)生（2-32）的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。再剖析（2-31），它是一個(gè)仲醇，可由相應(yīng)的酮還原制得。故其前體化合物OClClClNN(2-29)aa(2-31)NHN+HOClClClHOClClNN(2-30)ClCl+b(2-32)(2-29)b(2-31)+HOClClClClCl+NHNOClClClClOClClClNN為-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得。而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得。對(duì)氯甲基氯苯可由對(duì)氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對(duì)氯甲苯為起始原料合成（2-29）的合成路線可設(shè)計(jì)如下：+(2-31)HOClClClOClClCl(2-33)ClClClOClNH2H2NClClNO2O2NFe/HCl1.NaNO2/HCl2.HCl/Cu2Cl2(2-31)N