解熱鎮(zhèn)痛藥.ppt

解熱鎮(zhèn)痛藥,第一節(jié)概述,解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyreticanalgesic)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs)非甾體類抗炎藥類（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。,一、發(fā)展歷史,水楊酸鈉(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物。法國Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物，乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎特性，而不良反應(yīng)明顯降低。19世紀(jì)以來，全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世，其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用。1963年吲哚類化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。,二、藥物作用機(jī)制,COX有多種同工酶，其中對COX-1和COX-2兩種同工酶研究較深入。,三、關(guān)于COX,COX-1和COX-2的特性比較,第二節(jié)非選擇性cox抑制劑,一、水楊酸類,水楊酸類（salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（aspirin）又稱乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）,阿司匹林Aspirin【藥理作用】1.解熱能使發(fā)熱者的體溫降低到正常而對體溫正常者一般無影響臨床常用于各種原因發(fā)熱,冷敏神經(jīng)元放電頻率膜磷脂花生四烯酸PGE2熱敏神經(jīng)元放電頻率,細(xì)菌毒素外熱源病毒抗原抗體復(fù)合物吞噬細(xì)胞（粒細(xì)胞等）內(nèi)熱源（白介素-1）,產(chǎn)熱增加（骨骼劑、肝臟）散熱減少（皮膚等）體溫升高（降低）,（下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞）,解熱鎮(zhèn)痛藥,抑制PG合成酶,實驗實驗結(jié)果解熱藥效應(yīng)直接注入微量體溫升高無效PGE2于動物腦室直接注入其他致熱體溫升高，有效物質(zhì)（內(nèi)熱原）腦脊液PG于腦室樣物質(zhì)增高數(shù)倍靜脈注入其他同上有效致熱物質(zhì)（內(nèi)熱原）,阿司匹林Aspirin【藥理作用】.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛作用對輕、中度體表疼痛尤其是炎癥性疼痛有明顯療效臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等。,阿司匹林Aspirin【藥理作用】.抗風(fēng)濕最大耐受劑量（34g/d）下有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用，能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，因此常作診斷性用藥和治療；也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛。,.抗血栓形成血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列環(huán)素（PGI2）誘導(dǎo)血小板的聚集血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2Aspirin不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動脈硬化性疾病,TXA2：存在于血小板內(nèi)，具促進(jìn)血小板聚集PGI2：存在于血管壁，具抑制血小板聚集PGI2是TXA2的生理性對抗劑小劑量抑制TXA2大劑量也抑制PGI2,用途,解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕（1）感冒發(fā)熱、慢性鈍痛中劑量（2）抗炎、抗風(fēng)濕大劑量對急性風(fēng)濕熱病療效迅速、確切目前仍然是首選藥較大劑量可用于對急性風(fēng)濕病的鑒別診斷（）抗血栓生成,阿司匹林,小劑量（75mg/d）可抑制血小板聚集，防止血栓形成但阿司匹林高濃度（0.6g以上）時也抑制血管壁中的PG合成酶，減少前列環(huán)素（PGI2）的生成，不能抗血栓作用,【體內(nèi)過程】,口服后迅速從胃腸黏膜吸收被腸黏膜、肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解后血中主要以salicylicacid形式存在Salicylicacid血漿蛋白結(jié)合率約85%主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄原形水楊酸占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，在堿性尿時，可排出85%，但在酸性尿時，僅排出5%堿化尿液可以大大加快其排泄速度。,【不良反應(yīng)】,本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時不良反應(yīng)較少但在應(yīng)用較大劑量（抗風(fēng)濕治療）和長期應(yīng)用時，則有一定不良反應(yīng)。,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng)口服對胃黏膜有直接刺激作用Aspirin抑制COX-1，干擾主要為PGE2合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能抗風(fēng)濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。,2.過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。據(jù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX，進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)。,3.凝血障礙本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時間延長大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原,4.水楊酸反應(yīng)為本藥過量時出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。,瑞夷綜合癥：腎臟,賴氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復(fù)鹽，0.9g相當(dāng)于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射劑。不僅起效快，作用強(qiáng)，而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激。,二、苯胺類非那西?。╬henacetin）對乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol）,對乙酰氨基酚特點：1、Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。2、無明顯胃腸刺激作用3、臨床廣泛用于解熱鎮(zhèn)痛。,4、高劑量時，代謝為對乙酰苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）毒性中間體以共價鍵形式與肝、腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合，引起肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死5、Acetaminophen為非處方藥（OTC）,【藥物相互作用】Aniline與肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類合用時，易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)；Aniline可延長氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。,三、吲哚衍生物及類似物,indomethacinsulindac,吲哚美辛Indomethacin1、是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。2、不良反應(yīng)多見而且嚴(yán)重，3、目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。4、對新生兒動脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒，0.10.2mg/kg靜脈注射，每12h一次，連續(xù)3次，能促進(jìn)動脈導(dǎo)管閉合。,常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35%50%，約20%的患者必須停藥。以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；厭食、惡心、腹痛、誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等，但罕有再生障礙性貧血發(fā)生。孕婦、從事危險或精細(xì)工作人員、精神病、癲、活動性胃、十二指腸潰瘍患者禁用。,Indomethacin,雙氯芬酸1、強(qiáng)于吲哚美辛、萘普生2、適合中等程度的疼痛3、不良反應(yīng)輕,四、芳基乙酸類,為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs常用藥物：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非諾洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）等,五、芳基丙酸類,特點：1、作用強(qiáng)大，抗炎作用突出其中naproxen的效價強(qiáng)度為aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效價強(qiáng)度與aspirin相當(dāng)。2、胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin?；颊叻帽绢愃幬锏哪褪苄悦黠@優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs。3、臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，痛經(jīng)的治療。4、少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏、血小板減少、頭痛、頭暈及視力障礙等不良反應(yīng)。,吡羅昔康類似萘普生，主用用于慢性炎癥,六、稀醇酸類,美羅昔康具有cox-2選擇抑制作用，適應(yīng)癥與吡羅昔康相同(每日口服7.515mg對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用),六、稀醇酸類,氯羅昔康具有cox-2選擇抑制作用，適應(yīng)癥緩解疼痛，類似嗎啡、曲馬多,六、稀醇酸類,保泰松不良反應(yīng)多，少用,七、吡唑酮類,舒林酸SulindacSulindac為吲哚類似物，具有亞砜樣結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制COX作用。本藥t1/2為7h，其活性代謝物為18h。適應(yīng)證與indomethacin相似。因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低；腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin。,八、異丁酚酸類,第三節(jié)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在。近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，塞來昔布（celecoxib）羅非昔布（rofecoxib)尼美舒利（nimesulide）等臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。初步顯示出此類藥物療效確實、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點。但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗證。,塞來昔布Celecoxib對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)約375倍。臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療。本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他非選擇性NSAIDs。其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍長期治療（1224周）胃、十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍4倍。,尼美舒利