酰胺的合成方法綜述.docx

酰胺的合成方法綜述李志成，王輝輝，買文鵬，孔曉博(河南工業(yè)大學 化學化工學院，河南 鄭州 450001)Synthetic Methods of the AmideLi Zhicheng, Wang Huihui, Mai Wenpeng, Kong Xiaobo(Chemistry and Chemical Engineering School, Henan University of Technology, Zhengzhou 450001, China)Abstract: Amide is the important structural unit of the biological proteins and pharmaceutical chemistry, and the synthesis of amides in the organic synthesis and biochemistry has extensively studied, this article is intended to summarize the current method of forming an amide bond, so as to explore more new synthetic amidemethod.Keywords: amide；organic synthesis；amide bond酰胺鍵的形成反應是有機合成中一類重要的反應，酰胺鍵廣泛存在于醫(yī)藥中間體和生化物質(zhì)中。現(xiàn)有的合成酰胺的方法在原OOO OOSCl ClS+ H ClSO2 + HCl+R ClR O ClROH子經(jīng)濟性上沒有優(yōu)勢而且要使用一些有污染和毒性物質(zhì)，不利于工業(yè)上的應用。因此改進酰胺鍵的合成方法迫不及待1。酰胺是藥物化學中重要的組成部分，在藥物化學分析數(shù)據(jù)庫中有超過 25%的已知藥物中含有酰胺類化合物2。酰胺鍵結(jié)構(gòu)不僅連接蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)而且被廣泛用于合成聚合物，在構(gòu)造上，酰胺可被看作是羧酸分子中羧基中的羥基被氨基或烴氨基(-NHR 或-NR2)取代而成的化合物，酰胺可以通過羧酸銨 鹽的部分失水，或從酰鹵、酸酐、酯的氨解來制??；腈也可部分 水解，停止在酰胺階段。文章主要總結(jié)酰胺鍵形成的方法。1 傳統(tǒng)法酰胺的合成酰胺是由羧酸和?；罨噭┬纬苫钚晕镔|(zhì)與胺進行親核取代反應得到，羧基可被活化成酰氯，脂，酰基咪唑，酸酐以及?；B氮化物等，而后這些活性物質(zhì)與胺進行親核取代反應從而生成酰胺(圖 1)。R=Aliphatic, Ar圖 2 酰氯形成的機理Fig.2 The mechanism of the formation of chloride反應生成兩種酸性氣體，需要加入堿來吸收。另外需要反應過程中需要加入 DMF 來促進反應的進行。 反應接著由酰氯和胺在堿的條件下作用生成酰胺。(圖 3)OORNH2+base, HClbaseRN R HRClR=Aliphatic, ArO圖 3 酰氯與胺偶聯(lián)Acyl chloride and amine couplingOreagents R+Fig.3RH2NRN HROHBase solvent+A+反應中需要加入堿來中和生成的 HCl 從而避免胺與 HCl 作用形成鹽酸鹽不參與反應。反應通常加入 Net 等堿，而且反應需要3干燥無水的環(huán)境。此法形成酰胺簡單易行，是合成酰胺最基本的兩步合成方法。1.2 酸酐法合成酰胺 酸酐是活性酰基的主要來源，其相關(guān)反應與酰鹵反應相似。酸酐很容易與醇、硫醇以及胺等親核試劑反應，無論是單酸酐或 者混合酸酐都具有很高的活性。直接存在的可利用的酸酐通常非常有限，因此在利用酸酐作 為反應物時，必須事先來制備所需要的酸酐。合成酸酐的方法很多，例如工業(yè)上乙酸酐主要通過乙酸甲酯的羰基化合成，而在實 驗室中，主要是利用相應的羧酸脫水來制備，反應要用到脫水劑， P2O5 通常被用來作為脫水劑，DCC(參考)也被用來作為主要的脫酸酐制備好以后，下一步就是和胺進行直接偶聯(lián)，在反應中 一般不用加入任何的堿，在反應中生成一分子相應的酸，這是最 有效的形成酰胺的方法，也經(jīng)常被用來合成肽。(圖 4)OH NR2-OA+ROA+圖 1 傳統(tǒng)法制備酰胺的機理The mechanism of the traditional prepared amideFig.11.1 酰氯法合成酰胺 在傳統(tǒng)方法中，酰胺鍵的形成大都需要對羧酸進行活化，形成活性的中間體再與胺進行?；饔?。這也是目前合成酰胺最常 用的方法，酰氯作為一種的簡單易制活性的羧酸中間體，此種方 法被廣泛應用于商業(yè)生產(chǎn)。這也是最常用的兩步法合成酰胺。制 備酰氯的方法很多，一般情況下 SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl5 等試劑被用來與相應的羧酸作用形成酰氯，下面是酸和亞硫酰氯 作用(圖 2)。3水劑 。OOOOOORNH2+RORNRRN HRROHRORH2R=Aliphatic, Ar圖 4 酸酐與胺偶聯(lián)Fig.4 Anhydride with amine coupling收稿日期 2013-01-06作者簡介 李志成(1965-)，男，河南信陽人，博士研究生，主要研究方向為有機合成。摘 要酰胺是生物蛋白和藥物化學中的重要結(jié)構(gòu)單元，酰胺的合成在有機合成和生物化學中都具有廣泛的研究，文章旨在總結(jié)現(xiàn)有的酰胺 鍵形成的方法，從而探索更多新的合成酰胺的方法。關(guān)鍵詞酰胺；有機合成；酰胺鍵中圖分類號TQ文獻標識碼A文章編號1007-1865(2013)03-0062-022013 年 第 3 期第 40 卷 總第 245 期廣東化工 63 這個反應很溫和，產(chǎn)率也不錯，需要注意的是酸酐分子中只有一半?yún)⒓拥搅朔磻小?.3 由疊氮化物形成酰胺 甲脂是最常見的羧酸衍生物，利用甲脂與疊氮化合物作用然后與胺反應形成酰胺，Curtius 等4最早運用此種方法來合成肽， 首先用相應的甲酯通過兩步法合成?；B氮化物(圖 5)。OONCSR1 N HR3HRHR1 N1R3NCH3CN,rt,3hR2Cu(OAc)2 TBHPR2R2圖 10Fig.10OOOH2N NH2 HONO RN3ROMeRN NH2H此法簡單易行，且氯代胺很容易制取。最近，Subhash Chandra Ghosh 等9利用鐵催化醛與胺的鹽酸 鹽作用生成酰胺。(圖 11)圖 5 ?；B氮化物的合成Fig.5 Synthesis of acyl azideOO然后?；B氮化物與胺作用生成酰胺(圖 6)。RIron catalyst2 NHHClR+2R1HR1NoxidantR3OORNH2R3圖 11Fig.11baseRN3RNHR圖 6Fig.62.3 利用醇與胺反應生成酰胺 傳統(tǒng)的酰胺鍵的合成大都利用活性的羧酸衍生物與胺進行反應，期間要用到許多腐蝕性試劑和有害物質(zhì)，利用醇和胺直接作這種方法高效簡單，且產(chǎn)率也不錯。2 新型的酰胺鍵形成方法2.1 酸與胺反應生成酰胺 傳統(tǒng)的制備酰胺的方法大都利用偶聯(lián)試劑對酸進行作用形成活性中間體，而后再與胺反應生成酰胺化合物。利用酸與胺直接用形成酰胺是一種新的酰胺鍵形成方法。Chidambaram Gunanathan 等10利用等量的醇和酰胺在釕配合 物的催化作用下直接生成了酰胺化合物(圖 12)。catalystR NH2+RCH2OHRNHCORH2反應可以省去很多繁瑣的步驟，在催化劑作用下直接進行反應。Kazuaki Ishihara 等5首先報道了運用硼酸作為催化劑來促進羧酸 與胺作用生成酰胺鍵(圖 7)。R,R=Ar, aliphatic H PH RuCOBoronic acid catalyst, OOR2+ H2N R2NR1N HR1OHreflux,25圖 7 硼酸催化伯胺與酸作用Fig.7 Borate catalytic primary amine with acid圖 12Fig.12催化劑CatalystHayley Charville 等運用硼酸脂類化合物最為催化劑又進一步 改進了 Kazuaki Ishihara 等的酸和胺進行的?；磻?。2.2 利用醛為出發(fā)點合成酰胺 用甲酰胺來提供一個以氮為中心的基團，用醛與甲酰胺反應目標酰胺類化合物。劉等利用 DMF 與萘乙醛在四丁基碘化胺和 叔丁基過氧化氫催化氧化下反應生成酰胺(圖 8)。此反應中無需任何酸和堿，且產(chǎn)物單一副產(chǎn)物只有氫氣，產(chǎn)率較高，符合原子經(jīng)濟學的標準。許等11利用氮位取代的甲酰胺與醇在碘和叔丁基過氧化氫作用下形成酰胺鍵(圖 13)。OOI2/TBHPMeR1OH+HNMeR1NMe22NaOHONMeCHOO 20 mol % Bu4NI,TBHP圖 13Fig.13MeN+H90, 24hMe90%此方法在無金屬環(huán)境中用醇和胺直接進行酰基化。2.4 炔與胺反應形成酰胺12羧酸、醇類和醛類等化合物通過催化氧化能形成酰胺，而炔類也被作為底物與胺進行酰胺。脂肪族和芳香族的炔烴都能被用來和胺作用。chan 等首先發(fā)現(xiàn)利用錳金屬配合物和雙氧水催化氧 化苯乙炔和銨反應形成了酰胺，并且有超過 80 %的產(chǎn)率(圖 14)。圖 8 Bu4NI 催化萘乙醛與 DMF 作用Fig.8 Naphthylacetamide aldehyde reacted with DMF然后換用不同的醛，又利用不同的甲酰胺反應來擴展反應并得到了不錯的結(jié)果(圖 9)。OMn(2,6-Cl2TPP)Cl Oxone/NH4HCO3 OOO20 mol % Bu4NI,TBHP 100% conv80% yieldR1NRPhR+HPh90, 24hNH2CH3CN/H2O,rt,1hHNR1R2R2圖 14Fig.14圖 9Fig.9經(jīng)過進一步研究反應，脂肪炔烴也能參與到反應中，且效果不錯。這種方法提供了一種新型的無金屬催化的酰胺的合成方法7。 Roberta Cadoni 等8最近利用氯代胺與醛直接反應得到酰胺 化合物。此反應在銅催化下活化醛與氯代胺偶聯(lián)反應生成酰胺鍵(圖 10)。(下轉(zhuǎn)第 90 頁)廣 東 化 工2013 年 第 期 90 第 40 卷 總第期表 1 MDEA 和 DIPA 分別用于脫硫的工藝操作參數(shù)比較Tab.1 Comparison of MDEA and DIPA desulfurization process operating parameters液化氣處理量/(th-1)液脫塔溶劑處理量/(th-1)脫前液化氣 H2S 含量(10-6V)脫后液化氣 H2S含量(10-6V)液化氣氨洗塔塔頂壓力/MPa脫硫溶劑溶劑濃度/%DIPAMDEA818103020251011.530003000510.90.030.90.03解吸塔塔頂壓力/MPa解吸塔塔頂溫度/解吸塔塔底溫度/解吸塔塔底再沸器加熱蒸汽量/(th-1)酸性氣中 H2s 含量(%，V)脫硫溶劑DIPAMDEA0.80.030.80.031021081031071101191131231.53.51.54.540584773從表 1 中可以看出，雖二套裝置 N-甲基二乙醇胺溶劑量和液 化氣處理量的比值小于一套二異丙醇胺溶劑量和液化氣處理量的比值，但其 H2S 脫出效果比較好。 從解吸塔操作來看，在相同的操作壓力下，用 N-甲基二乙醇胺溶劑脫出 H2S 后，雖解吸塔塔頂溫度變化不大，但塔底溫度提 高了 34 ，并且吸收塔溶劑循環(huán)量增加了 28.5 %(M)。從酸性 組成來看，用 N-甲基二乙醇胺溶劑后，酸性氣中 H2S 含量提高了7 %15 %，說明 N-甲基二乙醇胺對 H2S 選擇性好于二異丙醇胺。二套裝置的節(jié)能效果見表 2。其中溶劑單耗處理量以 1t 原料計算。五進化工廠，四川省精細化工研究設計院，西安石油化工廠，寧波開發(fā)區(qū)開源科技事業(yè)公司等?，F(xiàn)在我國已有 20 多級廠家采用 N-甲基二乙醇胺新型脫硫劑，近幾年來，N-甲基二乙醇胺的產(chǎn)量 和質(zhì)量不斷提高和發(fā)展，為 N-甲基二乙醇胺在我國工業(yè)化生產(chǎn)和 應用奠定了基礎。3 結(jié)論通過對 N-甲基二乙醇胺和二異丙醇胺在液化氣脫硫中的比 較知，在處理量相同時，N-甲基二乙醇胺的蒸汽單耗降低，具有 明顯節(jié)能效果，并因為 N-甲基二乙醇胺選擇性好，因此再生塔酸 性氣負荷可降低，酸性氣中的 H2S 濃度也提高，硫磺回收率較高， 放空的尾氣含硫少，對環(huán)境污染小。表 2 電、蒸汽消耗對比Tab.2 Electricity and steam consumption comparison參考文獻1管浩，徐巖基N-甲基二乙醇胺的合成及其用于液化氣脫硫J湖南化 工，2000，3(30)：28-30 2徐克勛精細化工原料及中間體手冊M備件：化學工業(yè)出版色，1998：1-4223陳志堅N-甲基二乙醇胺的開發(fā)J高橋石化，1998，3：10-13 4俞玉卿MDEA 的生產(chǎn)與應用J鎮(zhèn)海石化，1995，2：21-23 5劉克文采用 N-甲基二乙醇胺法進行煉廠氣脫硫J金陵石油化工，1995，4：34-386李正西甲基二乙醇胺法脫硫簡介J吉林石油化工，1992，1：70-73脫硫溶劑處理量/(th-1)再沸器蒸汽消耗量/(th-1)溶劑單耗/kg溶劑循環(huán)量/(th-1)氨泵電流/ADIPA MDEA20252.42.50.270.2810188060從表 2 可以看出，使用 N-甲基二乙醇胺溶劑脫硫，按相同處 理量計算，可節(jié)約 0.4 MPa 的蒸汽 0.02 t/h；處理量增加了，溶解 循環(huán)量有所增加，但氨泵電流卻降低較大。2.3 N-甲基二乙醇胺的市場情況在我國，N-甲基二乙醇胺的制備和應用起步較晚，但隨著我國石油和天然氣的迅速發(fā)展以及環(huán)保的要求，對 N-甲基二乙醇胺的開發(fā)和研究也逐漸發(fā)展起來。目前，我國的生產(chǎn)廠家：上海第十三制藥廠，青海制藥廠，上海第二軍醫(yī)大學太倉聯(lián)營化工廠，(本文文獻格式：高山N-甲基二乙醇胺的生產(chǎn)與應用J廣東化工，2013，40(3)：89-90)(上接第63頁)3 結(jié)論與展望酰胺的合成在有機合成中已經(jīng)得到了很好的發(fā)展，從最初的活化羧酸由羧酸活性中間體再與胺反應到催化氧化不同的底物的方法來制備，這其中經(jīng)歷了很大的發(fā)展。由于在傳統(tǒng)方法中酰胺的合成大都是分成兩步或者多步，并要用到許多腐蝕性和毒性很大的試劑，以及反應的轉(zhuǎn)化率和反應物原子利用率不是很高，這些種種弊端都在后來人們的研究中得到了很好的改善。由最初的從酰氯、酸酐、脂、疊氮化物等活性羧酸衍生物來制備，后來發(fā)展為運用醇、醛以及炔等作為底物，并且由原來的運用活性試劑和縮合試劑到運用金屬或者非金屬直接催化氧化底物和胺進行?；?，新型的形成酰胺的方法更加符合原子經(jīng)濟學和綠色化學的要求。今后，關(guān)于酰胺的合成會有更大的發(fā)展，更多高效和環(huán)保的催化劑會被研究出來，且會越來越符合綠色化學的要求，酰胺的合成方法也會由此越來越科學，合理。5Kazuaki Ishihara3,4,5-Triflouorobenzeneboronic Acid as an extremelyActive Amidation CatalystJJ Org Chem，1996，61(13)：4196-41976Hayley Charville，David Jackson，George Hodges，et alThe thermal and boron-catalysed direct amide formation reactions ： mechanistically understudied yet important processesJ Chem Commun ， 2010 ， 46 ：1813-18237Zhaojun Liu，Jie Zhang，Shulin Chen，et alCross Coupling of Acyl andAminyl Radicals：Direct Synthesis of Amides Catalyzed by Bu4NI with TBHPas an OxidantJAngew Chem Int Ed，2012，51：3231-32358Roberta Cadoni ，Andrea Porcheddu ，Giampaolo Giacomelli One-PotSynthesis of Amides from Aldehydes and Amines via C-H BondActivationJOrg Lett，2012，14(19)：5414-54179Subhash Chandra Ghosh，Joyce S Y NgiamIron-Catalyzed EfficientSynthesis of Amides from Aldehydes and Amine Hydrochloride SaltsJChemComnmn，2012，354：1407-141210Chidambaram GunanathanDirect Synthesis of Amides from Alcohols andAmines withJScience，2007，317：790-79211Kun Xu，Yanbin HulDirect Amidation of Alcohols with N-SubstitutedFormamides under Transition-Metal-Free ConditionsJChem Eur J，2012，18：9793-979712Wing-Kei Cha