臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的技術(shù)規(guī)范

精品文檔臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的技術(shù)規(guī)范題 目臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的技術(shù)規(guī)范編 號GF-YQ-011-02起 草 人宮雯雯審 核 人魏振滿批 準(zhǔn) 人王業(yè)東編寫日期2008-12-15批準(zhǔn)日期2008-12-23生效日期2008-12-30目 的規(guī)范臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的撰寫，保證總結(jié)報(bào)告的規(guī)范性和完整性適用人員藥物I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的主要研究者、研究者（醫(yī)生、分析測定人員）參考依據(jù)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（2003年）化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容指導(dǎo)原則(2004年)化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2005年）臨床藥代動力學(xué)試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的技術(shù)規(guī)范一、技術(shù)規(guī)范1 首篇以下各標(biāo)題下的內(nèi)容均應(yīng)分頁單列。1.1 封面右上角：資料項(xiàng)目編號；以下依次為：藥品通用名、試驗(yàn)題目、試驗(yàn)編號、主要研究者（簽名）、參加研究者、試驗(yàn)單位（蓋章）、試驗(yàn)起止日期、原始資料保存地點(diǎn)、藥品注冊申請人（蓋章）、藥品注冊申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式。1.2 目錄列出整個試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。1.3 試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告摘要對所完成的試驗(yàn)進(jìn)行摘要介紹，以重要的數(shù)據(jù)體現(xiàn)結(jié)果，而不能僅以文字和P值來敘述。格式見附件1。1.4 倫理學(xué)相關(guān)資料申明完成的臨床試驗(yàn)嚴(yán)格遵守赫爾辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則，申明本臨床試驗(yàn)方案及其修訂（如有）均經(jīng)倫理委員會審核批準(zhǔn)，提供倫理委員會批準(zhǔn)件，提供對受試者的試驗(yàn)介紹信息及受試者的知情同意書樣本。1.5 研究人員與職責(zé)列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、學(xué)歷、職稱、在試驗(yàn)中的職位及其簡歷（列于附件中），包括主要研究者及參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。臨床醫(yī)生（或者臨床研究護(hù)士），調(diào)查員說明：行政結(jié)構(gòu)的研究（例如，主要研究，協(xié)調(diào)研究者，指導(dǎo)委員會，管理，監(jiān)測和評估委員會，機(jī)構(gòu)，統(tǒng)計(jì)學(xué)家，中心實(shí)驗(yàn)室設(shè)施，合同研究組織（CRO），臨床試驗(yàn)供給管理）應(yīng)簡要描述，在體內(nèi)的報(bào)告在附錄16.1.4應(yīng)提供的名單，在偵查人員與他們的背景，他們的作用的研究中，他們的學(xué)歷（簡歷或同等學(xué)歷）其他類似的列表人還應(yīng)當(dāng)提供其參與重大影響的行為的研究在附錄16.1.4節(jié)許多研究人員在大型試驗(yàn)的情況下，上面的信息縮寫為包括一般性發(fā)言的資格進(jìn)行特別的人的名稱，程度和所屬機(jī)構(gòu)和角色，每個角色的研究調(diào)查人員或其他參與者該清單應(yīng)包括：A.調(diào)查B.任何其他人或其他重大療效進(jìn)行觀察變量，如一名護(hù)士，醫(yī)生助理，臨床心理學(xué)家，臨床藥師，或內(nèi)部人員醫(yī)師這是沒有必要的，以包括在該列表中的人用的只是偶爾的作用，例如，一個隨叫隨到的醫(yī)生處理一個可能的不利影響或任何上述的臨時替代C.作者（S）的報(bào)告，包括負(fù)責(zé)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家（S）在簽名的本金或協(xié)調(diào)調(diào)查所要求的監(jiān)管當(dāng)局稱，這些應(yīng)包括在附錄16.1.5（一個樣表見附件II）如果這些不是必需的，保薦人負(fù)責(zé)的醫(yī)療人員的簽名應(yīng)提供在附錄16.1.51.6 縮略語臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。該表的內(nèi)容應(yīng)包括：頁碼或其他定位信息的每一個部分，包括匯總表，數(shù)字和圖表，附錄，表格，任何情況下，報(bào)告中的列表和地點(diǎn)的形式提供LIST的縮寫詞和術(shù)語定義的縮寫，并列出了專門的或不尋常的條款和定義的列表或在報(bào)告中使用的計(jì)量單位應(yīng)提供縮略語應(yīng)詳細(xì)說明，并在括號中的縮寫第一次出現(xiàn)在文本2 正文內(nèi)容和報(bào)告格式2.1 引言主要介紹受試藥物的性質(zhì)、研發(fā)背景；說明本試驗(yàn)實(shí)施的合法依據(jù)及藥品注冊申請人和臨床試驗(yàn)單位間的合作情況。2.2 試驗(yàn)?zāi)康闹赋霰九R床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。2.3 試驗(yàn)管理主要描述對試驗(yàn)的管理結(jié)構(gòu)、流程，如試驗(yàn)參加人員的培訓(xùn)，監(jiān)查/稽查情況，發(fā)生嚴(yán)重不良事件的報(bào)告制度、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況，數(shù)據(jù)管理/統(tǒng)計(jì)情況，試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。2.4 受試者2.4.1 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，說明入組情況及對受試者的要求。2.4.2 例數(shù)及其確定的依據(jù)。2.4.3 事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)及其理由。2.5 試驗(yàn)用藥與給藥方案受試制劑的名稱、劑型、規(guī)格、來源、批號、有效期、保存條件、給藥途徑、劑量及確定依據(jù)。生產(chǎn)廠家。給藥途徑、劑量，第幾次給藥時間，給藥者簽名，核對者簽名，分配方案。集中站點(diǎn)內(nèi)的分配，分配，自適應(yīng)分配（即分配的應(yīng)的文本中描述的早期的轉(zhuǎn)讓或結(jié)果）的基礎(chǔ)報(bào)告，包括任何的分層或阻塞程序任何不尋常的特征應(yīng)予以解釋的隨機(jī)化方法的詳細(xì)描述，包括它是如何執(zhí)行的。患者識別和處理分配也應(yīng)載于附錄中一項(xiàng)多中心研究，信息應(yīng)給定的中心產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的方法，應(yīng)該是解釋對于歷史對照試驗(yàn)，重要的是要解釋如何在特定周期AR控制被選中，還有什么其他的歷史經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了檢查，如果有的話，的結(jié)果相比，所使用的控制2.6 樣品采集和處理2.6.1 樣品種類、采集時間、每次采集量、樣品儲存方法等。2.6.2 樣品處理方法。2.7 臨床觀察2.7.1 觀察指標(biāo)、觀察時間。2.7.2 不良事件的獲得方法及其處理措施，不良反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)。3 樣品分析3.1 分析方法的建立與確證3.1.1 所用儀器系統(tǒng)以及檢測器的種類、型號，數(shù)據(jù)采集與處理使用的方法及程序，其它與試驗(yàn)有關(guān)的主要輔助儀器。3.1.2 化學(xué)試劑的名稱、等級、來源；貯備液、標(biāo)準(zhǔn)生物樣本等的配制方法。3.1.3 方法學(xué)確證3.1.3.1 包括特異性、最低定量限、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等。3.1.3.2 質(zhì)量控制。3.1.4 未知樣品測定4 試驗(yàn)結(jié)果4.1 試驗(yàn)數(shù)據(jù)4.1.1 列表提供每名受試者應(yīng)用試驗(yàn)藥后不同時間點(diǎn)樣本中藥物和/或代謝物的濃度及其均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差。4.1.2 繪制每名受試者應(yīng)用試驗(yàn)藥后樣本中藥物和/或代謝物的濃度-時間曲線。4.1.3 繪制所有受試者應(yīng)用試驗(yàn)藥后樣本中藥物和/或代謝物的濃度-時間曲線。4.1.4 繪制所有受試者服用試驗(yàn)藥后樣本中平均藥物和/或代謝物的濃度-時間曲線（有誤差線）。4.2 藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算4.2.1 藥代動力學(xué)處理軟件 使用國內(nèi)外公認(rèn)的藥代動力學(xué)處理軟件計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，必要時明確參數(shù)的計(jì)算方法。如計(jì)算z時所用藥-時曲線上的數(shù)據(jù)及直線回歸計(jì)算的相關(guān)系數(shù)。目前統(tǒng)一使用DAS2.1.1軟件。4.2.2 房室模型 明確藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算是房室模型還是非房室模型方法；如采用房室模型方法，明確優(yōu)選模型和權(quán)重。4.2.3 藥代動力學(xué)參數(shù) 列表提供所有受試者應(yīng)用試驗(yàn)藥的Tmax、Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-)、Vd、z、t1/2、MRT、CL或CL/F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。4.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析4.3.1 首選用合適的軟件，同時完成藥代動力學(xué)參數(shù)的計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。目前統(tǒng)一使用DAS2.1.1軟件。4.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析4.3.2.1 不同劑量單次給藥的藥代動力學(xué)試驗(yàn) 不同劑量下的藥代動力學(xué)參數(shù)對劑量進(jìn)行線性回歸，求的回歸系數(shù)的95 %置信區(qū)間、統(tǒng)計(jì)量和p值，判斷藥代動力學(xué)是否具有線性或非線性特征。4.3.2.2 多次給藥的藥代動力學(xué)試驗(yàn) 同一批受試者先單次給藥，后多次給藥，以配對t檢驗(yàn)方法，比較多次與單次給藥后的藥代動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果判斷多次給藥時藥物在體內(nèi)是否有蓄積，是否可能存在代謝抑制或誘導(dǎo)。4.3.2.3 食物對藥物藥代動力學(xué)的影響 同一批受試者先后空腹和非空腹（與食物同時、餐后立即）交叉用藥，以多因素方差分析法，判斷食物對藥物藥代動力學(xué)的影響。必要時，采用雙向單側(cè)檢驗(yàn)法，比較空腹和非空腹用藥后藥物的生物利用度。4.3.2.4 常釋制劑與控/緩釋制劑的比較藥代動力學(xué)試驗(yàn) 試驗(yàn)多為交叉試驗(yàn)，采用多因素方差分析法，判斷控/緩釋制劑的Tmax是否延長、Cmax是否降低或DF是否下降。4.3.2.4 特殊人群的藥代動力學(xué)試驗(yàn) 試驗(yàn)多為平行試驗(yàn)，采用成組t檢驗(yàn)法，判斷年齡、性別、合并用藥、疾病等對藥物藥代動力學(xué)的影響。5 安全性評價可以考慮在三個層面上與安全相關(guān)的數(shù)據(jù)分析首先，暴露程度（劑量，時間，數(shù)量的患者）進(jìn)行檢查，以確定程度安全可評估的研究二，較常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室測試應(yīng)確定，在某種合理的方式分類，治療組相比和分析，適當(dāng)?shù)娜藶榈囊蛩?，可能影響不良反?yīng)/事件的頻率，隨著時間的依賴，關(guān)系到人口學(xué)特征，劑量或藥物濃度最后，嚴(yán)重的不良事件及其他重大不良事件應(yīng)確定，通常是通過仔細(xì)檢查的患者提前離開了研究，因?yàn)橐粋€不良反應(yīng)事件，是否認(rèn)定為藥物相關(guān)的人，或死亡題為“臨床安全性數(shù)據(jù)管理：ICH指導(dǎo)原則的定義和標(biāo)準(zhǔn)快速報(bào)告“規(guī)定的嚴(yán)重不良事件如下：”嚴(yán)重不良事件（經(jīng)驗(yàn)），或者反應(yīng)是任何不良醫(yī)療事件，任何劑量：在死亡的結(jié)果，是危及生命，需要住院治療或延長住院時間，持續(xù)性或顯著的傷殘/喪失工作能力的結(jié)果，或者是一種先天性異常/出生缺陷“本指導(dǎo)原則的目的，“其他顯著的不良事件”被標(biāo)記為血液和其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常和任何不良事件的干預(yù)，包括撤回的藥物治療，劑量減少或顯著的額外的合并治療在以下章節(jié)中，分析和顯示3種被稱為：1匯總的數(shù)據(jù)，通常使用在主表和圖表機(jī)構(gòu)的報(bào)告;2特別個別病人的數(shù)據(jù);3特別令人感興趣的事件的敘事報(bào)表在所有的表格和分析，事件與試驗(yàn)藥物和對照治療被顯示5.1 列表提供試驗(yàn)結(jié)束時的體檢結(jié)果。5.2 分析異常指標(biāo)有無臨床意義。5.3 對有臨床意義異常指標(biāo)進(jìn)行分析。5.4 同類產(chǎn)品（已上市）出現(xiàn)的不良反應(yīng)描述。結(jié)果（例如，CIOMS格式）因果關(guān)系評估（例如，相關(guān)/不相關(guān)）如何確定應(yīng)表中描述的，或其他地方發(fā)生之日或在該事件被發(fā)現(xiàn)的診日期的發(fā)病有關(guān)的不良事件的時序的最后劑量的試驗(yàn)的藥物/研究的產(chǎn)品（如適用）治療時間的事件或最近的研究治療研究采取試驗(yàn)藥物/研究產(chǎn)品的絕對量，在時間的事件藥物濃度（如果知道的話）試驗(yàn)藥物/試驗(yàn)用藥品治療的持續(xù)時間伴隨治療過程中的研究6 討論與結(jié)論6.1 結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，分析所建立的分析測定方法的依據(jù)、優(yōu)缺點(diǎn)。6.2 比較所得的藥代動力學(xué)模型和參數(shù)與文獻(xiàn)資料的異同，并分析其原因。6.3 根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果分析試驗(yàn)藥的藥代動力學(xué)性質(zhì)。6.4 討論試驗(yàn)結(jié)果對藥物研究開發(fā)和臨床應(yīng)用的意義。7 有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說明。8 主要參考文獻(xiàn)。9 附件9.1 倫理委員會批準(zhǔn)件。9.2 向受試者介紹的試驗(yàn)信息及受試者的知情同意書樣本。9.3 臨床試驗(yàn)單位情況及資格，主要研究人員的姓名、單位、資格、在試驗(yàn)中的職位及簡歷。9.4 臨床試驗(yàn)試驗(yàn)方案、方案的修改內(nèi)容及倫理委員會對修改內(nèi)容的批準(zhǔn)件，9.5 病例報(bào)告表（CRF）樣本。9.6 試驗(yàn)藥檢驗(yàn)報(bào)告書、試制記錄，由藥品注冊申請人提供。9.7 隨機(jī)表。9.8 20 %受試者樣本測試的色譜圖復(fù)印件，包括相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線和QC 樣本的色譜圖復(fù)印件、受試者個體的藥-時曲線。9.9 嚴(yán)重不良事件及主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的不良事件的病例報(bào)告。9.10 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。9.11 臨床試驗(yàn)主要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件。10 其他要求10.1 研究者負(fù)