上海交通大學(xué)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》PPT補體系統(tǒng).ppt

第四講補體系統(tǒng) complementsystem 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的發(fā)現(xiàn) 溶菌 56 30分鐘 正常豚鼠血清 溶菌 溶菌 凝集 凝集 感染霍亂豚鼠血清 感染霍亂豚鼠血清 霍亂弧菌菌液 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy JulesBordet 1870 1961 discovererofcomplement BelgianbacteriologistandimmunologistwhoreceivedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1919forhisdiscoveryofimmunityfactorsinbloodserum thiswasadevelopmentvitaltothediagnosisandtreatmentofmanydangerouscontagiousdiseases 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Complementrefers historically tofreshserumcapableoflysingantibody Ab coatedcells Thisactivityisdestroyed inactivated byheatingserumat56degreesCfor30minutes PaulEhrlichcoinedthetermcomplement definingitas theactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 基本概念 補體 complement C 是存在于人和脊椎動物血清中一組經(jīng)激活后具有酶活性的蛋白質(zhì) 參與抗微生物防御反應(yīng) 免疫調(diào)節(jié)及免疫病理的損傷反應(yīng)等 補體大多是 球蛋白 少數(shù)是 及 球蛋白自然條件下 以無活性酶原形式存在對熱不穩(wěn)定 56 30min可滅活各成分中 C3含量最高主要由肝細胞和巨噬細胞產(chǎn)生 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體系統(tǒng)的組成 補體的固有成分 存在于體液中 參與補體級聯(lián)反應(yīng)的補體成分 如C1 C2 C3 C9 B因子 D因子及MBL等補體調(diào)節(jié)蛋白 包括備解素 I因子 C1抑制物等補體受體 包括CR1 CR5 C3aR等共包含30余種 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 命名原則 C 靜止?fàn)顟B(tài) 如C1 C9 C 激活狀態(tài) 如C4b2b iC 滅活狀態(tài) 如iC3b a 代表某成分裂解后產(chǎn)生的小片段 如C3a b 代表某成分裂解后產(chǎn)生的大片段 如C3b R 補體的受體 CR1orC5aR 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的激活 激活后具有效應(yīng)級聯(lián)反應(yīng)放大反應(yīng)三條途徑 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的激活 識別階段活化階段效應(yīng)階段 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy ComponentsoftheClassicalPathway C4 C2 C3 C1complex 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 經(jīng)典激活途徑之識別 活化階段 激活物 抗原 抗體復(fù)合物 激活條件 抗體Fc段暴露出補體結(jié)合位點C1q分子必須有兩個以上的球形亞蛋單位與抗體結(jié)合 關(guān)鍵酶 C1sC4b2bC4b2b3b 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化 Fab段 Fc段 C1q結(jié)合位點被屏障 結(jié)合抗原之前 CH1 CH2 暴露的C1q結(jié)合位點 結(jié)合抗原之后 IgMCH3區(qū) IgGCH2區(qū) 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C4 ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase C4b Mg C4a C2 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy ClassicalPathwayGenerationofC5 convertase C4b Mg C4a C2a C3 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Componentsofmannose bindinglectinpathway C4 C2 MASP 1 MASP 2 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy MBL激活途徑之識別 活化階段 激活物 細菌表面的甘露糖殘基關(guān)鍵酶 MASP 1 MASP 2C4b2bC4b2b3b過程 MBL 病原體甘露糖殘基 絲氨酸蛋白酶 MASP 1 2 裂解C4 C2 后續(xù)步驟同經(jīng)典途徑 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Mannose bindinglectinpathway C4 C2 MASP 1 MASP 2 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Componentsofthealternativepathway C3 B D P 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 替代激活途徑之識別 活化階段 激活物 G 菌細胞壁成分 脂多糖 凝聚IgG4 IgA等 準備階段 自發(fā)產(chǎn)生的C3b經(jīng)典途徑產(chǎn)生的C3b關(guān)鍵酶 C3bBbC3bBb3b 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy SpontaneousC3activation C3 B D C3 GenerationofC3convertase C3bBb ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife H2O 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy B D Ifspontaneously generatedC3bisnotdegraded C3 activationtheamplificationloop C3 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3a B D C3 C3 activationtheamplificationloop 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3a C3a C3 B D C3 activationtheamplificationloop 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3bstabilizationandC5activation C3 C5 B D P Thisleadstoformationofmembraneattackcomplex 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 替代途徑激活特點 體內(nèi)C3自發(fā)水解成C3b 使替代途徑處于準激活狀態(tài)替代途徑能識別自己與非己替代途徑是補體系統(tǒng)重要放大機制 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C5 convertaseofthethreepathways C3b Bb C3b C5 convertaseoftheAlternativePathway C5 convertaseoftheClassicalandlectinPathways 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy GenerationofC5convertaseleadstotheformationofthemembraneattackcomplex Terminalsequence 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy ComponentsoftheTerminalsequence C6 C9 C5 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy TerminalsequenceC5 activation C5 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Terminalsequenceassemblyofthelyticcomplex C6 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Terminalsequence insertionoflyticcomplexintocellmembrane C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy complementKilltheParasite MACseffect 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Pathwaysofcomplementactivation CLASSICALPATHWAY ALTERNATINEPATHWAY antibodydependent Mannosebindinglectindependent ActivationofC3andgenerationofC5convertase activationofC5 LYTICATTACKPATHWAY 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體三條激活途徑全過程示意圖 抗原抗體復(fù)合物 IgG或IgM C1qr2s2C1qr2s2 C4 C2 C4b2b C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2b3b C5轉(zhuǎn)化酶 MBL 病原體甘露糖 MASP 絲氨酸蛋白酶 C3C3b B因子D因子 C3bBb C3轉(zhuǎn)化酶 C3bBb3b C5轉(zhuǎn)化酶 C5 C5b C5b 9MAC C6C7C8C9 經(jīng)典途徑 MBL途徑 替代途徑 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 三條激活途徑的主要不同點 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體活化的調(diào)控 自身衰變 體液中滅活物質(zhì)的作用 經(jīng)典途徑中的滅活物質(zhì)替代途徑中的滅活物質(zhì)膜攻擊復(fù)合物形成的調(diào)節(jié) 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C4b2b C4b2b3b C5b6789 MAC C3bBb C3bBb3b C5b6789 MAC 備解素 調(diào)節(jié)蛋白對補體活化的調(diào)節(jié)作用 經(jīng)典途徑活化產(chǎn)物 C1INH DAF I因子 H因子 S蛋白 CD59 HRF DAF I因子 C4bp 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體激活過程中的調(diào)控蛋白 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C1INH C1qrsbreakdown 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C1 inhibitordeficiency angioedema 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy C3bregulationonselfandactivatorsurfaces C3b C3b C3b 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy ControlofspontaneousC3activationviaDAF DAFpreventsthebindingoffactorBtoC3b B 超急排斥 HAR hyperacuterejection 移植受者 人 血流中的異種反應(yīng)天然抗體 XNA 識別供者 豬 器官血管內(nèi)皮細胞膜上以半乳糖苷為抗原表位的糖蛋白 激活補體級聯(lián)反應(yīng) 引起內(nèi)皮細胞裂解和激活 導(dǎo)致凝血和血管阻塞 移植物壞死 排斥時間 40 120分鐘 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy Gal 1 3 gal 1 4 glcNAc Rgal gal 1 4 glcNAcR 半乳糖乙酰乳糖胺糖脂 半乳糖 乙酰氨基葡萄糖 異種移植超急排斥抗原 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 超急排斥半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因的進化低等高等哺乳新世舊世類動物動物動物界猴界猴人猿人GT基因 HAR抗原 XNA GT 半乳糖基轉(zhuǎn)移酶HAR 超急排斥XNR 異種反應(yīng)天然抗體 現(xiàn)有的主要對策1 去除或抑制人體內(nèi)的異種反應(yīng)天然抗體XNA 2 應(yīng)用轉(zhuǎn)基因技術(shù) 抑制補體活性 如獲得帶有人衰變加速因子 DAF 基因的轉(zhuǎn)基因豬 3 敲除豬的半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因 C4b 細胞裂解 C2b Ag Ab復(fù)合物 C1C1激活 C4aC4C4b C2bC2C2a C4b2b3b hDAF C4b C5aC5C5bMACC5b6789 C5 轉(zhuǎn)換酶 C3轉(zhuǎn)換酶 無補體活性 衰變加速因子 pDAF DAF DAF 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的生物學(xué)作用 溶菌及溶靶細胞作用 G 菌 RBC 粒細胞 血小板和病毒感染的細胞等調(diào)理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端與靶細胞結(jié)合 羧基端與相應(yīng)受體結(jié)合清除免疫復(fù)合物 粘附到帶有C3b受體的細胞表面 主要是紅細胞 最終達到清除免疫復(fù)合物的作用炎癥介質(zhì)作用 激肽樣作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性過敏毒素作用 C3a C5a趨化作用 C3a C5a以及C567可吸引吞噬細胞定向移動免疫調(diào)節(jié)作用 APC和B細胞功能 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的生物學(xué)作用 溶菌及溶靶細胞作用 G 菌 RBC 粒細胞 血小板和病毒感染的細胞等調(diào)理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端與靶細胞結(jié)合 羧基端與相應(yīng)受體結(jié)合清除免疫復(fù)合物 粘附到帶有C3b受體的細胞表面 主要是紅細胞 最終達到清除免疫復(fù)合物的作用炎癥介質(zhì)作用 激肽樣作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性過敏毒素作用 C3a C5a趨化作用 C3a C5a以及C567可吸引吞噬細胞定向移動免疫調(diào)節(jié)作用 APC和B細胞功能 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 調(diào)理作用 OPSONIZATION 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 調(diào)理作用 OPSONIZATION 上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室 zhangy 補體的生物學(xué)作用 溶菌及溶靶細胞作用 G 菌 RBC 粒細胞 血小板和病毒感染的細胞等調(diào)理作用 C3b C4b以及iC3b氨基端與靶細胞結(jié)合 羧基端與相應(yīng)受體結(jié)合清除免疫復(fù)合物 粘附到帶有C3b受體的細胞表面 主要是紅細胞 最終達到清除免疫復(fù)合物的作用炎癥介質(zhì)作用 激肽樣作用 C2a C3a C4a 增加血管通透性過敏毒素作用 C3a C