藥物多晶型.doc

第二章 藥物多晶型內(nèi)容提要 對于固體制劑、半固體制劑、混懸劑等劑型，應注意藥物是否存在多晶型。因為同一固體藥物可因結(jié)晶條件、制備工藝不同而得到不同晶型的晶體。由于藥物晶型的不同，其物理化學性質(zhì)也不同，直接影響藥物的質(zhì)量與藥效，因此在新藥申報生產(chǎn)過程中，需要進行實驗研究。為此，本章在介紹晶體基本概念與基本規(guī)律的基礎上，重點闡述藥物多晶型的產(chǎn)生與分類、多晶型的制備與鑒定方法、多晶型轉(zhuǎn)變條件與控制、多晶型的理化性質(zhì)變化、多晶型與藥物制劑工藝、生物利用度的關系，為研究藥物多晶型奠定理論與實驗基礎。第一節(jié) 藥物晶體特性與點陣結(jié)構(gòu)一、藥物晶體特性（一）晶體與非晶體 固體藥物從內(nèi)部結(jié)構(gòu)質(zhì)點排列狀態(tài)可分為晶體與無定形體。晶體（crystal）是固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中的質(zhì)點（原子、離子、分子）在空間有規(guī)律的周期性排列。質(zhì)點排列有規(guī)律性反映在三個方面：質(zhì)點間距離一定、質(zhì)點在空間排列方式上一定、與某一質(zhì)點最鄰近的質(zhì)點數(shù)（配位數(shù)）一定。質(zhì)點排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距離就重復出現(xiàn)相同質(zhì)點的排列。 固體藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)中質(zhì)點無規(guī)則排列的固態(tài)物質(zhì)稱無定形體（amorphism），或稱非晶體。如圖2-1。 (a)晶 體 （b）非晶體圖2-1 晶體與非晶體（二）晶體的特性1.晶體的自范性 晶體具有自發(fā)地生長成為一個結(jié)晶多面體，即以平面作為與周圍介質(zhì)的分界面，稱此性質(zhì)為晶體的自范性。因此晶體的外表具有整齊、規(guī)則的幾何外形,無定形體則無此種特征。2.晶體的各向異性與均勻性 （1）各向異性 由于晶體內(nèi)部質(zhì)點在各個方向上排列的距離不同，其性質(zhì)也表現(xiàn)出差異。例如晶體的光學性質(zhì)如折射率、電學性質(zhì)如導電系數(shù)、力學性質(zhì)如彈性系數(shù)等在不同方向上具有不同的數(shù)值，稱此為晶體的各向異性。無定形體是各向同性。（2）均勻性 在宏觀情況下，晶體中每一點上的物理性質(zhì)與化學組成均是一致的。例如各部分的密度，微觀結(jié)構(gòu)上的基本單位（晶胞）在空間排列的規(guī)律也是一致的。稱此性質(zhì)為晶體的均勻性。3.晶體的對稱性晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)是質(zhì)點在空間按一定幾何形式有規(guī)律的排列，這樣導致晶體具有對稱性。二、晶體的點陣結(jié)構(gòu)（一）點陣與晶體點陣是質(zhì)點有規(guī)律排列的具體方式，也是反映晶體結(jié)構(gòu)周期性的幾何形式與科學的抽象。點陣的定義是，按連接中任意兩點的向量進行平移后能復原的一組點，并不是任意的一組點，它是由晶體中無數(shù)個在相同方向上具有相同環(huán)境的幾何點構(gòu)成。點陣結(jié)構(gòu)是把與某一點陣相應的平移群所復原的任何結(jié)構(gòu)。點陣結(jié)構(gòu)種類：直線點陣結(jié)構(gòu)一維點陣，如AF、BE點陣等；平面點陣結(jié)構(gòu)二維點陣，如ABEF、CDGH等；空間點陣結(jié)構(gòu)三維點陣，如圖2-2質(zhì)點在空間排列的點陣圖。晶體是具有點陣結(jié)構(gòu)的固態(tài)物質(zhì)。圖2-2 晶格點陣晶體內(nèi)部的原子、分子、離子在空間有規(guī)律的周期性排列，這是晶體結(jié)構(gòu)的最基本特征。一個周期性結(jié)構(gòu)可分解為兩個要素：一個是周期性重復的單元，稱結(jié)構(gòu)單元；另一個是重復周期的大小與方向。將晶體中每一個結(jié)構(gòu)單元用一個點表示，從晶體結(jié)構(gòu)中抽象出來的無數(shù)個點，形成一個點陣，點陣中每個點稱為點陣點。例如，聚乙烯分子（CH2CH2）n具有一維周期性。如圖2-3。 圖2-3 聚乙烯分子取C原子的中心到相隔一個C原子的中心，則為一個最小的重復周期，這種周期性最小的重復單位便是結(jié)構(gòu)單元。當點取在CC鍵的中心或其它位置時，其重復周期與內(nèi)容都是一樣的，即每個結(jié)構(gòu)單元均包括2個C原子和4個H原子。在結(jié)構(gòu)單元中選點是任意的，但一旦選定，各個結(jié)構(gòu)單元中的點都應該一致。結(jié)構(gòu)單元與點陣點是一一對應的。結(jié)構(gòu)單元有時只包括一個原子，有時可包括幾個甚至上千個原子。（二）晶格與晶胞晶體中點陣劃分出的空間格子稱為晶格，空間格子是由一個一個并置的完全等同的小平行六面體所組成，其中每個小平行六面體稱為晶胞，它代表晶體內(nèi)的基本重復單元，晶格是由晶胞組成。晶胞由晶胞參數(shù)描寫。它是小平行六面體的三個邊長及其三個夾角。邊長a、b、c對應于右手坐標系所規(guī)定的三個軸。夾角、分別為b與c之間的夾角、c與a之間的夾角、a與b之間的夾角。如圖2-4。 圖2-4 晶胞示意圖由于三個單位向量的選擇是任意的，不同的選擇劃分的晶格也不同，因此一個晶體的晶格可以有無窮多個劃分方式。晶格的劃分方式不同，晶胞的大小形狀等性質(zhì)也不相同。晶胞根據(jù)其包含點陣點的多少可分為素晶胞和復晶胞兩大類。無論晶格如何劃分，晶格中各格點均有一個點陣點，這個點陣點為相鄰的8個晶胞所共有，故每一晶胞只分攤到該點的1/8。同理，晶胞棱上的點只屬該晶胞1/4，面上的點只屬該晶胞1/2，晶胞體內(nèi)的點全部屬于該晶胞。如此計算下來，晶胞中只包含一個點陣點，即僅各頂點有點陣點者，稱為素晶胞。每個晶胞中包含兩個或兩個以上點陣點的稱為復晶胞?？臻g點陣和空間點陣結(jié)構(gòu)與晶體的諸多概念之間有相互對應關系，可見表2-1。表2-1 點陣、點陣結(jié)構(gòu)與晶體的對應關系空間點陣（科學的抽象）（點）陣點素單位復單位正當單位平面點陣直線點陣晶 體（具體的實際） 結(jié)構(gòu)單元（原子、分子、離子）素晶胞復晶胞正當晶胞晶 面晶 棱三、點陣結(jié)構(gòu)理論晶體中周期性重復的結(jié)構(gòu)單元，從微觀角度看其數(shù)目非常大，近似地可看成無限大。將每個結(jié)構(gòu)單元都抽象成在該單元中某一確定位置上的點，則晶體結(jié)構(gòu)就由一個點陣組成，而每個點陣點的內(nèi)容就是晶體的周期性重復的幾個單元，各點的內(nèi)容是完全一樣的。晶體結(jié)構(gòu)的實質(zhì)就是點陣加結(jié)構(gòu)單元，稱此為晶體的點陣結(jié)構(gòu)理論。圖2-5是晶體結(jié)構(gòu)等于點陣加結(jié)構(gòu)單元的示意圖。研究晶體結(jié)構(gòu)就是要研究組成該晶體的點陣的性質(zhì)以及其中一個點陣點的具體內(nèi)容。 晶體結(jié)構(gòu) = 點陣 + 結(jié)構(gòu)單元 圖2-5 晶體結(jié)構(gòu)和點陣的關系第二節(jié) 藥物晶體的基本規(guī)律一、晶面、晶棱定律與晶面交角守恒定律（一）晶面晶棱定律在一定的適宜的外界條件下，晶體在其形成過程中會自發(fā)生長出具有晶面、晶棱及頂點的多面體外形，稱此為晶面、晶棱定律。（二）晶面交角守恒定律晶體及其晶面的具體形狀、大小和成長速度因外界條件的不同而有所差異，但同一晶體的每兩個相應晶面間的夾角卻不受外界條件影響，保持恒定不變的數(shù)值（當然，相應晶棱間的夾角也保持恒定）。若對各相應的晶面分別引法線，則每兩條法線間的夾角（稱為“晶面交角”）也必保持常數(shù)，這一規(guī)律叫做“晶面夾角（或交角）守恒定律”。同一種晶體具有相同的點陣結(jié)構(gòu)，因而在外形上也服從相同的規(guī)律。二、晶面符號與有理指數(shù)定律（一）晶面符號（晶面指數(shù)）由于晶體中質(zhì)點（原子、分子、離子）的排列情況不同，它的性質(zhì)表現(xiàn)也就不可能相同。對這些不同的晶面（亦即結(jié)構(gòu)不同的平面點陣組），以晶面符號（或晶面指數(shù)）標記。確定晶面指數(shù)的具體做法是：選取一套空間坐標軸X、Y、Z，它的方向一般與晶胞的三個單位矢量a、b、c的方向一致，如圖2-6所示。設晶面ABC在三個軸上的截距分別為OA、OB、OC。這些截距如分別用相應坐標軸的單位矢量數(shù)來表示，則分別為OA/a、OB/b、OC/c。晶體的點陣式結(jié)構(gòu)必然使這些截數(shù)成簡單的整數(shù)比。也可以用這個比值來標記晶面，但如晶面與某軸平行時，則這個軸上的截距將是無窮大。為避免這一缺點，習慣上取三個軸上截數(shù)的倒數(shù)比來標記晶面，即取 比值h、k、l稱為晶面指數(shù)，又稱為密勒（Miller）指數(shù)，它也是簡單的整數(shù)比。如晶面ABC的指數(shù)為1/2：1/2：1/3=3：3：2。 圖2-6晶面在坐標軸上的截距 圖2-7立方晶體的幾組晶面指標（二）有理指數(shù)定律晶體的每個晶面在三個晶軸上的倒易截數(shù)都成互質(zhì)的整數(shù)比（而且一般是成簡單整數(shù)比）。例如簡單的立方晶胞的晶體。如圖2-7標出了各種立方晶格中一些晶面的指數(shù)及其面間距。（100）表示與X軸相交，而與Y及Z兩軸都平行的晶面；（110）表示與Z軸平行而與X、Y兩軸相截，倒易截數(shù)之比為1：1的晶面；（111）表示與三個軸都相截，倒易截數(shù)之比為1：1：1的晶面。第三節(jié) 晶體的七個晶系和十四種空間點陣形式晶體根據(jù)其晶胞參數(shù)可分為七個晶系和十四種空間點陣形式。一、晶體的七個晶系晶胞參數(shù)以a、b、c分別表示晶胞或平行六面體相交三邊的邊長；、則分別表示其三個夾角的度數(shù)。a、b、c與、合稱為晶胞參數(shù)，它共同規(guī)定了晶胞的大小和形狀，亦即晶胞的類型。七個晶系按對稱性高低分為三個晶族：高級晶族包括立方晶系；中級晶族包括六方、四方、三方三個晶系；低級晶族包括正交、單斜、三斜三個晶系，如表2-2。表2-2 七個晶系 晶族晶系特征對稱元素晶胞 高級立方晶系四個按立方體的對角線取向的三重旋轉(zhuǎn)軸a= b = c=90 六方晶系六重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b c =90 =120 中級四方晶系四重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a= b c=90三方晶系三重旋轉(zhuǎn)軸或反軸a = b = c=90正交晶系兩個互相垂直的鏡面或三個互相垂直的二重旋轉(zhuǎn)軸abc=90 低級單斜晶系二重旋轉(zhuǎn)軸或鏡面a b c=90三斜晶系無abc90二、晶體的十四種空間點陣形式同一晶系可以有幾種不同的晶胞，總計有14種，如圖2-8。 圖2-8 十四種空間點陣型式立方晶系的正常晶胞是立方體，其三邊等長并互相垂直，其規(guī)則性最強，外形上，宏觀對稱性最高，有四個不同方向的三重旋轉(zhuǎn)軸。六方、四方、三方晶系有一個共同特點，就是它都有一個高次軸。圖2-8中P表示簡單晶胞，I表示體心，C表示底心，F(xiàn)表示面心，R表示三方，H表示六方晶胞。例如磺胺藥物的幾種晶型的晶胞參數(shù)如表2-3。表2-3 磺胺的幾種晶型的晶胞參數(shù)晶型晶系abc夾角晶胞體積/nm3單斜單斜單斜正交0.90420.8950.77831.4810.90340.9061.29440.5651.0060.9960.7951.8461100 421100 1060 10.76870.75880.76921.5447第四節(jié) 多晶型的產(chǎn)生與分類一、 多晶型的產(chǎn)生物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變,所以分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。即同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當物質(zhì)被溶解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。多晶型在固體有機化合物中是一種非常普遍的現(xiàn)象?；前粪邕蛴腥N晶型，黃體酮有五種晶型，煙酰胺有四種晶型，法莫替丁也發(fā)現(xiàn)有兩種晶型。對于不同晶型的編號尚無科學界定，人們習慣用羅馬數(shù)字表示同一物質(zhì)的各種晶型，通常以它發(fā)現(xiàn)的先后依次表示為I、型等等，有時這種先后次序也反映它在室溫的穩(wěn)定性。在科技文獻中，也經(jīng)常可以看到用希臘字母或英文字母依次相應表示不同晶型，有時同一藥物的多晶型也有不同的標記，但所有這些編號均與晶型的特征常數(shù)無關。二、多晶型的類型（一）構(gòu)象型多晶型晶體中分子在晶格空間的排列不同形成的晶體稱為構(gòu)象型多晶型（conformational polymorphism）。多數(shù)藥物的晶型均屬此類，如呋喃氟尿嘧啶的多晶型有四種，分別用希臘字母、標出。如圖2-9的、型，分子在晶體內(nèi)排列不同。型型 圖2-9 呋喃氟脲嘧啶（、 型）的晶型 （二）構(gòu)型型多晶型晶體中的原子在分子中的位置不同形成的晶體稱為構(gòu)型型多晶型（configurational polymorphism）。軸A例如 氯苯亞甲基氯苯胺具有兩種晶型。型穩(wěn)定，為三斜晶系；型為斜方晶系，是構(gòu)型不同的多晶型。型分子呈平面狀；型分子中兩個苯環(huán)平面分別沿A軸與B軸轉(zhuǎn)動24.8,轉(zhuǎn)動的方向相反。 軸B量子力學計算表明，型分子能量比型低2.096.27kJmol1 。再如，芐胺基丁烯酸乙酯具有兩種晶型。型熔點低，23，為順式；型熔點高，7580，為反式。在溶液中兩種構(gòu)型相互轉(zhuǎn)化達成平衡。型的晶胞參數(shù)為a=1.965nm ,b=0.5778nm ,c=1.063nm ,在二甲基亞砜中,型向型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化活化能為56.8kJmol1。（三）色多晶型藥物在不同的溶劑中結(jié)晶時，形成不同顏色的晶體，這是由于晶型不同，光學性質(zhì)亦不同，從而產(chǎn)生了不同的顏色，這種晶體稱為色多晶型（color polymorphism）。例如14-羥基嗎啡酮有兩種晶型，從乙醇等極性溶劑中結(jié)晶為型，黃色晶體；而從苯等非極性溶劑中結(jié)晶者為無色晶體。型的IR羰基吸收峰為1685cm1,型為1660cm1；型在分子間存在HOH氫鍵，型在分子內(nèi)存在HOH氫鍵。型中的分子間氫鍵是造成黃色的原因。另一種解釋是有一種微弱的電荷轉(zhuǎn)移反應在C=O與相鄰苯環(huán)之間發(fā)生，故產(chǎn)生黃色。14羥基嗎啡酮色多晶型也是多晶型的一種。Stephenson等利用X-射線單晶體進行結(jié)構(gòu)分析對5-甲基-2-（2-硝基苯基）氨基-3-硫代苯腈多晶型顏色不同的原因進行了研究1。（四）假多晶型藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成分子復合物，稱假多晶型（pseudocrystalline forms），亦稱為溶劑加成物。若結(jié)合的溶劑分子是水，則稱為水合物。溶劑分子在假多晶型結(jié)構(gòu)中直接影響晶體內(nèi)的空間排列。例如40種甾體激素中50%有多晶型，約50%有假多晶型；雌二醇可與全部30種溶劑生成加成物；氨芐青霉素有無水晶型與三水合物；頭孢來星可與多種溶劑如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸甲醇、乙醇水等生成溶劑化物。第五節(jié) 藥物多晶型的制備近年來對合成藥物中的甾體激素類、巴比妥類、磺胺類、醋柳酸等，抗生素中的無味氯霉素、利福霉素類、四環(huán)素類、半合成青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、新生霉素、灰黃霉素、多烯類抗生素等，及植化、生化藥物中存在的多晶現(xiàn)象進行了研究2，3。藥物的晶型屬于何種晶系、何種點陣結(jié)構(gòu)與藥物分子結(jié)構(gòu)有關，同時亦與制備時結(jié)晶過程所用溶劑種類、溶液濃度、結(jié)晶析出時冷卻、蒸發(fā)速度等均有關系。多晶型制備常用以下方法：一、重結(jié)晶法選用不同溶劑，如非極性溶劑乙醚、石油醚、氯仿、苯等，極性溶劑水、乙酸、吡啶等，中等極性溶劑甲醇、乙醇、丙酮及有機溶劑與水的混合溶劑等在一定條件下進行重結(jié)晶，可以制備相對應的晶型。結(jié)晶時，改變、控制結(jié)晶條件（濃度、溫度）、結(jié)晶速率，可以得到不同晶型。例如，吲哚拉新系非甾體類鎮(zhèn)痛消炎藥，采用不同溶劑進行重結(jié)晶，可得到四種晶型、。其制備方法分別為：吲哚拉新溶解在無水乙醇中，于7080oC制成飽和溶液，濾除未溶藥物，于室溫下析出結(jié)晶，結(jié)晶自然揮干得型；吲哚拉新溶解在苯溶液中，加熱至60oC溶解制成飽和溶液，濾除未溶的藥物，飽和溶液在室溫下析出結(jié)晶，結(jié)晶放在凈化通風櫥中自然揮干得型；吲哚拉新溶解在乙醚中，室溫下制成飽和溶液，濾除未溶的藥物，飽和溶液在通風櫥中自然揮干得型；吲哚拉新溶解在氯仿中，室溫下制成飽和溶液，濾除未溶的藥物，放置結(jié)晶，在凈化通風櫥中自然揮干得型4。采用混合溶劑或不同組成對西咪替丁進行重結(jié)晶可得到A、B、C、D四種晶型與一種單水合物。制備方法分別為：西咪替丁溶解于80%甲醇水中，加熱60重結(jié)晶，或者在室溫下以異丙醇重結(jié)晶可得A型；西咪替丁溶解于15%甲醇水溶液加熱至70，緩慢冷卻，析出結(jié)晶為B型；西咪替丁溶解于50%水溶液，迅速冷卻至5，析出結(jié)晶C型；在25配制pH6（以醋酸調(diào)pH）的西咪替丁甲醇/水（1：1，V/V）的飽和溶液置于冰浴加入濃氨水調(diào)至pH8.5，放置1小時后過濾分離結(jié)晶，用冷水沖洗，可得結(jié)晶D型；西咪替丁15%甲醇水溶液，加熱使全溶，倒入三倍量的冰中，結(jié)晶析出，為單水合物M15。總之，采用不同溶劑對藥物進行結(jié)晶可得到不同的晶型或由不同比例晶型組成的混晶6。采用合適的溶劑才能得到所需晶型。除溶劑種類、溶液的濃度、結(jié)晶條件與結(jié)晶速度等影響晶型的形成外，在同一溶劑中加入不同高分子或表面活性劑進行重結(jié)晶時也可得到不同的多晶型7。在制備多晶型過程中除了使用不同溶劑、調(diào)控降溫速度、及蒸發(fā)溶劑等方法外，對于弱酸、弱堿性藥物還可以使用酸堿中和方法，并加晶種可制得多晶型。例如R.A.Cariton等就采用這種方法制備了RG12525一種新的LTD4的拮抗劑的兩種晶型8。二、熔融法一般情況下，低熔點的晶型能在一定溫度條件下轉(zhuǎn)化為高熔點的晶型。將低熔點的晶體加熱熔化后即可轉(zhuǎn)型。例如甲氧氯普胺在應用差動熱分析法測定過程中發(fā)現(xiàn)原料藥存在兩個吸熱峰，分別在125129和147150，其中第一個峰為固固轉(zhuǎn)變峰，即甲氧氯普胺型轉(zhuǎn)變?yōu)樾偷奈鼰岱?，第二個峰為固液吸熱峰，是型熔點峰。將此藥物原料在135加熱15分鐘，再測得DSC圖譜只出現(xiàn)第二個吸熱峰。說明在高于型熔點的溫度下，型可迅速地轉(zhuǎn)化為型9。三、升華法采用升華法將藥物置于蒸發(fā)皿中，上面蓋上玻璃漏斗，逐漸加熱，可在上部與皿的邊緣得到大量升華的晶體。如藥物乙胺嘧啶原為A型，經(jīng)升華法可制得B型10。四、粉碎研磨法粉碎研磨時，由于機械力作用，可使晶體粒子變小，表面積增大，局部能量增高，引起晶型的錯位和晶型邊界變形，從而產(chǎn)生新的晶型或晶型轉(zhuǎn)變。一般由亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變，也有按相反方向轉(zhuǎn)化。例如無水咖啡因研磨時很容易由穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)閬喎€(wěn)定型11。在制備同一藥物不同晶型時應采用不同方法，如磺胺甲氧嘧啶存在5種晶型。型是在沸水中重結(jié)晶制得；在乙醇中加熱飽和急速冷卻析出結(jié)晶為型；型是在乙酸中重結(jié)晶制得；型是在二氧六環(huán)中重結(jié)晶制得；型是在氯仿中重結(jié)晶制得。其中無論哪一種晶型加熱熔融，慢慢冷卻，均能成為無定型；若加熱150均可轉(zhuǎn)變?yōu)樾?；在水中懸浮放置可轉(zhuǎn)變?yōu)樾停辉谌槔徶醒心ヒ部赊D(zhuǎn)變?yōu)樾?。可見在多晶型制備時應該從溶劑、結(jié)晶條件、工藝條件等多方面研究。第六節(jié) 藥物多晶型的確定方法確定藥物多晶型的實驗方法較多，有X-射線單晶體結(jié)構(gòu)分析法、X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、差熱分析法、差動掃描量熱法、核磁共振法、偏光顯微鏡、電子顯微鏡、磁性異向儀法、膨脹計等。只要能把由晶型轉(zhuǎn)變所引起的物理性質(zhì)的差異顯示出來，如晶型改變后會引起密度、晶體結(jié)構(gòu)、分子間的振動能、光學性質(zhì)、熱函(焓)、吉布斯自由能、溶解度、熔點等的改變, 就能用作多晶型的確定。 一、熱臺顯微鏡法、偏光顯微鏡法、掃描隧道顯微鏡法 (一) 熱臺顯微鏡法 熱臺顯微鏡自二十世紀六十年代以來已被廣泛應用，是測定多晶型熔點的常用方法之一，它能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學動態(tài)過程，是簡便有用的工具。它可按藥典中規(guī)定的熔點測定法測定多晶型的熔點。晶型不同晶格能不同，因而會引起熔點的差異。熔點的差異已成為判別一種藥物是否存在多晶型的依據(jù)之一。例如地高辛型270、型265、型240、型235，熔點明顯不同。但也有熔點相同，晶型不同。例如無味氯霉素A型mp 9192；B型mp 8788，無定型mp 8788。因此以熔點差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。 一般熔點較高的是穩(wěn)定晶型。兩種晶型的熔點差距大小，可以相對地估計出它之間的穩(wěn)定性關系。如果兩種晶型熔點相差不到1時，則這兩種晶型在結(jié)晶過程中就可以同時析出，且兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。如相差2550，一般低熔點的晶型很難結(jié)晶出來，一旦結(jié)晶出來也會很快轉(zhuǎn)變成高熔點型。兩者熔點越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。 (二) 偏光顯微鏡法 應用偏光顯微鏡(polarizing microscope)研究透明固體藥物的某些物理性質(zhì)是一種很有用的技術(shù)，它可以測定有無晶體的雙折射(birefringence)來分辨藥物晶體和非晶體結(jié)構(gòu)，研究晶體的光學性質(zhì)，鑒別藥物結(jié)晶，裝有熱臺的偏光顯微鏡還可以研究多晶型及其相變，可以準確測定晶體的熔點；對于具有各向異性的動植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結(jié)構(gòu)，具有特殊的鑒定作用。1.偏光顯微鏡結(jié)構(gòu)偏光顯微鏡除了含有一般光學顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點是裝有兩個偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。偏光顯微鏡的類型很多，但其基本結(jié)構(gòu)相似，圖為我國江南光學儀器廠出品的XPT型偏光顯微鏡。 起偏鏡：由人工合成偏光片組成，從光源投射來的普通光線通過起偏鏡后，既成為振動方向固定的偏光，其振動方向通常以PP表示。下偏光鏡可以轉(zhuǎn)動，以便調(diào)節(jié)其振動方向。 分析鏡：也由人工合成偏光片組成，裝在鏡筒中部，可根據(jù)需要推進或拉出，通常以AA表示。 圖2-10 偏光顯微鏡結(jié)構(gòu)示意圖 圖2-11 偏光顯微鏡工作原理2.偏光顯微鏡法測定消光角 固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進行。所謂正交偏光，就是除用下偏光鏡外，再推入上偏光鏡，并使上下偏光鏡的振動方向互相垂直。若把藥物晶體或無定型樣品的載玻片放在載物臺上，可出現(xiàn)不同的光學現(xiàn)象。在正交偏光鏡間，放非晶體的試樣載玻片時，視域完全黑暗。因為由光源射來的光線經(jīng)反射鏡進入下偏光鏡后，就成為振動方向平行PP的偏光。在正交偏光鏡間呈現(xiàn)全消光，偏光由氯化鈉晶體的晶軸方向射入時，也出現(xiàn)消光現(xiàn)象，由于晶體結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時的雙折射作用，在上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉(zhuǎn)360時，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動方向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，也可決定晶體所屬的晶系。一般四方晶系的對稱消光角近于45，近于30和60的則為六方晶系，Watnabe等用該方法鑒定鹽酸硫胺、溴戊酰尿素、氨芐青霉素等。 (三) 掃描隧道顯微鏡法 掃描隧道顯微鏡(scanning tunneling microscope, STM)可使人類能夠直接觀察到物質(zhì)表面上的單個原子及其排列狀態(tài)，并能夠研究其相應的物理和化學特性；可以直接觀測晶體的晶格和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子原子排列、晶面缺陷等12。STM用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應用前景，但目前只限于應用在納米材料，在多晶型應用方面尚無報道，有待開發(fā)研究。其基本原理是根據(jù)量子的隧道效應，利用極細的鎢針尖(直徑50100nm)在樣品的表面上進行掃描，掃描時針尖與樣品表面距離非常接近，大約為0.51.0nm，所以它之間的電子云互相重疊。當在它之間施加偏置電壓時，電子就可以因量子隧道效應由針尖(或樣品)轉(zhuǎn)移到樣品(或針尖)，在表面之間形成隧道電流。在恒電流模式下，以壓電陶瓷Px和Py控制針尖在表面上掃描時，從反饋回路中取出針尖在表面掃描過程中它之間距離變化的信息(可反映樣品表面的起伏)，就可以得到樣品表面的原子圖象。也可得到原子在表面上的三維結(jié)構(gòu)圖像。如圖2-12、圖2-13。圖2-12 STM的基本原理圖13圖2-13 Si(111)-77(硅)表面的原子圖像(a)和(b)的掃描偏壓分別為+2V和2V，圖片尺寸為8.4nm8.4nm 二、熱分析法 熱分析在藥物多晶型的研究中是常規(guī)手段之一，可測出藥物晶型上的差異，晶型不同吸熱峰不同。例如吡二丙胺，兩種晶型的差熱分析圖如圖2-14，其中型熔點是86，型熔點是97。在多晶型研究中DTA比DSC法更多用于定性。DTA曲線是將樣品與一種熱穩(wěn)定參比材料同置于一可控的加熱器中，以一定速度加熱或冷卻，隨時測定樣品與參比材料之間的溫差，然后以此溫差作為縱坐標，以溫度為橫坐標，記錄得到的熱譜圖。兩種晶型的初熔溫度與峰溫度不同，以此法確定是否存在多晶型。圖2-14 吡二丙胺兩種晶型的DTA熱譜圖 (一) 差熱分析法 熱分析是在程序控溫下，測量物質(zhì)的物理化學性質(zhì)與溫度關系的一種技術(shù)，其物理量與溫度關系的曲線，稱為熱分析曲線。以縱坐標表示試樣與參比物之間的溫差DT，對溫度或時間作圖，所得曲線稱為差熱曲線，此法稱差熱分析法（differential thermal analysis,DTA）。根據(jù)國際熱分析協(xié)會（international confederation for thermal analysis,ICTA）規(guī)定，DTA曲線放熱峰向上，吸熱峰向下，靈敏度單位為mV。如圖2-15苦味酸的DTA曲線。圖2-15 三硝基苯酚(苦味酸)在動態(tài)空氣中的DTA曲線試樣名稱：三硝基苯酚,苦味酸，2, 4, 6-trinitrophenol；試樣量45.3mg測試結(jié)果： 熔融過程：Ti390K；Te394K；Tp401K。分解過程：Ti503K；Te510K。 差熱分析就是在程序控溫下，不斷加熱或冷卻降溫情況下，使物質(zhì)按照它固有的運動規(guī)律而發(fā)生量變或質(zhì)變，從而產(chǎn)生吸熱或放熱，根據(jù)吸熱或放熱來判定物質(zhì)內(nèi)在變化。如晶型變化、熔化、升華、揮發(fā)、氧化、還原、分解、脫水、降解等。 差熱分析測量原理如圖2-16所示。溫度Ts圖2-16 差熱分析儀工作原理示意圖 測定時將試樣與參比物(常用a-Al2O3)分別放在兩只坩堝中，置于樣品桿托盤上(底部裝有一對熱電偶，并接成差接形式)，然后使加熱爐按一定速度升溫如10min-1。在升溫過程中試樣如果沒有熱反應(吸熱或放熱)，則與參比物之間的溫度差DT=0。當試樣產(chǎn)生相變或氣化則吸熱，氧化分解則放熱，從而產(chǎn)生溫差DT，把DT所對應的電勢差（電位）放大并記錄，得到差熱曲線。各種物質(zhì)都有自己特有的差熱曲線，所以差熱分析是物質(zhì)物理特性分析的一種重要手段。 (二) 差動熱分析法差示掃描量熱法(differential scanning calorimeter, DSC)是在程序控溫下，測量物質(zhì)與參比物之間的能量差隨溫度變化的一種技術(shù)。其測定原理如圖2-17、2-18。圖2-17 差動熱分析儀工作原理示意圖圖2-18 熱補償DSC方框圖 1電爐；2, 5容器；3參比物(R)；4支持器；6試樣(S)； 7, 8加熱器；9測溫熱電偶；10溫差熱電偶差動熱分析原理和差熱分析相似，所不同的是在試樣和參比物的容器下面，設置一組補償加熱絲，當試樣在加熱過程中由于熱反應而出現(xiàn)溫差DT時，通過微伏放大器和熱量補償器，使流入補償加熱絲的電流發(fā)生變化。當試樣吸熱時，溫度Ts下降，熱量補償放大器使電流Is增大。反之在試樣放熱時，則參比物一邊的溫度Tr下降，熱量補償放大器使電流Ir增大，直至試樣與參比物之間的溫度達到平衡，溫差DT0。由此可知，試樣的熱量變化(吸熱或放熱)是由輸入電功率來進行補償，所以只要測得功率的大小，就可測得吸熱或放熱的多少。吸(放)熱量與功率補償之間的關系式為： (2-1) (2-2)式中：C為熱容量；WS為吸(放)熱量(即樣品產(chǎn)生的熱量變化)；WC為電功率補償量；K為放大器放大倍數(shù)。 將(2-1)式代入(2-2)式可得到下式： (2-3) 移項整理 (2-4) 若K1，則 K值越大越好，從而使，即電功率補償量近似于試樣吸(放)的熱量。 DSC曲線的縱軸為熱流速率，表示當保持試樣和參比物的溫度相等時輸給兩者的功率之差，橫軸為溫度或時間。曲線的吸熱峰朝上，放熱峰朝下，靈敏度單位為。 如撲熱息痛的DSC曲線，測得熔點為170.5，存在一個吸熱峰，如圖2-19。無味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)有兩種多晶型，在DSC曲線中可見二個吸熱峰。第一個熔化吸熱峰在358K(為B型)；第二個熔化吸熱峰在363K(為A型)。熔化物冷卻后所得結(jié)晶再測定，僅有358K一個熔化吸熱峰，如圖2-20。溫度/圖2-19 撲熱息痛的DSC曲線 圖2-20 無味氯霉素的DSC曲線 用DSC不僅可區(qū)別無味氯霉素的不同晶型，而且可定量測定混合晶型中A、B型的比率。 常用差動熱分析法確定多晶型，文獻報道很多14-16。 例如尼群地平(NTD)經(jīng)溶劑法和熔融法制得多晶型，由差動熱分析確定其熔點NTD158.5、NTD155.9、NTD125.9。 (三) 熱重分析TG是在程序控制溫度下，測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度或時間的變化的一種技術(shù)，只適用于在加熱過程中試樣有脫溶劑化(脫水)、升華、蒸發(fā)、分解等量的變化。TG曲線以質(zhì)量減少百分率或質(zhì)量減少速率為縱軸，溫度或時間為橫軸，稱此為熱重分析(thermogravimetric analysis, TG)其儀器設備與TG曲線如圖2-21、2-22。圖2-21 熱重分析儀示意圖圖2-22 熱重（TG）曲線 例如氨芐青霉素三水合物的水合質(zhì)量分數(shù)的測定及法莫替丁的分解溫度測定，如圖2-23。圖2-23 氨芐青霉素三水合物的TG曲線試樣名稱：氨芐青霉素三水合物；試樣量2.46mg；升溫速率2.0min-1測試結(jié)果：失水13.6%。 (四) 影響熱分析測量的實驗因素1. 升溫速率的影響升溫速率對熱分析實驗結(jié)果有十分明顯的影響，總體來說，可概括為如下幾點： (1) 對于以TG、DTA(或DSC)曲線表示的試樣的某種反應(如熱分解反應)，提高升溫速率通常是使反應的起始溫度Ti，峰溫Tp和終止溫度Tf增高。因為快速升溫，使得反應尚未來得及進行，便進入更高的溫度，造成反應滯后。如FeCO3在氮氣中升溫失去CO2的反應，當升溫速率從1min-1提高到20min-1時，則Ti從400升高到480，Tf從500升高到610。(2) 快速升溫是將反應推向在高溫區(qū)以更快的速度進行，即不僅使DTA曲線的峰溫Tp升高，且峰幅變窄，呈針尖狀。 (3) 對多階反應，慢速升溫有利于階段反應的相互分離，使DTA曲線呈分離的多重峰，TG曲線由本來快速升溫時的轉(zhuǎn)折，轉(zhuǎn)而呈現(xiàn)平臺。 (4) DTA曲線的峰面積隨升溫速率的降低而略有減小的趨勢，但一般來講相差不大，如高嶺土在大約600的脫水吸熱反應，當升溫速率范圍為520min-1時，峰面積最大相差在3%以內(nèi)。 (5) 升溫速率影響試樣內(nèi)各部位的溫度分布。如厚度為1mm的低密度聚乙烯DSC測定表明，當升溫速率為2min-1時，試樣內(nèi)外溫差不大；而80min-1時溫差可達10以上。 對結(jié)晶高聚物，慢速升溫熔融過程可能伴有再結(jié)晶，而快速升溫易產(chǎn)生過熱，這是兩個相互矛盾的過程，故試驗時應選擇適當?shù)纳郎厮俾剩駨南鄳獦藴实挠嘘P規(guī)定。如無特殊要求和說明，通常選取10min-1或5min-1。2. 氣氛的影響 熱分析實驗常需變換氣氛，借以辨析熱分析曲線熱效應的物理化學歸屬。如在空氣中測定的熱分析曲線呈現(xiàn)放熱峰，而在惰性氣氛中測定，依不同的反應可分為幾種情形：如象結(jié)晶或固化反應，則放熱峰大小不變；如為吸熱效應，則是分解燃燒反應；如無峰或呈現(xiàn)非常小的放熱峰，則為金屬氧化之類的反應。借此可觀測有機聚合物等物質(zhì)熱裂解與熱氧化裂解之間的差異。 對于形成氣體產(chǎn)物的反應，如不將氣體產(chǎn)物及時排出，或通過其它方式提高氣氛中氣體產(chǎn)物的分壓，則會使反應向高溫移動。如水氣使含水硫酸鈣CaSO42H2O失水反應受到抑制，與在空氣中測定的結(jié)果相比，反應溫度移向高溫，呈雙重峰及分步脫水過程。 氣氛中氣體的導熱性良好，有利于向體系提供更充分的熱量，提高分解反應速率。例如氬、氮和氦這3種惰性氣體導熱系數(shù)與溫度的關系是依次遞增的，因此碳酸鈣CaCO3的熱分解速率是在氦氣中最快，其次是氦氣，再次為氬氣。3. 試樣用量和粒度的影響 少量試樣有利于氣體產(chǎn)物的擴散和試樣內(nèi)溫度的均衡，減小溫度梯度，降低試樣溫度與環(huán)境線性升溫的偏差，這是由于試樣的吸、放熱效應而引起的。 一般來講，表面反應或多或少要受到試樣粒度的影響，這要比對化學分解的影響更加明顯；而相轉(zhuǎn)變受粒度的影響較小。為便于相互比較，應盡量采用粒度相近的試樣，如通過一定篩孔的細粉。 試樣質(zhì)量不僅對熱分析曲線的峰溫和峰面積有影響，還對其形態(tài)特征有影響。有些物質(zhì)由于質(zhì)量的減少而形態(tài)特征發(fā)生根本的變化，這就為用熱分析形態(tài)特征來鑒定物質(zhì)的方法帶來困難。 另外，堆砌松散的試樣顆粒之間的空隙可使試樣導熱變差，而顆粒越小，堆得越緊密，導熱良好。不管試樣的粒度如何，堆砌密度不是很容易重復的，這也會影響TG曲線的形貌特征。4. 測量時所用坩堝的材料和形狀的影響 坩堝的材料有非金屬-氧化鋁、石英等低熱傳導材料制成的；也有金屬，鋁、銀、鉑等高熱傳導材料制成的。形狀有微量平底、常量塊體、杯型、壓蓋等。測定時根據(jù)DTA、DSC、TG測量目的與試樣性質(zhì)進行選擇。一般常用鋁杯與陶瓷杯。測定時要選用相同坩堝。 (五) 熱分析技術(shù)對藥物熔融和結(jié)晶溫度的測定1. 熔融和結(jié)晶溫度的DTA或DSC測定法 由試樣DTA或DSC曲線的熔融吸熱峰和結(jié)晶放熱峰可確定各自的轉(zhuǎn)變溫度。為消除升降溫歷程的影響，并考慮到在升、降溫過程過熱、過冷和再結(jié)晶等的作用，實驗可按如下規(guī)程進行： (1) 測定前將試樣在溫度232、相對濕度505%放置24小時以上，進行狀態(tài)調(diào)節(jié)。 (2) 稱約10mg試樣(稱準到0.1mg)，試樣含有大量填充劑時，被測物質(zhì)量應有510mg。試樣應具有代表性。 (3) 將經(jīng)狀態(tài)調(diào)節(jié)后的試樣放入DSC或DTA裝置的容器中，升溫到比熔融峰終止時溫度高約30的溫度熔融，在該溫度保持10分鐘后，以5min-1或10min-1的降溫速率冷卻到比出現(xiàn)轉(zhuǎn)變峰至少低約50的溫度。 2 測定熔融溫度與結(jié)晶溫度(1). 熔融溫度的測定 首先要在比熔融溫度低約100的溫度使裝置保持到穩(wěn)定之后，以10min-1的升溫速率加熱到比熔融終止時的溫度高約30，記錄DTA或DSC曲線。按上述(3)測定熔融溫度時，在進行狀態(tài)調(diào)節(jié)后應立即使裝置穩(wěn)定下來，以10min-1的升溫速率加熱到熔融峰以上約30的溫度，記錄DTA或DSC曲線。(2). 結(jié)晶溫度的測定 按上述操作加熱到比熔融峰終止時溫度高約30的溫度，在該溫度保持10分鐘后，以5min-1或10min-1的降溫速率冷卻到比結(jié)晶峰終止時溫度低約50的溫度，記錄DTA或DSC曲線。另外，當結(jié)晶緩慢持續(xù)進行，結(jié)晶峰低溫側(cè)的基線難于決定時，可結(jié)束實驗。 儀器靈敏度調(diào)節(jié)到可記錄整個DTA或DSC曲線，峰高要居記錄紙滿刻度25%以上。氮氣流量在1050mLmin-1范圍內(nèi)適當設定，并保持不變。(3) 熔融溫度和結(jié)晶溫度的讀取方法見圖2-24、2-25。圖2-24 熔融溫度求法(a)呈單一峰；(b)存在兩個以上重疊峰圖2-25 結(jié)晶溫度求法(a)呈單一峰；(b)存在兩個以上重疊峰a. 熔融溫度的求法 熔融峰溫(Tpm)取熔融峰頂溫度；外推熔融起始溫度(Tim)是取低溫側(cè)基線向高溫側(cè)延長的直線和通過熔融峰低溫側(cè)曲線斜率最大點所引切線的交點的溫度；外推熔融終止溫度(Tem)是取高溫側(cè)基線向低溫側(cè)延長的直線和通過熔融峰高溫側(cè)曲線斜率最大點所引切線的交點溫度。對于呈現(xiàn)兩個以上獨立的熔融峰時，求出各自的Tpm、Tim和Tem。另外，熔融緩慢發(fā)生，熔融峰低溫側(cè)的基線難于決定時，也可不求出Tim。b. 結(jié)晶溫度的求法 結(jié)晶峰溫(Tpc)取結(jié)晶峰頂溫度；外推結(jié)晶起始溫度(Tic)取高溫側(cè)基線向低溫側(cè)延長的直線和通過結(jié)晶線高溫側(cè)曲線斜率最大點所引的切線的交點溫度；外推結(jié)晶終止溫度(Tec)取低溫側(cè)基線向高溫側(cè)延長的直線和通過結(jié)晶峰低溫側(cè)曲線斜率最大點所引的切線的交點溫度。呈現(xiàn)兩個以上的獨立結(jié)晶峰時，則求出各自峰的Tpc、Tic和Tec。另外，存在兩個以上重疊峰時，則求出Tic，若干個Tpc、Tec。再有，結(jié)晶緩慢持續(xù)發(fā)生，結(jié)晶峰低溫側(cè)的基線難于決定時，也可不求出Tec。 三、紅外吸收光譜法 (一) 紅外吸收光譜法 紅外光譜可用于藥物多晶型的定性、定量分析。紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動能級躍遷引起的吸收光譜。晶體結(jié)構(gòu)的改變也會引起紅外吸收光譜的改變。 某些化合物雖然具有相同的化學結(jié)構(gòu)式，但若構(gòu)成不同晶體結(jié)構(gòu)時，某些化學鍵(鍵長、鍵角)發(fā)生不同程度的變化，這些變化會導致紅外吸收光譜某些主要特征吸收帶的頻率、峰形、強度出現(xiàn)顯著的差異。例如三種晶型的甲苯咪唑的紅外光譜也反映出這一點，特別是羰基(氨基甲酸酯)伸縮振動頻率1690cm-11730cm-1和氨基(NH)伸縮振動頻率3330cm-13400cm-1的差異尤為顯著。再如非甾體類藥物吲哚拉新，其分子式為C15NO4H14主要用于治療類風濕，經(jīng)溶劑法重結(jié)晶發(fā)現(xiàn)存在四種晶型a、b、g、d，其紅外吸收光譜不同，如表2-4。表2-4 吲哚拉新的四種晶型紅外吸收帶頻率No*波數(shù)/cm-1abgd1122210831230109421373135416801363317252091696121741094132810941461511531470133217861475145413701336716051715148013728759166516131629916451608190129210133075514507671197012801394984128041025760804* The peak intensity decrease as the number increased 近年來，在藥物乙胺嘧啶17、聯(lián)苯雙酯18、苯乙阿托品19的多晶型研究中紅外吸收光譜發(fā)揮重要作用。水合物、溶劑化物的假多晶型亦廣泛應用。呱胺甲尿啶的單水化物、三水化物及五水化物的紅外光譜圖的羰基區(qū)譜帶特征發(fā)生變化，研究表明在其不同水合物中分子的不同氫鍵鍵合類型影響了羰基伸縮振動模式。人們現(xiàn)已成功地應用紅外光譜法研究了烏拉地爾的甲醇化物，呋喃苯胺酸的二甲酰胺及二氧六環(huán)溶劑化物，苯巴比妥的二氧六環(huán)溶劑化物2023。 在多晶型的紅外光譜測定時，一般采用石蠟油糊法(Nujol法)，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。紅外光譜較易受樣品中雜質(zhì)干擾、影響，不同晶型的譜線差別不及X射線衍射譜明顯，需仔細鑒別。另外有時紅外吸收光譜兩種晶型相同，而X-射線衍射譜明顯不同，因此確定是否存在多晶型，不能只用紅外吸收光譜。 (二) 擴散反射紅外傅立葉變換光譜法 紅外光譜測定時需壓制KBr片，晶體受壓作用可發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，為此采用將被測樣品分散于KBr中測定擴散反射光譜，稱此為擴散反射紅外傅立葉變換光譜法(DRIFT法)。例如Roston等應用此法研究SC-41930的多晶型，發(fā)現(xiàn)至少有兩種晶型，低熔點樣品在波數(shù)1760cm-1處沒有吸收，而高熔點樣品卻有吸收24。 (三) 近紅外傅立葉變換拉曼光譜法 當用一束頻率為0的光照射到分子上時，有一部分光被散射出來，可以在與入射光垂直的方向?qū)λM行測定。散射光的頻率與入射光的頻率相同的部分稱為瑞利散射。此外，還有較弱的與入射光頻率0相差n的散射光，=0 +n，n的大小即為該物質(zhì)散射的紅外頻率。這一現(xiàn)象稱之為拉曼散射。 紅外分子光譜研究極大受益于以邁克爾遜干涉儀和計算機為基礎的傅立葉變換法，因為紅外傅立葉變換拉曼光譜（FT-IR）具有高精度和高信噪比(S/N)。拉曼光譜測定中最普遍的問題是背景干擾掩蓋了信號，同時也增大了檢測噪聲。拉曼光譜的背景干擾主要來源于熒光，拉曼散射效應本身是一個非共振現(xiàn)象，而熒光則是一個共振過程，因此雜質(zhì)熒光或樣品的弱熒光均會給拉曼測定帶來不利因素。此外，光解的發(fā)生也是干擾的因素之一，近紅外光源可以解決樣品熒光和光解問題，而且FT-Raman儀具有極高的分辨能力和極快的掃描速度，且對弱信號的測定具有一定的優(yōu)越性。FT-Raman技術(shù)既可克服散射截面損失、熒光背景干擾，減少光解的發(fā)生，又不需要太多地增加儀器的復雜程度，采用基于干涉調(diào)頻分光的FT技術(shù)25。 同紅外光譜一樣，近紅外傅立葉變換拉曼光譜法（NIR-FTRS）可用于藥物多晶型的定性、定量分析，晶體結(jié)構(gòu)的改變會引起拉曼光譜的改變。因拉曼散射是與晶體分子之間的