日達(dá)仙在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用.ppt

日達(dá)仙 在嚴(yán)重感染患者中的應(yīng)用 內(nèi)容介紹 嚴(yán)重膿毒癥 嚴(yán)重膿毒癥 SevereSepsis 由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征 伴隨器官功能障礙 并威脅生命 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 嚴(yán)重膿毒癥是ICU患者最常見的死亡原因 嚴(yán)重膿毒癥是宿主免疫系統(tǒng)和病原體的激烈對抗 促炎與抗炎機(jī)制之間的平衡決定患者結(jié)局 膿毒癥患者同時存在過度炎癥和免疫抑制 過度炎癥 免疫抑制 平衡狀態(tài) 早期死亡 過度炎癥 后期死亡 持續(xù)免疫抑制 反復(fù)感染 恢復(fù) 時間 天 先天免疫 適應(yīng)性免疫 患者早期死亡多由于無法控制的炎癥反應(yīng) 后期死亡則因持續(xù)性的免疫功能抑制 無法清除病原體 以及繼發(fā)感染的發(fā)生 膿毒癥的免疫反應(yīng) HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 很多患者是免疫功能低下的老年人 其超炎反應(yīng)階段往往減弱或缺失 并快速進(jìn)展為免疫抑制狀態(tài)1 目前大多數(shù)患者都能在超炎反應(yīng)階段存活 從而進(jìn)入免疫抑制階段2 多數(shù)死于膿毒癥的患者存在未控制的機(jī)會性感染2 死亡患者的先天免疫和適應(yīng)性免疫處于廣泛的抑制狀態(tài)2 免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因 1 HotchkissRS etal LancetInfectDis 2013 13 3 260 8 2 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 免疫抑制是膿毒癥患者的主要死亡原因 免疫恢復(fù) 灰色區(qū)域 免疫衰竭 膿毒癥起始 代償機(jī)制 恢復(fù) 存活 未恢復(fù) 死亡 院內(nèi)感染 病毒重新激活 時間 天 免疫功能 任意單位 免疫調(diào)節(jié)治療 免疫功能狀態(tài)直接關(guān)系到膿毒癥患者的生存 生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的免疫治療改善患者免疫功能 1 HotchkissRS etal LancetInfectDis 2013 13 3 260 8 2 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 免疫治療改善膿毒癥患者生存 內(nèi)容介紹 日達(dá)仙 胸腺肽T 1 具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用 日達(dá)仙作用于前體細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞 DCs 上的TLR9和TLR2 刺激細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路 并導(dǎo)致 增加自然殺傷細(xì)胞 NK 活性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性促進(jìn)DCs的活化調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞各亞群的平衡增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞 CTL CD8 的水平 通過NK細(xì)胞 CD4 Th1細(xì)胞和CD8 細(xì)胞毒T細(xì)胞的共同作用來殺傷病毒感染細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)菌和真菌活化的DC有效抗原遞呈 日達(dá)仙 具有多效性免疫調(diào)節(jié)作用 日達(dá)仙 誘導(dǎo)單核 巨噬細(xì)胞活化 對照 100ng mLT 1處理1h 掃描電鏡下 經(jīng)過T 1處理的人單核 巨噬細(xì)胞顯現(xiàn)出更多激活的典型形態(tài)特征 出現(xiàn)大量微絨毛 表面粗糙 更多絲狀偽足 濾泡和褶皺 SerafinoA etal AnnNYAcadSci 2012 1270 13 20 P 0 05 小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性粒細(xì)胞 預(yù)先用T 1培養(yǎng) 后暴露于孢子 測定其吞噬能力和孢子殺滅能力 RomaniL etal Blood 2004 103 11 4232 9 日達(dá)仙 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞吞噬 殺菌能力 巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 T 1 IFN緩解環(huán)磷酰胺 CY 對小鼠NK細(xì)胞活性 特定裂解能力 的抑制 E T比率 效應(yīng)細(xì)胞 靶細(xì)胞 效應(yīng)細(xì)胞指脾細(xì)胞 靶細(xì)胞指YAC 1細(xì)胞 YAC 1 病毒誘導(dǎo)的小鼠T細(xì)胞淋巴瘤 IFN 干擾素 與CY組相比 p 0 001 FavalliC etal CancerImmunolImmunother 1985 20 3 189 92 一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究 健康小鼠和經(jīng)CY抑制的小鼠 取效應(yīng)細(xì)胞和同位素標(biāo)記的靶細(xì)胞胞 經(jīng)IFN T 1或IFN T 1治療 評估NK細(xì)胞活性NK細(xì)胞活性通過裂解靶細(xì)胞而釋放的放射性計(jì)算 vs CY組 P 0 001 日達(dá)仙 增強(qiáng)NK細(xì)胞活性 小鼠肺DCs預(yù)先用T 1 100mg mL 孵育60min 然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37 孵育60min 測定DCs的吞噬能力 并以內(nèi)在百分率 ofinternalization 表示 RomaniL etal Blood 2004 103 11 4232 9 P 0 05 日達(dá)仙 增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞 DCs 活性 日達(dá)仙 控制炎癥 過敏反應(yīng) 先天免疫 適應(yīng)性免疫 抗菌保護(hù)作用 抗病毒保護(hù)作用 誘導(dǎo)免疫耐受 控制炎癥 過敏反應(yīng) T 1通過TLR 9刺激漿細(xì)胞樣DC pDC 中吲哚胺 2 3 雙加氧酶 IDO 活性 分泌抑制性細(xì)胞因子IL 10 促進(jìn)Treg增殖 控制炎癥和過敏反應(yīng) 誘導(dǎo)免疫耐受 Romani etal Thymosin1 AnEndogenousRegulatorofInflammation Immunity andTolerance Ann N Y Acad Sci 1112 326 338 2007 內(nèi)容介紹 ETASS試驗(yàn) 日達(dá)仙 治療嚴(yán)重膿毒癥的療效 361例入住ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者 隨機(jī)化 1 1 干預(yù)組 n 181例 T 1 日達(dá)仙 傳統(tǒng)治療第1 5天 T 11 6mg SC Q12H 第6 7天 T 11 6mg SC QD 對照組 n 180例 安慰劑 傳統(tǒng)治療 主要研究終點(diǎn) 28天全因死亡率次要研究終點(diǎn) 第0 入選當(dāng)天 第3天和第7天時SOFA CD4 CD8 和mHLA DR表達(dá)的動態(tài)變化 隨訪 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 一項(xiàng)多中心 單盲 隨機(jī)對照試驗(yàn) 共納入361例確診為嚴(yán)重膿毒癥并入住ICU的患者 隨機(jī)分配至T 1組或?qū)φ战M ETASS試驗(yàn)基線水平 基線水平 T 1組和對照組患者在大多數(shù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線變量方面具有類似的特征 兩項(xiàng)基線水平有差異 且均有利于對照組 T 1組患者觀察到首個器官功能障礙到入選時間之間的間隔期更長 42hvs 28h P 0 003 T 1組的基線mHLA DR水平更低 47 1vs 對照組58 0 P 0 02 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日達(dá)仙 提高mHLA DR表達(dá)水平 日達(dá)仙治療患者mHLA DR比對照組獲得更顯著改善 P 0 05 mHLA DR水平提高值 第3天 第7天 第3天和第7天mHLA DR陽性率對比第0天變化值 mHLA DR陽性率的動態(tài)變化 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日達(dá)仙 提高患者生存率 T 1組患者治療后的存活時間長于對照組 存活時間 事件曲線顯示 T 1組患者入選試驗(yàn)后的存活時間長于對照組 T 1組和對照組在28內(nèi)的全因死亡率分別是26 0 和35 0 具有臨界P值 非分層分析 P 0 062 對數(shù)秩檢驗(yàn) P 0 049 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日達(dá)仙 降低患者院內(nèi)死亡率 日達(dá)仙組患者治療期間的院內(nèi)死亡率顯著低于對照組 P 0 032 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 T 1減少器官衰竭 120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起膿毒癥的患者 隨機(jī)分為T 1組 n 60 烏司他丁 T 11 6mg 2次 天 3天 隨后烏司他丁 T 11 6mg 1次 天 4天 共治療7天 聯(lián)合碳青霉烯類藥物 和對照組 n 60 安慰劑聯(lián)合碳青霉烯類藥物 Ta1治療后器官衰竭情況顯著改善 P 0 001 P 0 002 入組時器官衰竭評分 治療28天器官衰竭評分 APACHEII 急性生理與慢性健康評分 MOF 多器官衰竭評分 GCS 格拉斯哥昏迷量表 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 T 1治療縮短ICU住院時間 安全性良好 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 T 1組患者機(jī)械通氣時間 多巴胺治療時間 ICU住院時間顯著低于對照組 休克及不良事件發(fā)生率更低 P 0 001 P 0 026 P 0 445 T 1抑制過度炎癥反應(yīng) T 1組患者治療后炎癥反應(yīng)水平顯著低于對照組 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 日達(dá)仙 提高腎移植后CMV感染合并ARDS患者生存率 日達(dá)仙治療的腎移植后巨細(xì)胞病毒 CMV 感染合并急性呼吸窘迫綜合征 ARDS 患者生存率高于對照組 46例腎移植后被診斷為CMV感染合并ARDS的患者 分為T 1組 n 32 T 11 6mg皮下注射 每