tumor marker.ppt

腫瘤標(biāo)志物tumormarkers 2004 11 3 腫瘤標(biāo)志物 tumormarkers TM 1978年Herberman在美國國立癌癥研究所召開的人類腫瘤免疫診斷會(huì)上提出的 腫瘤標(biāo)記物 tumormarker 又稱腫瘤標(biāo)志物 是指特征性存在于惡性腫瘤腫瘤細(xì)胞 或由惡性腫瘤細(xì)胞異常而產(chǎn)生的物質(zhì) 或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì) 并能反映腫瘤發(fā)生 發(fā)展 監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的一類物質(zhì) 存在于腫瘤患者的組織 體液和排泄物中 能夠用免疫學(xué) 生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測 腫瘤標(biāo)記物的來源 腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物 如 糖酵解產(chǎn)物 組織多肽抗原 核酸分解產(chǎn)物 分化紊亂的細(xì)胞基因產(chǎn)物 如 異位的ACTH片斷 甲胎蛋白 癌胚抗原 胎兒同工酶 腫瘤細(xì)胞壞死崩解釋放進(jìn)入血液循環(huán)的物質(zhì) 主要是某些細(xì)胞骨架蛋白成分 如角蛋白成分Cyfra21 1 多胺類物質(zhì) 腫瘤宿主細(xì)胞的細(xì)胞反應(yīng)性產(chǎn)物 如 VCA Ig A EA Ig A 腫瘤標(biāo)記物發(fā)展的歷史 第一階段 1846年 1928年 發(fā)現(xiàn)本周蛋白第二階段 1929年 1962年 發(fā)現(xiàn)一些激素 酶 同工酶和蛋白在腫瘤發(fā)生時(shí)異常 如 異位激素 促性腺激素 堿性磷酸酶 乳酸脫氫酶第三階段 1963年 1975年 發(fā)現(xiàn)了一些胚胎蛋白性標(biāo)記物 AFP CEA第四階段 1976年至今 單克隆抗體技術(shù)的建立 大量的腫瘤標(biāo)記物涌現(xiàn)出來 如CA15 3 CA125 CA19 9等 腫瘤標(biāo)志物開發(fā)的5個(gè)階段 臨床前實(shí)驗(yàn)室研究階段臨床驗(yàn)證階段以回顧性研究驗(yàn)證標(biāo)志物是否可以做為一種篩檢指標(biāo)并確定其診斷標(biāo)準(zhǔn)以前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證其對疾病的篩檢效果確定假陽性率設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)來評價(jià)這種篩檢在人群中應(yīng)用的價(jià)值 理想的TM 特異性高 對腫瘤與非腫瘤鑒別的準(zhǔn)確性可達(dá)100 敏感性高 能在極早期發(fā)現(xiàn)腫瘤 不漏診 在體液中的濃度應(yīng)與瘤體大小 臨床分期密切相關(guān) 并可據(jù)此判斷預(yù)后 半衰期短 可根據(jù)其水平的升降監(jiān)測治療效果及腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 腫瘤標(biāo)記物的濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移 惡性程度相關(guān) 可通過定量或定性檢測而協(xié)助腫瘤的分期和預(yù)后的判斷 存在于體液特別是血液中易于檢測 一些評價(jià)腫瘤標(biāo)記物的指標(biāo) 評價(jià)腫瘤標(biāo)記物的指標(biāo) 這些指標(biāo)的概念及含義 敏感性 sensitivity 即某種TM檢測腫瘤患者時(shí)的陽性率特異性 specificity 某種TM在檢測非腫瘤患者 包括正常人 時(shí)陰性率陽性預(yù)測價(jià)值 positivepredictivevalue 指TM陽性者中腫瘤患者的百分比陰性預(yù)測價(jià)值 negativepredictivevalue 指TM陰性的人中非腫瘤患者的百分比 有效性 efficiency 指該TM能準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤與非腫瘤患者的能力 陽性似然比 positivelikelihoodratio 指該TM真陽性率與假陽性率之比 反映其正確判斷陽性的可能性是錯(cuò)判陽性可能性的倍數(shù) 越大越好陰性似然比 negativelikelihoodratio 指該TM假陰性率與真陰性率之比 反映其錯(cuò)判陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù) 越小越好 腫瘤標(biāo)志物的用途 腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)腫瘤篩查腫瘤的診斷 鑒別診斷與分期腫瘤療效的檢測腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)腫瘤的預(yù)后判斷 腫瘤標(biāo)記物的分類 由于腫瘤標(biāo)記物的來源和性質(zhì)非常復(fù)雜 至今尚未有一個(gè)統(tǒng)一的分類方法 目前的分類方法有兩種 一是按腫瘤標(biāo)記物的來源 二是按腫瘤標(biāo)記物本身的化學(xué)性質(zhì)和免疫學(xué)特性 按腫瘤標(biāo)記物的來源分類 腫瘤的特異性標(biāo)記物 指僅有某一種腫瘤所產(chǎn)生的特異性物質(zhì) 腫瘤輔助標(biāo)記物 在一類組織類型相似而性質(zhì)不同的腫瘤發(fā)生時(shí) 其水平都有升高 按腫瘤標(biāo)記物本身的性質(zhì)分類 胚胎抗原蛋白類標(biāo)記物糖類標(biāo)記物酶類標(biāo)記物激素類標(biāo)記物基因類標(biāo)記物其他腫瘤標(biāo)記物 一 胚胎抗原 甲胎蛋白 Fetoprotein AFP 癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 癌胚鐵蛋白胰癌胚抗原 癌胚抗原 甲胎蛋白 Fetoprotein AFP 甲胎蛋白 Fetoprotein AFP 糖蛋白 含590個(gè)氨基酸 分子量70kD 半衰期在5天左右 在胎兒發(fā)育到六周開始出現(xiàn) 在出生一周后消失 成人血清中含量甚微 AFP升高的因素 生理?xiàng)l件下 AFP在卵黃囊的內(nèi)胚層細(xì)胞和胚肝 新生兒肝細(xì)胞中高度表達(dá) 在胃腸道粘膜上皮細(xì)胞中也有見表達(dá) 病理狀況下 見于正常成年個(gè)體的肝細(xì)胞被破壞后的再生 急 慢性肝炎 重癥肝炎恢復(fù)期 肝硬化 先天性膽管閉塞 畸形胎兒 無腦兒 脊柱裂等 以及原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌 畸胎瘤或部分胃腸道腫瘤 AFP異質(zhì)體的檢測 用扁豆凝集素 LCA 可將其分為LCA親和型與不親和型 肝癌中AFP主要是LCA親和型 而良性肝病中主要是LCA不親和型 LCA親和型AFP 25 時(shí)提示肝癌 與LCA親和型AFP 25 時(shí)提示為良性肝病 用刀豆素A ConA 可將其分為ConA親和型與不親和型 與刀豆素A ConA 不結(jié)合的AFP常見于卵黃囊腫瘤或其他消化道腫瘤 AFP的臨床意義 一 診斷肝癌 在我國60 70 的肝癌病人存在AFP高于正常值 正常人血清AFP值為10 30 g L 凡AFP 500 g L持續(xù)1個(gè)月或AFP 200 g L持續(xù)2個(gè)月 應(yīng)高度懷疑肝癌 同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)的證據(jù)參與診斷 低濃度 50 200 g L 持續(xù)時(shí)間超過2個(gè)月的患者 應(yīng)視為肝癌的高危人群 當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ALT 正常 用AFP來診斷肝癌 可取性可達(dá)100 在進(jìn)行肝癌診斷時(shí) 應(yīng)排除由妊娠 活動(dòng)性肝炎 生殖腺胚胎癌 繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高 通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高 一般都不會(huì)高于400 g L 3 6 5 2 的膽管上皮癌 84 以上的肝母細(xì)胞癌和70 左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌 肺癌 腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高 缺點(diǎn) 對原發(fā)性肝癌的敏感性只有70 左右對轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對AFP指標(biāo)陰性 臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測 如同時(shí)檢測 GT AFU ALP等 以期優(yōu)勢互補(bǔ) 減少漏診 二 療效觀察和預(yù)后的評估 若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高 病人存活期很短 原發(fā)性肝癌在治療過程中 如AFP含量保持在術(shù)后水平 示病情穩(wěn)定 下降示病情好轉(zhuǎn) 持續(xù)不降說明療效不佳 三 良性病變中的AFP升高 升高一般是散在的和暫時(shí)的 肝炎病人 10 升高 水平 50 g L肝硬化病人 30 升高 水平 500 g L AFP在生殖腺腫瘤中的應(yīng)用 精原細(xì)胞瘤 無性細(xì)胞瘤 卵黃囊瘤 絨毛膜上皮細(xì)胞癌 畸胎瘤 AFP HCG 癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 妊娠期2個(gè)月起存在于胎兒消化系統(tǒng)中 如腸道 胰腺和肝臟中 胎兒出生后其濃度明顯下降 在一些成人腫瘤組織 其中包括胚胎性腫瘤 結(jié)腸 胃 肺 乳腺等癌組織中可出現(xiàn)表達(dá) 并分泌于體液中 CEA的相關(guān)歸類 CEA多肽 高度糖基化的大分子糖蛋白 糖占60 70 CEA相關(guān)多肽 包括36種糖蛋白 CEA家族 CEA多肽與CEA相關(guān)多肽組成CEA家族與免疫球蛋白超家族分子結(jié)構(gòu)相類似 因此CEA又可屬免疫球蛋白超家族中的一員 CEA檢測非特異性現(xiàn)象的原因 CEA家族及其與免疫球蛋白超家族的分子的同源性各種CEA的糖鏈分子在結(jié)構(gòu)及組成上的差異因?yàn)榭贵w可以針對蛋白抗原決定簇 也可針對糖鏈半抗原抗體的多樣性 必然會(huì)造成對抗原 CEA 檢測時(shí) 出現(xiàn)非特異性 CEA的臨床意義 一 惡性腫瘤的輔助診斷 CEA在中晚期腫瘤中的陽性率胰腺癌88 91 肺癌76 結(jié)腸癌73 乳腺癌和卵巢癌73 膀胱癌 宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高 CEA的優(yōu)勢 CEA是一個(gè)結(jié)腸癌標(biāo)記物 CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配 在整個(gè)直腸癌治療其間 CEA是一個(gè)有效的監(jiān)視指標(biāo) 是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo) 其敏感性高于X線和直腸鏡 CEA的局限性 只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高 也不只局限于某一類腫瘤 因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助 CEA具有較高的假陽性和假陰性 并不適合用于腫瘤的普查 二 預(yù)后的評估 術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高 術(shù)后不易復(fù)發(fā) 若術(shù)前CEA已升高者 則大多數(shù)已有血管壁 淋巴系統(tǒng)和周圍神經(jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移 預(yù)后較差 術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者 在臨床癥狀出現(xiàn)前10周 13個(gè)月 CEA就有可能開始升高 CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高 三 伴CEA升高的良性疾病 吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉 二 蛋白類標(biāo)記物 正常細(xì)胞在惡變過程中必將伴隨著細(xì)胞表型及基因型的改變 導(dǎo)致某些與腫瘤相關(guān)的基因出現(xiàn)異常的高表達(dá) 有些表達(dá)的蛋白還可分泌進(jìn)入宿主體液中 當(dāng)腫瘤快速分化 增值時(shí) 一些在正常組織中不表達(dá)的蛋白類型或組分可大量出現(xiàn) 如作為細(xì)胞支架的角蛋白 可作為腫瘤標(biāo)記物 一 組織多肽抗原 tissuepolypeptideantigen TPA 分子量在17000 45000之間分子結(jié)構(gòu)和細(xì)胞骨架蛋白相類似增值活躍的細(xì)胞 包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞 均能分泌這種蛋白 因此TPA不僅可作為一種細(xì)胞增值的指標(biāo) 也可視為一種腫瘤標(biāo)記物 TPA是鱗狀上皮細(xì)胞的標(biāo)記物 在基底細(xì)胞中無表達(dá)可反映腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增值及凋亡狀況在消化道腫瘤 乳腺癌 肺癌 宮頸癌 前列腺癌 胃癌 卵巢癌及膀胱癌中均可出現(xiàn)異常升高 其中肺癌的陽性率可達(dá)60 胃腸道腫瘤的陽性率為54 特點(diǎn) 不含糖或脂的多肽體現(xiàn)了腫瘤共有的增值特性器官特異性較差屬廣譜腫瘤標(biāo)記物 TPA的應(yīng)用 鑒別診斷膽管癌 TPA升高 和肝細(xì)胞癌 TPA不升高 和CEA以及糖蛋白類抗原結(jié)合判斷膀胱癌 乳腺癌 直腸癌 肺癌 卵巢癌有無轉(zhuǎn)移 二 細(xì)胞角蛋白 cytokeratin CK 細(xì)胞角蛋白是細(xì)胞體間的中間絲 存在于所有的正常上皮細(xì)胞及上皮性癌細(xì)胞中 在細(xì)胞中起支架作用 支撐細(xì)胞及細(xì)胞核 根據(jù)其生化特性 可分為20多種不同的類型 作為標(biāo)記物的細(xì)胞角蛋白主要是CK19 細(xì)胞角蛋白 CK19 主要存在于單層上皮中 如腸上皮 胰管 膽囊 子宮內(nèi)膜和肺泡上皮 這些細(xì)胞癌變時(shí) CK19含量可增加 CK19是分子量為40000的酸性蛋白Cyfra21 1是角蛋白CK19的一種 根據(jù)該蛋白的抗原性 現(xiàn)已制備成2種抗CK19的特異性單克隆抗體 Ks19 1 BM19 21 應(yīng)用 敏感性與腫瘤的組織學(xué)類型存在著一定的相關(guān)性 如肺鱗癌的敏感性為最高達(dá)76 5 腺癌為47 8 小細(xì)胞肺癌僅為42 1 血清中Cyfra21 1的含量與肺鱗癌患者的病程呈正相關(guān) 根據(jù)肺癌的TNM分期 期患者的敏感性分別為60 0 88 8 80 和100 Cyfra21 1與CA19 9聯(lián)合對肺癌診斷的敏感性為76 特異性為96 三 鱗癌相關(guān)抗原 squamouscellcarcinomaassociatedantigen SCCAg 由14種蛋白片斷組成 每一片斷的相對分子量在42000 48000之間通過等電聚焦電泳法可把SCCAg分為中性和酸性兩個(gè)亞組分惡性和正常鱗狀上皮細(xì)胞中均含中性組分 而酸性組分僅見于惡性細(xì)胞 在子宮頸癌 非小細(xì)胞肺癌 皮膚癌 頭頸部癌 消化道癌 卵巢癌和泌尿道腫瘤中都可見SCCAg升高 牛皮癬 腎功能不全或肺 肝 乳腺的良性疾病病人 其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高此外汗液的污染也可引起假陽性結(jié)果 應(yīng)用 早期腫瘤SCCAg很少升高 不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細(xì)胞肺癌中并不升高 而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高 SCCAg的檢測有助于鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌敏感性比Cyfra21 1低 SCCAg在血液中的半衰期僅為數(shù)十分鐘 根治性腫瘤切除后 術(shù)前異常升高可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平 姑息性切除術(shù)后 SCCAg水平可暫時(shí)性下降 但多數(shù)仍高于正常 連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測SCCAg水平可以作為一項(xiàng)監(jiān)測肺及食管鱗癌療效 尤其是檢測手術(shù)療效的敏感指標(biāo) 四 2微球蛋白 2 microglobulin 2M 從腎病患者尿中分離出的一種蛋白質(zhì)分子量僅為1 2kD 電泳時(shí)顯于 2M區(qū)帶 故被命名為 2微球蛋白 2M是人類白細(xì)胞抗原 HLA 的輕鏈部分 鏈內(nèi)含有一對二硫鍵 2M可與HLA 類分子的重鏈非共價(jià)的結(jié)合 而存在于細(xì)胞膜上 來源 2M是人體有核細(xì)胞 主要是漿細(xì)胞 產(chǎn)生的一種由100個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽低分子蛋白 體內(nèi)來源于人體間質(zhì)上皮和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均能合成 2M 在相關(guān)腫瘤中的應(yīng)用 淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病 淋巴細(xì)胞肉瘤 何杰金病 非何杰金淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤等中升高尤為明顯檢測腦脊液中的 2M的水平有助于對腦膜白血病的診斷在78 的膽管癌 53 的原發(fā)性肝癌 48 的胃癌 45 的大腸癌 35 的肺癌 33 的食管癌和33 的膀胱癌中也可見有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病 肝炎 肝硬化 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病中也可見有 2M的升高 三 糖類標(biāo)記物 腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖基化過程發(fā)生變異 從而導(dǎo)致細(xì)胞分泌性或細(xì)胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列發(fā)生改變 形成了一種和正常糖蛋白不同的特殊抗原 可利用單克隆抗體技術(shù)檢測這些抗原 結(jié)果誕生了糖蛋白類抗原 作為新一代的腫瘤標(biāo)記物 遠(yuǎn)較酶和激素類標(biāo)記物敏感 特異 分類 由哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞分泌的大分子量粘蛋白 如 CA125 CA15 3 CA549 CA27 29 其中CA15 3 CA549 CA27 29是異構(gòu)體 都是乳腺癌的腫瘤標(biāo)記物唾液酸巖藻糖的衍生物如 CA19 9 CA19 5 CA50 CA72 4 CA242 可作為消化道腫瘤 胰腺癌的標(biāo)記物 一 CA125 分子量可達(dá)220000 1000000之間糖基含量僅占總蛋白質(zhì)量的24 CA 125是由鼠抗人乳頭狀囊性卵巢上皮細(xì)胞系OC125制備而成 CA 125在卵巢診斷中的應(yīng)用 80 90 的卵巢上皮癌中CA 125可明顯升高子宮內(nèi)膜癌 透明細(xì)胞癌 輸卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA 125含量也可明顯升高粘液性卵巢癌患者的陽性率則較低CA 125在卵巢包塊良惡性的鑒別上特別有價(jià)值 敏感度為78 特異性95 陽性預(yù)測價(jià)值82 陰性預(yù)測價(jià)值91 CA 125和CEA聯(lián)合測定 計(jì)算兩者比值 可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性 其他應(yīng)用 非卵巢癌類的惡性腫瘤 如胰腺 肝 胃 腸 子宮 和乳腺癌癥患者中CA 125的陽性率可分別高達(dá)73 70 53 27 22 和20 然而CA 125血清濃度輕微上升還可見于1 健康婦女 3 6 的良性卵巢疾患或非腫瘤患者 包括孕期起始3個(gè)月 行經(jīng)期 子宮內(nèi)膜異位 子宮纖維變性 子宮肌瘤 良性卵巢瘤 急性輸卵管炎 急性胰腺炎 肝病 胸腹膜和心包感染等 應(yīng)注意排除 二 CA19 9 為唾液酸化的 型乳糖系巖藻五糖 有六個(gè)糖基組成正常在胰腺導(dǎo)管 膽道 胃 腸 子宮內(nèi)膜和涎腺上皮細(xì)胞中均有表達(dá) CA19 9的應(yīng)用 CA19 9的器官特異性不強(qiáng)在各種腺癌特別是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤如 71 93 胰腺癌 67 肝膽管癌 40 50 胃癌 30 50 肝癌 30 直腸癌和15 乳腺癌的CA19 9都有升高在急性胰腺炎 膽汁淤積性膽管炎 膽道結(jié)石和肝臟疾患中CA19 9也有可能升高 但很少超過120kU L 往往是呈 一過性 升高 CA19 9在胰腺癌中的應(yīng)用 CA19 9在胰腺癌中的陽性率最高 常被認(rèn)為是針對胰腺癌的一種腫瘤標(biāo)記物 早期胰腺癌CA19 9敏感性較低 T1期為60 7 T2期為78 4 檢測胰腺癌的治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況 三 CA15 3 分子量約為40000的糖蛋白包含兩種抗體 一種是用鼠抗人乳腺癌肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移株膜的單克隆抗體DF3制備的 另一種抗體是115DB 為鼠抗人乳小脂球抗體 DF3抗體反應(yīng)的是分子量為30 45kD的糖蛋白分子 稱多態(tài)的上皮粘蛋白 mucin 在乳腺癌等多種腫瘤中 Mucin可發(fā)生以下變化 表達(dá)增高 且表達(dá)與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)細(xì)胞表面的極性分布喪失 整個(gè)細(xì)胞表面及胞漿都能表達(dá)Mucin1結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 出現(xiàn)了新的肽鏈及糖鏈表位1997年美國FDA批準(zhǔn)Mucin1 CA15 3 作為 期乳腺癌復(fù)發(fā)的檢測指標(biāo) 臨床意義 CA15 3作為乳腺癌的主要標(biāo)記物23 的原發(fā)性乳腺癌和69 轉(zhuǎn)移性乳腺癌可有CA15 3的升高乳腺癌的 期和 期 僅有10 20 的病人有升高 所以不能用于乳腺癌的早期診斷對晚期病人 當(dāng)CA15 3 100kU L時(shí) 肯定有轉(zhuǎn)移 敏感性高于CEA TPA 80 的胰腺癌 71 的肺癌 68 的乳腺癌 64 的卵巢癌 63 的直腸癌 28 的肝癌中也可見到CA15 3的升高5 5 的正常人 一些良性肝病和良性乳腺病 16 也可見有CA15 3的升高 四 CA27 29 由乳腺癌轉(zhuǎn)移至腹水中的細(xì)胞作為抗原所誘導(dǎo)的抗體 B27 29 組成臨床作用和CA15 3一樣 主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷 五 CA50 CA50來自抗直腸腺癌細(xì)胞系 COLO205 抗體是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物廣泛存在于胰腺 膽囊 肝 胃 結(jié)直腸 膀胱 子宮 當(dāng)細(xì)胞惡變時(shí) 由于糖基轉(zhuǎn)化酶的失活或胚胎時(shí)才活躍的某些轉(zhuǎn)化酶被激活 造成細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)的性質(zhì)改變而形成CA50 41 71 的食管癌 41 71 的胃癌 58 70 的膽管癌 14 78 的肝癌和80 97 的胰腺癌都可見有CA50的升高 診斷直腸癌的陽性率與病情的分期密切相關(guān) DukeA期19 43 B期30 59 C期和D期為53 73 的病人可出現(xiàn)CA50陽性在一些消化系統(tǒng)的良性病變 如膽管和胰管炎癥 結(jié)石以及肝病中常見異常升高 CA50和CA19 9具有互補(bǔ)作用 同時(shí)測定可以提高檢測的特異性和敏感性 六 CA242 是一種與粘蛋白相關(guān)的標(biāo)記物 也是一種唾液酸化的糖脂類抗原CA242能同時(shí)識(shí)別CA50和CA19 9的抗原決定簇 5 33 的消化道良性疾病中可見有升高68 79 的胰腺癌 55 85 的直腸癌 44 的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU L 臨床應(yīng)用 診斷胰腺癌時(shí) 敏感性為70 80 特異性為90 可用于初診時(shí)篩選胰腺癌 對非小細(xì)胞肺癌的敏感性和特異性分別為28 5 和95 6 肺鱗癌患者血清CA242水平顯著低于非鱗癌患者 肺腺癌和大細(xì)胞肺癌 可用于肺癌的鑒別診斷 CA242 CA50和CA19 9 三者的作用十分相近相關(guān)系數(shù)在0 81 0 95綜合比較起來 CA19 9的敏感性和特異性要更好一些 因而更為常用 四 酶類標(biāo)記物 腫瘤發(fā)生時(shí) 機(jī)體酶的活性常會(huì)發(fā)生較大的變化 這是因?yàn)?腫瘤細(xì)胞或組織本身誘導(dǎo)其它細(xì)胞或組織產(chǎn)生異常含量的酶腫瘤細(xì)胞代謝旺盛 細(xì)胞通透性增加 使得腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶進(jìn)入血液腫瘤使得某些器官功能出現(xiàn)障礙 從而導(dǎo)致各種酶的滅活及排泄障礙腫瘤組織壓迫某些空腔而使得某些通過這些空腔排出的酶返流而進(jìn)入血液 腫瘤發(fā)生時(shí)酶類的具體變化 與分化功能相關(guān)的同工酶活性降低或消失與細(xì)胞增值功能相關(guān)的同工酶活性的增高 其中尤其明顯的是某些成年型同工酶減少而出現(xiàn)一些胚胎同工酶和異位酶腫瘤快速增值時(shí) 往往導(dǎo)致缺氧 糖酵解相關(guān)酶如己糖激酶 葡萄糖異構(gòu)酶 醛縮酶 乳酸脫氫酶均較正常糖有氧氧化時(shí)升高 同工酶的分辯和檢測 胚胎型同工酶 某些組織在腫瘤狀態(tài)時(shí) 使酶的同工酶譜返祖為胚胎時(shí)期的未分化狀態(tài) 而分泌出大量的胚胎時(shí)期的同工酶 這種變化往往與腫瘤的惡性程度呈正比胎盤型同工酶 有些腫瘤組織會(huì)分泌出某些原屬胎盤階段的同工酶 目前已知的胎盤型同工酶已達(dá)20余種異位同工酶 是指某些腫瘤組織改變了自身的分泌特性 而去分泌表達(dá)在其它成年組織上的同工酶 酶類標(biāo)記物有如下特點(diǎn) 酶類廣泛存在特異性不高敏感性較高 但其低特異性限制了酶類標(biāo)記物的應(yīng)用同工酶分析的應(yīng)用提高了酶類標(biāo)記物的敏感性和特異性目前臨床上主要測定酶的活性 酶的活性可受多種因素的影響和干擾 穩(wěn)定性較差 有不少學(xué)者建議以測定酶的質(zhì)量來代替測定酶的活性 一 前列腺特異性抗原 prostatespecialantigen PSA 分子量約為34000含糖7 的糖蛋白分子由240個(gè)氨基酸組成具有蛋白酶的活性 和緩激肽家族的絲氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似 正常人PSA主要存在于精液中 其濃度 0 5 5 5g L 約為血清 0 4 g L 的100萬倍 每克前列腺癌組織可使血清中PSA升高3 g L 每克增生的列腺組織可使血清中PSA升高0 3 g L 血清中總PSA t PSA 包括兩種 較少的是游離型PSA f PSA 半衰期0 75 1 2小時(shí)大量存在的是復(fù)合型PSA c PSA 半衰期約2 3天 前列腺癌成功治療后 高濃度的PSA降到正常值約需2 3周 PSA在前列腺癌各期的濃度范圍 前列腺肥大10 02 8 97 g L 前列腺癌 A期9 39 8 09 g L B期17 45 8 83 g L C期55 14 51 65 g L D期118 92 50 g L 一些分化較差的前列腺癌中PSA結(jié)果常不太可靠 與前列腺酸性磷酸酶 PACP 同時(shí)檢測 以提高診斷的準(zhǔn)確率 用ELISA法測定 血清PSA的正常值4 8 g L 良性前列腺肥大時(shí)介于兩者之間 約為3 4 g L PSA對前列腺癌具有高度的特異性 總的陽性率可達(dá)82 97 之間 PSA測定對包膜內(nèi)癌的敏感性為70 轉(zhuǎn)移癌為100 臨床應(yīng)用 早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測前列腺癌的復(fù)發(fā) 改善PSA的早期診斷能力的措施 以年齡調(diào)整參考值范圍的上限 40 49歲為2 5 g L 50 59歲為3 5 g L 60 69歲為4 5 g L 70 79歲為6 5 g L PSA升高的速率 高速增長者 0 75 g L y 為癌癥 PSA密度 即PSA濃度 超聲測量的前列腺體積 如PSA為4 10 g L 直腸指檢陰性 但密度呈陽性 則可能是前列腺癌 f PSA和t PSA的比例具有重要的診斷價(jià)值 特別是當(dāng)t PSA在4 0 10 0 g L時(shí) 血清中f PSA t PSA比值為0 15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點(diǎn) 比值 0 15時(shí)前列腺癌的可能性較大 PSA濃度越高 f PSA t PSA比值越小 前列腺癌的可能性就越大 臨床上常用血清中f PSA t PSA的比值來鑒別良 惡性前列腺腫瘤 二 酸性磷酸酶 acidphosphatase ACP 主要存在于血細(xì)胞 一些細(xì)胞的溶酶體和前列腺中前列腺中ACP PACP 含量可比其他組織高出100 1000倍 具有免疫特異性 為前列腺組織特異性酶 成年男性血清中1 3 1 2的ACP來自前列腺女性血清中ACP主要來自于血細(xì)胞及破骨細(xì)胞 75 的已轉(zhuǎn)移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高未轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者血清ACP為正常水平或略有升高一旦手術(shù)切除后 血清ACP可恢復(fù)正常良性前列腺肥大 部分膀胱癌及某些部位的類癌中也有表達(dá) 正常和增生的前列腺組織PACP陽性表達(dá)有時(shí)強(qiáng)于前列腺癌 甚至少數(shù)前列腺癌還不表達(dá)PACP 因此最好與PSA同時(shí)應(yīng)用 三 堿性磷酸酶 alkalinephosphatase ALP 正常存在于肝臟 胎盤和骨組織異?？梢娪谠l(fā)及繼發(fā)性肝癌 膽管癌 前列腺癌 白血病 肉瘤 淋巴瘤可分成胎盤型 小腸型和肝型3種同工酶ALP與其同工酶相結(jié)合 可提高診斷的敏感性和特異性 胎盤型ALP 正常胎盤大量表達(dá) 同時(shí)在宮頸 睪丸等組織也可出現(xiàn)不同程度的表達(dá)精原細(xì)胞瘤 卵巢癌 胃癌 乳腺癌 何杰金病及肝癌中可觀察到不同程度的異常升高 精原細(xì)胞瘤患者中 80 以上可見胎盤型ALP的升高 僅有20 存在HCG的升高吸煙者胎盤型ALP可比正常人高10倍以上 肝型ALP 肝型ALP在肝病患者中可有升高在肝癌中陽性率達(dá)14 3 24 0 肝型ALP協(xié)助判斷肝癌轉(zhuǎn)移較優(yōu)可以作為AFP陰性肝癌診斷的輔助指標(biāo) 骨型ALP BALP 大多出現(xiàn)在有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者中 尤其是見于某些高鈣型的腫瘤患者單獨(dú)測定ALP在腫瘤早期很難反映腫瘤的轉(zhuǎn)移 如 單獨(dú)測定骨型ALP無法區(qū)分正常人 前列腺肥大和前列腺癌對于晚期骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌具有重要的診斷價(jià)值 ALP急劇升高常意味著成骨細(xì)胞的破壞 ALP緩慢升高意味著溶骨性損傷 常見于乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移 四 L 巖藻糖苷酶 L fucosidase AFU 是水解糖蛋白或糖脂中 L 巖藻糖苷鍵的酶存在于多種細(xì)胞的溶酶體中 肝癌患者血清中AFU平均含量顯著高于正常 AFU升高的原因 腫瘤細(xì)胞合成AFU的功能亢進(jìn)正常肝細(xì)胞的變性和壞死可使肝攝取和清除AFU的能力下降肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的壞死使溶酶體中的AFU大量釋放入血腫瘤細(xì)胞可能分泌某種抑制因子 抑制肝細(xì)胞對AFU的清除或分泌某些刺激因子促進(jìn)肝細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞合成AFU 用于診斷肝癌的價(jià)值 AFU對肝癌診斷的靈敏度和特異度分別為75 和91 且與AFP的濃度無明顯的相關(guān)性AFP陰性肝癌和小肝癌患者血清中AFU陽性率分別為76 1 和70 8 其中在小肝癌中AFU的陽性率高于AFP的陽性率轉(zhuǎn)移性肝癌和良性肝臟占位性病變AFU的假陽性率僅為17 6 五 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 neuronspecificenolase NSE 烯醇化酶是催化糖酵解途徑中甘油分解的酶 由3個(gè)獨(dú)立的基因片斷編碼3種免疫學(xué)性質(zhì)不同的亞基 組成的5種同工酶 其中含 亞基的同工酶主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織 稱為神經(jīng)元特異性烯醇化酶 NSE 含 亞基的同工酶定位于膠質(zhì)細(xì)胞 稱為非神經(jīng)元特異性烯醇化酶 NNE NSE在淋巴細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 肌上皮細(xì)胞 腎上皮細(xì)胞以及 型肺上皮細(xì)胞中也有表達(dá)在小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中?？梢娪挟惓＿^量的表達(dá)在Whims瘤 乳腺癌 胃癌 淋巴瘤中也可有表達(dá) 臨床意義有 用于小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察 復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估NSE對小細(xì)胞肺癌的敏感度為80 特異性為80 90 用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷 鑒別診斷 療效觀察 復(fù)發(fā)預(yù)測和預(yù)后評估 NSE對兒童型神經(jīng)母細(xì)胞瘤陽性率為90 作為精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記 68 7 的轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見升高 五 激素類標(biāo)記物 激素類腫瘤標(biāo)記物分類 原位激素 eutopichormone 異位激素 ectopichormone 原位激素由內(nèi)分泌腺體的腫瘤導(dǎo)致相應(yīng)的激素的過量分泌 往往在未檢出腫瘤前 血清中相應(yīng)的激素水平即可升高 導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)某些功能亢進(jìn) 異位激素是指在正常情況下不產(chǎn)生激素的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后形成的腫瘤細(xì)胞合成和分泌的激素或激素樣物質(zhì) 判定異位激素的條件 由非內(nèi)分泌腺體的細(xì)胞合成的激素某種內(nèi)分泌腺體的細(xì)胞分泌的是其它內(nèi)分泌腺體的激素腫瘤患者應(yīng)伴有相應(yīng)的內(nèi)分泌異常綜合征腫瘤細(xì)胞在體外培養(yǎng)時(shí)也能產(chǎn)生激素腫瘤切除或經(jīng)治療消退時(shí) 血清中激素水平下降 內(nèi)分泌綜合征癥狀改善 激素類腫瘤標(biāo)記物的特點(diǎn) 除良性腫瘤外 惡性腫瘤異位激素分泌的量較少 且不恒定 臨床上應(yīng)用較多的是HCG 除少數(shù)腫瘤外 大部分腫瘤和激素的關(guān)系并不固定 有時(shí)同一種腫瘤可分泌多種激素 同一激素也可有多種腫瘤分泌 肺癌分泌激素的種類最多 腫瘤發(fā)生時(shí) 激素本身并不增加 只是相應(yīng)的激素受體增加 如乳腺癌病人雌激素和孕激素水平并不增加或增加很少 但其受體數(shù)量可明顯增加 一 人絨毛膜促性腺激素 humanchorionicgonadotrophin HCG 由在妊娠期有胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白含145個(gè)氨基酸 分子量45kD 半衰期12 20小時(shí)HCG由 和 兩個(gè)亞基組成 亞基也是其它激素如卵泡刺激素 FSH 黃體生成素 LH 和促甲狀腺素 TSH 的組成部分 亞基僅存在于HCG中 臨床意義 早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標(biāo)記物100 滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌 HCG異常升高 可達(dá)100萬IU L70 的非精原細(xì)胞性睪丸癌 HCG低度升高 常和AFP同時(shí)升高 10 的精原細(xì)胞瘤 HCG也有升高 乳腺癌 卵巢癌 宮頸癌 子宮內(nèi)膜癌 肝癌 肺癌 白血病和淋巴瘤患者中也可見有HCG輕度升高肝硬化 十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見有升高此外 由于 HCG無法穿過血腦屏障 所以一旦腦脊液中出現(xiàn) HCG 并且和血清中 HCG的比例超過1 60 常預(yù)示著出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移 二 兒茶酚胺類物質(zhì) catecholamines CA 兒茶酚胺類物質(zhì)是一類結(jié)構(gòu)中都含有兒茶酚的物質(zhì)的總稱 包括腎上腺素 去甲腎上腺素 香草扁豆酸 vanillylmandelicacid VMA 等 腎上腺素檢測尿中腎上腺素濃度可間接地了解體內(nèi)兒茶酚胺的分泌香草扁豆酸增多主要見于嗜鉻細(xì)胞瘤患者 交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤高香草酸升高可見于神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童交感神經(jīng)瘤促腎上腺皮質(zhì)激素 ACTH 大約70 的肺癌病人有ACTH的升高 升高的ACTH大多無生物活性 但可生成黑色素細(xì)胞刺激素 故肺癌病人很少合并庫欣綜合癥 但常伴有皮膚色素沉著 六 其他腫瘤標(biāo)記物 多胺唾液酸抗EB病毒相關(guān)抗原的抗體 一 多胺 polyamines 腐胺 putrecine 精脒 spermidine 精胺 spermine 尸胺 cadaverine 多胺可與核酸結(jié)合 增強(qiáng)核酸和蛋白質(zhì)的合成 促進(jìn)細(xì)胞增值 細(xì)胞快速生長促使多胺生成增加 而多胺的增加又為細(xì)胞快速生長提供了條件 在生長旺盛的組織 如胚胎組織 再生組織以及癌組織 均有多胺合成并分泌至胞外 使血清和尿中的多胺濃度升高 血清中以腐胺升高最為常見 其次是精脒 且多胺的增多和腫瘤的生長相一致 是追蹤病情變化的比較理想的指標(biāo) 精脒是了解腫瘤細(xì)胞破壞的指標(biāo) 可借此判斷化療藥物的療效 腐胺水平和細(xì)胞增值有關(guān) 它可用于評估腫瘤生長速度 非癌性患者如細(xì)菌感染 創(chuàng)傷或骨愈合以及失血或貧血恢復(fù)期也可見有尿中多胺的升高癌癥患者尿中多胺明顯高于正常人 其中尿中三類多胺 腐胺 精脒 精胺 全部升高是惡性腫瘤所獨(dú)有的 精脒和腐胺的陽性率分別為78 和52 只有用高效液相色譜 HPLC 熒光衍生法才能測定 難以推廣 2 血清唾液酸和唾液酸酰基轉(zhuǎn)移酶 唾液酸 sialicacid SA 在生物組織和體液中大量分布 是細(xì)胞膜糖蛋白的重要組成部分 與生物體的許多生物學(xué)功能有關(guān) 且與細(xì)胞惡變 腫瘤浸潤 轉(zhuǎn)移 失去接觸性抑制 細(xì)胞粘附性降低以及腫瘤的抗原性密切相關(guān) 唾液?；D(zhuǎn)移酶 salivatransacylase ST 是神經(jīng)節(jié)苷脂的成分之一 能催化唾液酸轉(zhuǎn)移至糖蛋白或糖脂受體上 與細(xì)胞膜的形成和正常功能的維持有關(guān) 在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及細(xì)胞間信息的溝通上起重要的作用 在中晚期乳腺癌 前