從最新臨床試驗看降壓治療的新趨勢施仲偉

從最新臨床試驗看降壓治療的新趨勢 上海交通大學瑞金醫(yī)院施仲偉 指南明確指出 降壓是治療獲益的根本 降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身控制血壓和降低危險同樣重要 2007年ESC ESH高血壓防治指南 降壓治療的收益主要來自降壓本身 2005年中國高血壓防治指南 與降壓帶來的保護益處相比較 降壓外的治療益處相當?shù)男?僅占5 10 2007年ESC ESH高血壓防治指南 強化血壓達標標準 高危和極高危患者應實施更嚴格的血壓控制 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 降壓治療的益處SBP每降低10 12mmHg或DBP每降低5 6mmHg Advancesintreatmentofhypertension CHINAPRESCRIPTIONDRUG 2004No 1P 32 34 60 50 40 30 20 10 0 52 38 21 16 致死 非致死性卒中 心衰 CVD死亡 致死 非致死性心血管事件 風險降低 數(shù)據(jù)來自1965 1985年期間 17個大型隨機對照臨床試驗 47000多例高血壓患者 經(jīng)過3 5年治療 擴展能夠從降壓治療中獲益的人群嚴格控制血壓目標值 現(xiàn)代降壓治療趨于強化 INSIGHT試驗 高血壓患者 拜新同有效降壓達標 MorrisJBrown ChristopherRPalmer AlainCastaigne etal Lancet2000 356 366 72 Mancia Grassi2002 血壓水平 mmHg 與其他試驗相比較 INSIGHT試驗證實了拜新同卓越的降壓療效 2個及以上藥物 HOT 非洛地平 INSIGHT 拜新同 MJBrown etal Lancet2000 356 366Hanssonetal Lancet1998 351 1756 拜新同 單藥降壓達標率高 優(yōu)于非洛地平 單個藥物 注 血壓達標標準 140 90mmHg 降壓治療 強化 更要優(yōu)化 JournalofHypertension2003 21 1011 1053 EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 阻滯劑 阻滯劑 2007年ESC ESH歐洲高血壓防治指南 合理聯(lián)用選擇變少 組合更加優(yōu)化 已被證實的臨床有效的降壓組合 CCB ACEI ARBCCB 阻滯劑CCB 利尿劑利尿劑 ACEI ARB ARB ACEI是優(yōu)化的組合嗎 ACEI ARB與ACEI比較 主要終點無差異 終止用藥的原因 ONTARGET試驗的主要意義 與ACEI單用相比 ACEI ARB聯(lián)合療法并不能進一步降低主要終點 反而會增加不良反應事件 目前不推薦ACEI ARB聯(lián)合治療心血管高?；颊?ACEI ARB不能成為優(yōu)化的組合 已被證實的臨床有效的降壓組合 CCB ACEI ARBCCB 阻滯劑CCB 利尿劑利尿劑 ACEI ARB 從中我們能找到最佳組合嗎 ACCOMPLISH結果 ACEI CCB聯(lián)合治療11462例高危高血壓患者 經(jīng)過39個月隨訪期 優(yōu)于ACEI 利尿劑聯(lián)合 ACCOMPLISH研究結果再次肯定了CCB和ACEI在高血壓長期治療中的地位 CCB ACEI是優(yōu)化的組合 那么CCB ARB呢 優(yōu)化降壓治療方案 NICE聯(lián)合治療研究 NifedipineandCandesartanCombination 硝苯地平控釋片聯(lián)合小劑量坎地沙坦治療原發(fā)性高血壓研究 Jhypertens 2005 23 445 453 NICE試驗 拜新同聯(lián)合ARBVsARB單藥加量聯(lián)合治療方案更有效提高血壓達標率 Jhypertens 2005 23 445 453 NICE研究 拜新同 ARB更有效降低UAE 注UAE 尿白蛋白排泄率 Jhypertens 2005 23 445 453 CCB RAS阻滯劑是被證明更優(yōu)化的組合 選擇高品質的降壓藥物讓優(yōu)化組合更加完美 優(yōu)化降壓 優(yōu)中選優(yōu) ADVANCE Combi 不同CCB聯(lián)合ARB治療 療效是否有差異 IkuoSAITO TakaoSARUTA HypertensionResearch 2006 29 789 796 硝苯地平控釋片聯(lián)合治療組血壓達標率優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合治療組 IkuoSAITO TakaoSARUTA HypertensionResearch 2006 29 789 796 ADVANCE Combi試驗 拜新同豐富循證醫(yī)學證據(jù) 伴高血壓的冠心病患者 拜新同 顯著降低各項心腦血管事件 IntJClinPract 2006 60 10 1281 6 致殘性卒中全體患者 P 0 10 高血壓亞組 P 0 029 任何卒中或TIA全體患者 P 0 00063 高血壓亞組 P 0 0056 顯著減少CHD伴高血壓致殘性卒中發(fā)生率嚴格的診斷指征 卒中發(fā)作后30天仍然存在的功能性損傷 或發(fā)作后30天內的卒中死亡 拜新同 顯著減少冠心病卒中發(fā)生率 INSIGHT拜新同減少中風事件的發(fā)生率 BrownMJ etal Lancet2000 356 9227 366 372 拜新同治療高血壓使心腦血管事件發(fā)生率降低50 34 17 0 10 20 30 50 預期心腦血管事件 拜新同 治療組的心腦血管事件 心腦血管事件 例數(shù) 1000人年 INSIGHT BrownMJ etal Lancet2000 356 9227 366 372 拜新同 降壓達標 控制平穩(wěn)的臨床益處被眾多研究證實 總結 降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身 降壓治療需要強化 更要優(yōu)化 CCB是有著與其它降壓藥物最多的合理組合 循證研究證明 拜新同降壓達標可減少心腦血管事件 使伴有合并癥的高血壓患者獲益 腦卒中降壓治療策略 王擁軍首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 卒中的危險因素 高脂血癥 27 吸煙 27 肥胖 18 缺乏運動 27 頸動脈粥樣硬化 4 高血壓 35 相當危險度 患病率的百分比 2 心房纖維化 Alberts CurrMedResOpin2003 19 438 441 危險vs患病率 高血壓增加卒中的危險 70 80 90 100 110 4 0 2 0 1 0 0 5 0 25 UsualDBP mmHg 卒中的相對危險度 Lawetal HealthTechnolAssess2003 7 1 106 DBP diastolicbloodpressure Pforheterogeneity 0 001 澳洲 亞洲 收縮壓與致死及非致死缺血性卒中 Pforheterogeneity 0 0002 澳洲 亞洲 風險比 10mmHg 1 20 1 04 1 35 10mmHg 1 70 1 64 1 76 平均SBP mmHgl 110 120 130 140 150 160 170 0 5 1 0 2 0 4 0 8 0 16 0 32 0 110 120 130 140 150 160 170 0 5 1 0 2 0 4 0 8 0 16 0 32 0 收縮壓與致死及非致死出血性卒中 RashidP etal Stroke2003 34 2741 降壓對卒中的預防作用 降壓還是安慰劑 RCT Stroke2004 35 1024 1033 GuidelinesIschaemicStroke2008 ESO指南2008 內容 教育 分派和急診室卒中單元影像和診斷預防一般治療急性期處理并發(fā)癥的處理康復 GuidelinesIschaemicStroke2008 一級預防 內容血管危險因素的處理抗血栓治療頸動脈外科手術和血管成形術 GuidelinesIschaemicStroke2008 血管危險因素 作為卒中危險因素的情況和生活方式有 高血壓高膽固醇心房顫動高同型半胱胺酸血癥糖尿病吸煙頸動脈疾病大量飲酒心肌梗死缺乏體力活動肥胖 GuidelinesIschaemicStroke2008 高血壓 BP 背景高血壓 120 80mmHg 是卒中最重要和最常見的可改變的危險因素隨著BP下降 卒中發(fā)病率明顯降低1沒有一類抗高血壓藥物是明確優(yōu)于其他類的LIFE 氯沙坦優(yōu)于阿替洛爾2ALLHAT 氯噻酮較氨氯地平和賴諾普利更有效3 1 NealBetal Lancet 2000 356 1955 642 DahlofBetal Lancet 2002 359 995 1003 3 ManciaGetal EurHeartJ 2007 28 1462 536 GuidelinesIschaemicStroke2008 危險因素處理 建議 1 4 應定期測血壓 建議高血壓者改變生活方式 進行個體化藥物治療 類 A級 目標值是120 80mmHg的正常水平 類 GCP GuidelinesIschaemicStroke2008 二級預防 內容血管危險因素的處理抗血栓治療外科手術和血管成形術 GuidelinesIschaemicStroke2008 血壓控制 背景抗高血壓藥物降低卒中或TIA后卒中再發(fā)的風險 RR0 76 95 CI0 63 0 92 1制定目標BP水平和降壓應個體化無論基線BP和卒中類型如何 控制血壓均減少了卒中的發(fā)生2 1 RashidPetal Stroke 2003 34 2741 82 PROGRESSgroup Lancet 2001 358 1033 41 GuidelinesIschaemicStroke2008 危險因素處理 建議 1 3 建議定期測血壓 建議在急性期后降血壓 包括正常血壓的患者 類 A級 卒中患者血壓控制 有卒中 TIA病史的患者 降壓治療可以減低卒中的復發(fā) 同時降低其他心血管風險 降壓治療對于高血壓患者和血壓在正常高限患者同樣有效 血壓的靶值應高小于130 80mmHg 試驗表明預防作用主要來自血壓下降的本身 因此可以使用所有種類降壓藥物和各種藥物的聯(lián)合 盡管ACEI和ARB 合用或不合用利尿劑 的證據(jù)較多 但是特定的腦血管保護的降壓藥物仍需跟多的證據(jù) 目前沒有急性期降壓益處的證據(jù) 研究仍在繼續(xù) 在更多的證據(jù)獲得之前 建議降壓治療在病人病情穩(wěn)定 通常幾天 后開始 在觀察性研究中 發(fā)現(xiàn)血壓水平和認知下降以及癡呆發(fā)生相關 降壓治療可以使其發(fā)生推遲 CarotidIntima MediaThicknessandAntihypertensiveTreatment AMeta AnalysisofRandomizedControlledTrials Ji GuangWang JanA Staessen YanLi LucM VanBortel TimNawrot RobertFagard FranzH MesserliandMichelSafar Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 差異 m 年 95 CIs 5 9to01 P 0 007 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 新藥 CCBs 與舊藥 頸動脈IMT變化 1 5to2 P 0 52 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 新藥 ACEIs 與舊藥 頸動脈IMT變化 差異 m 年 95 CIs 100 50050100 CCBs更好 ACEIs更好 23 42to 4 P 0 02 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 CCBsVsACEIs 頸動脈IMT變化 結論 CCBs減少頸動脈內中膜厚度 這種機制可能有助于揭示它們對卒中預防的優(yōu)勢 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 6 7 5 5 7 9 5 1 安慰劑坎地沙坦安慰劑纈沙坦事件數(shù) 治療患者數(shù)215 3221177 3225174 2190113 2205OR HR0 810 6395 CI0 66 0 990 49 0 81P0 0480 0003 1086420 安慰劑ARBs 患者 Ducharmeetal AmHeartJ2006 151 985 91 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 57 CHARM Val HeFT CHARMandVal HeFT 房顫的預防 意向治療分析 LIFE 新發(fā)糖尿病研究 氯沙坦 阿替洛爾 首次發(fā)生事件的患者比例 10 因素調整后風險降低25 P 0 001未調整因素風險降低25 P 0 001 研究時間 月 www hypertensiononline org 0 6 12 18 24 36 42 48 54 60 66 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 發(fā)病一周內 發(fā)病一周以上 明確動脈粥樣硬化證據(jù) 其他 嚴重腦供血動脈狹窄 輕中度腦供血動脈狹窄 低灌注事件 非低灌注事件 不用降壓藥 試驗性降壓CCBARB ACEI CCBARB ACEI ARB ACEICCB 卒中二級預防中降壓藥物分層選擇 缺血性卒中伴高血壓 TIA合并高血壓的治療決策 TIA患者發(fā)現(xiàn)有高血壓 心源性TIA 動脈源性TIA 降壓治療 低灌注TIA 栓塞性TIA 停用降壓藥擴容劑 升壓藥 積極控制血壓 ARB CCB CCB ARB Thanks 從平穩(wěn)性與安全性選擇高品質降壓藥物 長效CCB的優(yōu)勢 徐安定 腦科學研究所附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科 腦卒中死亡率與血壓 25612864321684210 25612864321684210 腦卒中死亡率 絕對危險度和95 CI 708090100110 120140160180 舒張壓 收縮壓 腦卒中死亡率 絕對危險度和95 CI 危險年齡 歲 80 89 70 79 60 69 50 59 危險年齡 歲 80 89 70 79 60 69 50 59 舒張壓水平 mmHg 收縮壓水平 mmHg LewingtonS etal Lancet2002 360 1903 13 卒中患者需要降壓達標 對于伴有腦血管疾病的高血壓患者 在降壓達標的同時還應兼顧 平穩(wěn)與安全 平穩(wěn)性與安全性 降壓藥物需要長期甚至終身服用 因此其平穩(wěn)性和安全性對于患者來講至關重要 是體現(xiàn)降壓藥物品質之高低的兩個重要指標 平穩(wěn)性可以減少藥物的不良反應和心血管病事件 安全性則是選擇藥物的基本要素 降壓藥物能否平穩(wěn)降壓以及是否安全 取決于藥物的理化特性和制劑工藝 還必須有循證醫(yī)學的證據(jù) 評價藥物平穩(wěn)性的指標通常有 藥物的谷峰比 TP比率 藥物的平滑指數(shù) SI 晨峰控制能力 T P比率 FDA評價降壓藥物療效持久的金指標 FDA抗高血壓藥物指南建議 降壓藥物經(jīng)安慰劑校正后的T P比率不應小于50 66 T P比率越接近1越理想T P比率高能夠減少血壓變異性并降低由血壓導致的致死率 Rockville MD USFoodandDrugAdvisoryAdministration1988 MeredithPA ElliottHL JCardiovascPharmacol 1994 23Suppl5 S26 30 T P比率計算方法 SchweizMedWochenschr2000 130 Nr9 一些常用降壓藥物的TP比值 JHypertensSuppl 1994Jul 12 5 S23 7 EuropeanJournalofClinicalPharmacologyVolume57 Number11 2002 1 AmericanJournalofHypertension Volume9 Number7 July1996 pp 633 643 11 FDA對T P比的最低要求 Paratetal JHypertension1998 BP mmHg H SD 3 7 H 8 6 SD 2 3 h均值 服藥后時間 小時 平滑指數(shù) smoothnessindex SI 降壓藥物治療后24小時每小時血壓下降的均值 H 與其標準差 SD 每小時降壓幅度與 H差值的均值 的比值 平滑指數(shù) SI 是評價藥物療效平穩(wěn)的另一項重要指標SI越高 藥物24小時降壓效果越平穩(wěn) 一些常用降壓藥物的SI 硝苯地平控釋片1 纈沙坦2 氨氯地平3 非洛地平4 ChinJClinPharmacolTher2001 6 2 ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005Jul 14 13 ChineseJournalofMeddicinalGuide 2005Volume7 No 5 SerialNo 40 DrugsAging 2002 19 7 541 51 Mulleretal NEnglJMed1985 313 1315 1322 Marleretal Stroke1989 20 473 476 血壓晨峰 與卒中 心梗事件顯著相關 血壓晨峰 6 00 0 00 12 00 18 00 時間 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 腦血管事件 2小時 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗發(fā)生例 小時 卒中事件 n 1 167 心梗事件 n 2 999 i TECHO試驗 硝苯地平控釋片控制清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平 MunekazuRyuzaki HidetomoNakamoto EiichiNishida etal JHypertens25 2352 2358 各種劑型對平穩(wěn)性和安全性的影響 長半衰期的藥物有一個潛在的問題 由于它在體內消除緩慢 因此用于肝腎功能損害等患者時可能會發(fā)生藥物蓄積 進而不良反應增多 緩釋制劑采用的是非恒速的一級釋放模式 血藥濃度在達峰之后即緩慢下降 且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓 不良反應較普通制劑略少 控釋制劑能夠真正做到平穩(wěn)降壓 且長期使用體內無蓄積 減少了不良反應 不同制劑多次給藥的藥 時曲線示意圖 降壓藥物的安全性 在六大類降壓藥中哪類藥物的安全性最佳 藥物聯(lián)合是否可以降低不良反應 同類藥物的安全性是否有差異 CCB的耐受性最好 2007年ESC指南 CCB無強制禁忌癥 2007歐洲指南 CCB推薦適應癥 鈣拮抗劑 二氫吡啶類 LVH頸動脈 冠狀動脈粥樣硬化卒中心絞痛外周血管疾病單純收縮期高血壓 老年人 代謝綜合征妊娠高血壓黑人高血壓注 黃色字體為與2003年ESC ESH指南相比較 新指南增加的推薦適應癥 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 ACTION試驗 證實了CCB的安全性 推翻了對CCB的質疑 Poole WilsonPA etal Lancet2004 08 31 危險人數(shù)硝苯地平控釋片組對照組 拜新同治療冠心病的安全性和有效性得以證實 硝苯地平控釋片的安全性與安慰劑相當 INSIGHT試驗 與CCB相比 利尿劑顯著增加代謝相關不良反應 MorrisJBrown Christop