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教育與爭鳴沃登編輯如何閱讀醫(yī)學(xué)論文 (八)如何閱讀醫(yī)學(xué)論文 (八)評估論文的方法學(xué)質(zhì)量How to read a paperAssessing the methodological quality of published papersTrisha Greenhalgh如果你打算依據(jù)一篇研究論文中的觀 點改變您的臨床實踐 ,那么 ,在此之前 ,您 應(yīng)確定這項研究所用的方法是否正確 。本 文提出的幾個基本問題 ,為您下結(jié)論提供 了基本原則 。問題 1 :研究是否具有首創(chuàng)性 ?在醫(yī)學(xué)研究中 ,只有很小比例的研究 內(nèi)容開創(chuàng)了完全嶄新的領(lǐng)域 ,同樣 ,也只有 很小部分研究完全重復(fù)前人的工作 。絕大 多數(shù)研究充其量只是為我們判斷某一假說 正確與否提供一點小小的證據(jù) 。因此 ,許 多看 似 無 首 創(chuàng) 性 的 研 究 也 值 得 去 做 。的 確 ,匯總分析的整體科學(xué)性取決于其所包 含的文獻 ,這些文獻敘述的是為解決同一 問題而采用相似方法的一組研究 。那么 ,對于一項新的研究 ,較為實際的 問題不是“是否有人做過類似的研究 ?”而 是“此項新研究是否能為匯總分析文獻庫 的某方面增添新內(nèi)容 ?”例如 : 此項研究較以前的研究是否 擁 有 更大的樣本數(shù) 、持續(xù)的時間更長 ,或是更有 實質(zhì)性 ? 此項研究所采用的方法是否 更 為 嚴(yán)格 ? (特別是它是否采用了特殊方法對 過去的研究進行了評估 ?)本文要點對于公開發(fā)表論文的方法部分 , 首 先要問的基本問題是 : 此研究是否 具有首創(chuàng)性 ?第二 ,要問研究對象是誰 ?第三 ,要考慮科研設(shè)計是否合理 ?第四 ,要注意是否避免或減小了系 統(tǒng)誤差 ?最后 ,為保證結(jié)果的可信性 ,要關(guān)心 研究的樣本量是否夠大 、其持續(xù)時 間是否夠長 ? 此項研究所獲得的數(shù)字結(jié)果 是 否 明顯增強了對以往研究所做的匯總分析的 意義 ? 此 項 研 究 所 涉 及 的 人 群 ( 包 括 年 齡 、性別或人種) 是否與以往的研究有所不 同 ? 是否有重要的 臨 床 價 值 ? 當(dāng) 某 項 研究從科學(xué)的角度講 ,并不十分必要時 ,大 眾及決策者會懷疑這是否為了“政治上”的 需求而制造新證據(jù) ?問題 2 :研究對象是什么 ? 教育與爭鳴在你將某一論文的結(jié)果用于臨床實踐之前 ,應(yīng) 先問自己以下幾個問題 : 研究對象是如何征集的 ? 如果你想通過問 卷來調(diào)查患者對急診室的意見 ,你可以在當(dāng)?shù)貓蠹?上登廣告以征集被調(diào)查對象 。但是這種方法卻是產(chǎn) 生納入偏倚的好例證 。因為你所獲得的樣本會偏向 那些主動性強的和愛讀報紙的人群 。當(dāng)然 ,你最好 是對特定日期中的全部 ( 或 110) 患 者 進 行 問 卷 調(diào)查 。他們是否詳盡解釋了治療的潛在效果 ? 他們是否擁 有主要研究者的電話號碼 ? 資助本研究的公司是否 提供了新設(shè)備 ,而一般臨床醫(yī)師無法得到這種設(shè)備 ? 這些因素并不一定會導(dǎo)致本研究失效 ,但當(dāng)你準(zhǔn)備 把此研究成果應(yīng)用到自己的實踐中去時 ,你應(yīng)該考 慮是否適用于你的實際情況 。問題 3 :科研設(shè)計是否合理 ? 研究對象包括那些人 ? 在英國和北美 ,許多 研究都常規(guī)的將那些有伴隨疾病的 、不講英語的 、服 用其他藥物的以及沒有文化的患者排除在外 。這種 方法在科學(xué)上看來可能很“純凈”。但臨床研究的結(jié) 果是要指導(dǎo)實踐的 ,是要用于較廣大患者人群的 ,所 以 ,上述方法在邏輯上就不一定合理了1 。在 23 歲 健康男性志愿者身上獲得的新藥藥物動力學(xué)的研究 結(jié)果顯然不適用于老年婦女 。 研究中排除了什么人 ? 例如 ,有關(guān)心衰的隨 機對照研究可能僅限于中度或重度病情的患者進入 研究 ,這樣所獲得的結(jié)論會誤導(dǎo)對輕度心衰的治療 。 這個問題對于那些以門診患者做對象的臨床研究具 有重要的實際意義 ,因為這些臨床試驗是讓患者在 初級保健條件中接受指定的“最好的治療” ,而這些 患者的病情都較輕 。 研究對象是否在“現(xiàn)實生活”環(huán)境中 ? 例如 ,他們被收入院的目的是否僅僅是為了接受觀察 ? 對雖然有關(guān)研究試驗設(shè)計的術(shù)語令人生畏 ,但所 謂“嚴(yán)格評估”的主要內(nèi)容是些平常的普通概念 。我 通常以下述兩個基本問題作為切入點 : 正在考慮的是什么特殊的干預(yù)手段或措施 , 且以何為對照 ? 人們很容易得到論文的表面價值 , 但作者常不能正確地 (通常是下意識的 ,而不是故意 的) 表述他們的實際工作 ,他們常過高估計研究的首 創(chuàng)性和潛在的重要性 ?？驁D中的例子都是假設(shè)的陳 述 ,都源于論文中相似的錯誤 。 測量了什么研究結(jié)果以及如何測量的 ? 如 果你患某種不治之癥 ,而且一個藥廠宣稱已為治療 這種疾病生產(chǎn)出新的神奇藥物 ,那么你會以該藥是 否能延長生命來作為衡量藥效的指標(biāo) 。不要過于關(guān) 注令人迷惑的血液中酶水平 ,盡管廠商試圖以這所 謂的可靠指標(biāo)讓你相信藥物能提高生存率 。我們已 在其他文章中討論為何使用不同研究終點的問題2 。在一項干預(yù)中 ,對癥狀的 ( 如疼痛) 、功能的 ( 如論文方法部分中錯誤描述舉例作者的描述應(yīng)如何描述 (或應(yīng)如何去做) 對舉例的說明我們計算了全科醫(yī)生詢問患者吸煙 與否的頻次我們計量了醫(yī)生如何治療腰痛我們對比觀察了尼古丁替代物貼劑 與安慰劑我 們 要 求 1 0 0 名 青 少 年 參 與 我 們 對于性行為的調(diào)查我們將病人隨機分到“個體治療計 劃”組或“一般治療”組為評估教育冊的價值 ,我們給干預(yù) 組受試者一份教育冊和求助熱線 的電話號碼 ,而未提供給對照組我們研究了維生素 C 在預(yù)防普通 感冒中的作用我們查閱了患者的醫(yī)療記錄 ,計數(shù) 有多少記載了吸煙情況我們 計 量 了 醫(yī) 生 所 述 當(dāng) 他 們 面 對 腰痛病人時是如何做的要求干預(yù)組的受試者每日 2 次貼用 含尼古丁 15mg 的貼劑 ,而對照組受 試者則接受外表相同的貼劑我們接觸了一個夏令營中 147 名年 齡在 12218 歲的白種美國少年 (男性8 5 名 ) , 其 中 1 0 0 名 ( 男 性 3 1 名 ) 同 意參加調(diào)查干預(yù)組接受個體治療計劃 ; 對照組 接受 如果單純評估教育冊的價值 ,兩組 受試者都應(yīng)得到熱線電話號碼經(jīng)系統(tǒng)的文獻檢索就可發(fā)現(xiàn)已有大 量與此課題相關(guān)的研究14假設(shè)醫(yī)療記錄 100 %正確假設(shè)醫(yī)生所敘述的內(nèi)容真實反映 了他們的實際工作未敘述藥物劑量或安慰劑的性質(zhì)未提供有關(guān)受試者的足夠資料 (注 意 :本例的數(shù)據(jù)提示對于女性存在 征募偏倚)未提供有關(guān)干預(yù)的充足信息 (為使 其他研究者能重復(fù)此項研究 ,應(yīng)提 供充足的資料)除了特異的干預(yù)外 ,干預(yù)組與對照 組未處于相同條件研究并非首創(chuàng)活動性) 、心理的 ( 如焦慮) 、社會的 ( 如是否方便) 作 用 ,欲作出評價時則存在更多的問題 。你需要不斷 地在論文中尋找能證實研究結(jié)果的客觀證據(jù) ,即由 研究者所確定的觀測指標(biāo)等級是否能充分反映病情 的變化 ,如焦慮 、疼痛等 。還有 ,有些在醫(yī)生眼中很 重要的東西 ,在病人心中卻未必那么有價值 ,反之亦 然3 。問題 4 :是否避免或減小了系統(tǒng)性偏倚 ?對分組的任何錯誤影響或?qū)Ρ葪l件因素的任何有哮喘病的門診病人) 接受一種干預(yù)措施 (如給予教 育手冊) ,而另一組病人 ( 如全科醫(yī)師診所中的哮喘 病人) 接受另一種干預(yù)措施 (如進行分組教育講座) 。 令我驚訝的是 ,許多研究者都認(rèn)為他們的研究就是 或等同于隨機對照試驗 。換句話說 ,這些極具熱情 和責(zé)任心的青年研究者對最明顯的偏倚視而不見 : 他們所比較的兩個組在接受干預(yù)措施前 ,就有著固 有的 、由自我選擇而帶來的差異 (同時還存在著所用 隨機對照試驗的其他潛在偏倚) 。作為一項普遍原則 ,如果所查閱的論文是一次非隨機對照臨床試驗 ,你應(yīng)運用常理來判定干預(yù)組歪曲都稱為系統(tǒng)性偏倚4 。無論哪種試驗設(shè)計 ,包括與對照組之間存在的基線差異,是否大到了使干預(yù)隨機對照試驗 、非隨機對比試驗 、隊列研究或病例對 照研究 ,其目的都是使比較的各組之間除了需要檢 測的特定差異外 ,其他條件盡可能相似 。研究者應(yīng) 盡可能給予受試者相同的解釋 ,受試者應(yīng)與衛(wèi)生專 業(yè)人員有相同的接觸機會 ,使用相同的觀測指標(biāo) ,有 相同的觀測時間 。不同的科研設(shè)計應(yīng)用不同的步驟 以減小系統(tǒng)性偏倚 :隨機對照試驗在隨機對照試驗中 ,通過從特定人群中選擇受 試者 ,并將他們隨機分到不同組中 ,以便從理論上避 免系統(tǒng)性偏倚 。附圖總結(jié)了偏倚的來源 ,以便核查 。附圖 隨機對照試驗中偏倚的來源非隨機對照臨床試驗我最近主持了一個研討會 ,會上來自醫(yī)學(xué) 、護理 學(xué) 、藥劑學(xué)以及相關(guān)學(xué)科的學(xué)生提供了多項臨床研 究成果 。除了一項研究外 ,所有的都是比較性研究 ,但都是非隨機設(shè)計的 。其具體設(shè)計是一組病人 ( 如效果達到失真的程度 。事實上 ,這種情況是很常見 的5 ,6 。隊列研究一項觀測性研究 (隊列或病例對照研究) 的研究 者所面臨的最困難的抉擇是選 擇 可 供 比 較 的 對 照 組 。幾乎沒有一項隊列研究可成功地做到兩個受試 組的人員在諸如年齡 、性別組成 、社會經(jīng)濟狀況 、現(xiàn) 患疾病等方面都完全相同 ,而僅存在干預(yù)措施的差 別 。實際上 ,大量隊列研究的所謂“對照”只存在于 分析階段 ,即通過復(fù)雜的統(tǒng)計學(xué)方法來調(diào)整存在于 主要變量中的基 本 差 別 。除 非 統(tǒng) 計 學(xué) 做 得 充 分 正 確 ,否則所得到的顯著性或可信區(qū)間會給人以危險 的誤導(dǎo)7 。這一問題可通過各種各樣有關(guān)飲酒利弊關(guān)系的隊列研究結(jié)果來說明 。這些研究一致發(fā)現(xiàn)酒精攝入 量與死亡率間存在著“J ”形曲線關(guān)系 。其結(jié)果用過 早死亡來表達 ,是適度飲酒者的死亡率最低8 。但到 底是絕對禁酒者 (包括因健康原因被迫放棄飲酒者 、 崇尚健康者 、宗教信徒 ,還包括說謊者和在其他各方 面與適度飲酒組人群不同的人) 的心臟疾病患病危 險度確實較高 ,還是“J ”形關(guān)系是由混淆因素所造成 的 ,這是一個困擾了流行病學(xué)家很多年的問題8 。病例對照研究在病例對照研究 ( 對患有和未患某種特定疾病 的個體的經(jīng)歷進行回顧性對比研究 ,以期確定該病 的假設(shè)致病事件) 中 ,最容易產(chǎn)生偏倚的過程不是在 對結(jié)果進行評估的時候 ,而是在對病例進行診斷以 及確定何時患病的時候 。幾年前的一項研究在這方面提供了一個好例教育與爭鳴證 。當(dāng)時 ,有人對百日咳疫苗生產(chǎn)廠家提出訴訟 ,宣 稱百日咳疫苗導(dǎo)致許多嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷9 。在法 庭聽證中 ,法官裁定 ,由于錯誤地將 3 名腦組織損傷 的嬰兒分到了病例組而不是對照組 ,因此對疫苗造 成的損傷高估了 3 倍9 。問題 5 :評估是否采用了“盲法”?即使研究人員盡最大的努力獲得了可比較的對 照組 ,但如果評估結(jié)果的人 ( 例如 ,那些判斷受試者 是否仍處在臨床心衰狀態(tài)的人 ,或那些判定受試者 X 線檢查比上次是否有所改善的人) 早已知道他們 所要測評的受試者的分組情況 ,那么上述的努力可 能都前功盡棄 。例如 ,我知道某位受試者被隨機分 到服用降壓藥組而不是安慰劑組時 ,那么我可能會 對其出現(xiàn)令人吃驚的高血壓數(shù)據(jù)進行重新核查 。這 就是執(zhí)行偏倚的一個例子 。此類偏倚及不采用“盲 法”而造成的其他缺陷已在附圖中列出 。問題 6 :研究是否符合基本的統(tǒng)計學(xué)要 求 ?在論文的方法部分?？砂l(fā)現(xiàn) 3 個重要的數(shù)據(jù) :樣本含量 、研究持續(xù)時間 、隨訪的完整性 。樣本含量用統(tǒng)計學(xué)家 Douglas Altman 的話來說 ,一項研究 應(yīng)有足夠大的樣本量 ,這樣我們就會有較多的機會 去發(fā)現(xiàn)那些有統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 的 、有 價 值 的 結(jié) 果 ; 相 應(yīng) 的 ,如果研究未發(fā)現(xiàn)存在上述效果 ,那我們也有充足 的理由作出結(jié)論10 。為確定樣本含 量 , 臨 床 醫(yī) 師 應(yīng) 決定兩件事 。首先是兩試驗組之間存在多么大的差別才能算 臨床上存在了顯著的效果 。注意 ,這里的顯著性意 義可能與統(tǒng)計學(xué)上的含義有所不同 。你可以使用約 能降低血壓 10 mmHg 的新藥 ,其效果將顯著降低發(fā) 生中風(fēng)的機會 (由偶然機遇引起發(fā)生率降低的可能 性小于 120) 11 。然 而 , 在 某 些 患 者 中 , 其 臨 床 結(jié) 果 只相當(dāng)于降低 1850 病人年的危險性12 這一差 別使得許多患者認(rèn)為不值得服用此藥 。其次 ,醫(yī)生 必須確定主要結(jié)果變量的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差 。研究的把握度是指檢測出兩試驗組之間的真實差異機會有多大10 ,是中度 、高度或是極高度 。為確定研究的把握度 ,作者可使用統(tǒng)計表 ,在研究開始之 前計算出所需的樣本含量 。一般來說 ,應(yīng)保證研究 的把握度在 80 %和 90 %之間 ?？墒?,在許多研究中 其把握度均較低 。這是因為作者發(fā)現(xiàn)很難獲得他們 預(yù)期的樣本量 。這類研究常會導(dǎo)致典型的 型或稱 型 錯 誤 的 出 現(xiàn) 即 該 干 預(yù) 措 施 無 效 的 錯 誤 結(jié) 論 。(相反 ,另一種少見的 型或稱型的錯誤是得 到了差異有顯著性意義的錯誤結(jié)論 ,而實際上該差 異是由抽樣誤差造成的 。)研究持續(xù)時間即使樣本量足夠 ,為使干預(yù)效果在結(jié)果變量中 得以反映 ,該研究也還必須持續(xù)一定時間 。研究一 種新的鎮(zhèn)痛藥對術(shù)后疼痛的作用 , 只需持續(xù) 48 小 時 ,而當(dāng)研究學(xué)齡前兒童的營養(yǎng)輔加劑與其成年后 身高的關(guān)系時 ,則其持續(xù)時間應(yīng)長達數(shù)十年 。隨訪的完整性與沒有退出本研究的人相比 ,在那些退出研究 的受試者中 ,按要求服了藥的人數(shù)可能較少 ,而沒有 前來進行中期體檢的人可能較多 ,發(fā)生副作用的人 可能也較多13 。受試者退出臨床研究的原因可能有 以下幾種 : 不符合入選條件的病人進入了研究 ( 也就是 說 ,研究者在研究過程中發(fā)現(xiàn)了未達到進入本研究 標(biāo)準(zhǔn)的病人 ,最初就不應(yīng)被隨機分組) ; 用于試驗的藥物出現(xiàn)可疑的副作用 。應(yīng)注 意對干預(yù)組的“副作用”出現(xiàn)率必須與安慰劑組相比 較 。令人驚訝的是一些無活性的藥片也常使病人出 現(xiàn)皮疹 ; 病人失去興趣 ; 由于臨床原因 ,由醫(yī)生決定其退出 ( 如并發(fā) 癥或妊娠) ; 無法繼續(xù)隨訪 (如病人離開等) ; 死亡 。 不加分析地忽略那些從臨床試驗中退出的受試者 ,會導(dǎo)致研究結(jié) 果 出 現(xiàn) 對 干 預(yù) 措 施 有 利 的 偏 倚 。 因此 ,如要盡力避免在分析對比研究結(jié)果時產(chǎn)生偏 倚 ,就要采用標(biāo)準(zhǔn)操作14 。這意味著 對 所 有 有 關(guān) 的 干預(yù)組受試者 ( 包括試驗完成前退出的 、未服藥的 、 甚至那些無論何種原因隨后接受對照組治療的受試 者) 的數(shù)據(jù) ,應(yīng)與那些從始至終按要求完成試驗的受試者的數(shù)據(jù)同時進行分析 。反之 ,退出安慰劑組的教育與爭鳴受試者應(yīng)與始終服用安慰劑的 受 試 者 同 時 進 行 分 析 。在少數(shù)情況下 ,不采用意向治療分析 。最常見 的是療效分析 ,即對干預(yù)措施本身的效果進行解釋 , 也就是對實際接受的治療進行解釋 。但即使療效分 析的對象是隨機對照試驗的一部分 ,為達到進行分 析的目的 ,他們也可有效地成為一項隊列研究的對 象15 。感謝 Sarah Walters 醫(yī)生和 Jonathan Elford 醫(yī)生對本文提出的建議 。(齊文安 譯 張孔來 校)參考文獻1 Bero LA , Rennie D. 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London : BMJ Publishing Group , 1995 :9216.BMJ 1997 ;315 :30528如何隨機化分組How to randomiseDouglas G Altman , J Martin Bland我們已經(jīng)解釋了為什么對照試驗必須 將治療方法進行隨機化分組1 (見本刊 2000 年第 3 期 142 頁 編者注) ,本文說明如 何產(chǎn)生隨機分組順序表 。在研究期間 ,病人幾乎總是有序地進 入試驗 ,單純隨機化是最簡單的方法 。我 們隨機 、獨立 、自然地決定每一例病人的治 療分組 ,使得兩個治療組的分配機會相等 , 這就等效于扔硬幣 。但是實踐中很少使用 硬幣 ,取而代之 ,我們應(yīng)用計算機產(chǎn)生隨機 數(shù)字 。在多數(shù)統(tǒng)計學(xué)書本中能找到適宜的 隨機數(shù)字表 ,此表就是一個例子2 : 數(shù)字可 以是從 0 到 9 的隨機阿拉伯?dāng)?shù)字 ,也可以 是從 0 到 99 的隨機整數(shù) 。為了 有 等 同 的 機 會 分 配 到 兩 個 治 療 組 ,我們采用奇數(shù)和偶數(shù)分別代表治療組 A 和治療組 B , 然后在隨機數(shù)字表內(nèi)隨機 選擇一個起點和一個讀數(shù)方向 。我們選擇 第 2 列的一個起點 ,前 10 個 2 位數(shù)字是 8580 62 36 96 56 17 17 23 87 ,按順序解釋為 摘錄