糖尿病的臨床用藥

糖尿病的臨床用藥,甘孜衛(wèi)生學校內科教研組,楊 毅,2015年6月,糖尿?。╠iabetes mellitus)是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷導致的以慢性血糖水平增高為特征的代謝異常綜合征。導致碳水化合物、蛋白質、脂肪以及水和電解質代謝的紊亂。,糖尿病的臨床用藥,糖尿病患病率顯著提高，在發(fā)展中國家表現(xiàn)更為突出。據(jù)WHO估計，全球目前糖尿病患者已超過1.9億，到2025年將增加到3億。糖尿病最多的國家是印度，其次是中國，第三是美國(6%)。發(fā)病率最高的是南太平洋島國瑙魯，50歲以上的人群幾乎2個人就有1人患糖尿病。我國糖尿病發(fā)病率由來已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中國現(xiàn)有糖尿病患者估計約4000萬。我國DM患病率還會繼續(xù)增加。,1型糖尿?。═1DM）2型糖尿?。═2DM）特殊類型糖尿病妊娠糖尿?。℅DM）,糖 尿 病 的 分 型根據(jù)1997年ADA建議，分為4個類型：,一、 1型糖尿病 該型病情重、發(fā)病急、有酮癥傾向；年齡主要是幼年及青少年，較瘦小。患者胰島B細胞破壞引起胰島素絕對缺乏。1. 免疫介導糖尿病本型是由于胰腺B細胞發(fā)生細胞介導的自身免疫反應損傷而引起。自身免疫反應標志有：胰島細胞自身抗體（ICA） 胰島素自身抗體（IAA）谷氨酸脫羧酶自身抗體（GAD） 約8590%的病例有一種或幾種自身抗體陽性。,2. 特發(fā)性糖尿病 較少見，具有1型糖尿病表現(xiàn)而無明顯病因學發(fā)現(xiàn),始終沒有自身免疫反應的證據(jù)，胰島素缺乏的表現(xiàn)明顯，可頻發(fā)酮癥酸中毒。,二、 2型糖尿?。ㄕ?0以上） 此類患者病情較輕，起病緩慢，肥胖者較多。主要原因是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。本型較少發(fā)生酮癥酸中毒。有較強的遺傳易感性。 對磺脲類口服降糖藥有效。,三、 特殊類型糖尿病 1. B細胞功能遺傳性缺陷2. 胰島素作用遺傳性缺陷 胰島素敏感性降低與受體缺陷有關。3. 胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖狀態(tài)。4. 內分泌疾病如肢端肥大癥、柯興綜合癥、甲亢等，可引起繼發(fā)性糖尿病。,四、妊娠期糖尿?。℅DM）指妊娠期間發(fā)現(xiàn)的糖尿病或糖耐量減退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在內。在懷孕的24-28周進行OGTT試驗，符合糖尿病或糖耐量減退診斷標準者即診斷為妊娠糖尿病。在妊娠結束后6周按血糖水平再評估。 糖尿病 空腹血糖過高（IFG） 糖耐量減低（IGT） 正常血糖,一、1型糖尿病 1型糖尿病的發(fā)生應具備: 易感基因和環(huán)境因素 在易感基因和環(huán)境因素的共同作用下誘發(fā)胰島B細胞自身免疫引起胰島B細胞損傷。在環(huán)境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接損傷胰島組織引起糖尿病，也誘發(fā)自身免疫反應導致糖尿病。,病因和發(fā)病機制,環(huán)境因素,遺傳因素,免疫紊亂,HLAII類基因-DR3和DR4,病毒感染（柯薩奇）某些食物（牛奶）、化學制劑,胰島B細胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰島B細胞進行性廣泛破壞達90%以上至完全喪失,1型糖尿病,二 、2型糖尿病1、遺傳因素2型糖尿病具有更強的遺傳傾向(較1型更明顯)有糖尿病家族史的比無家族史的發(fā)病率明顯增高，為后者的340倍。糖尿病患者遺傳給下一代的不是病的本身，而是遺傳易發(fā)生糖尿病的體質。單卵雙生共顯率(90100),2、環(huán)境因素（1）肥胖 肥胖常常是糖尿病的早期狀態(tài)，是重要的誘發(fā)因素，特別是中心型肥胖，是決定糖尿病危險因素的一個重要原因。（2）飲食 飲食結構的改變，高脂、高熱量、食物攝入的增加、營養(yǎng)過剩，成為糖尿病的發(fā)生因素。,3. 體力活動減少 西方化的生活方式，上班路上缺乏體力活動，上班期間有自動化設施，業(yè)余時間看電視，家務勞動半自動化。4. 應激狀態(tài) 隨著社會發(fā)展人們承受的 應激機會增多，易使人情緒緊張、波動，造成心理壓力。,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：兩個緊密相關的機制,遺傳,環(huán)境,2型糖尿病,2型糖尿病的發(fā)病機制,正 常,胰島素抵抗,胰島素分泌,糖尿病基因糖尿病相關基因,肥胖飲食活動,年齡(歲),2030405060,重點,糖尿病可以表現(xiàn)為“三多一少”。即多尿、多飲、多食和體重減輕。1型糖尿病患者三多一少癥狀明顯。2型糖尿病患者起病緩慢，癥狀相對較輕甚至缺少癥狀。有的僅表現(xiàn)為乏力，有的出現(xiàn)并發(fā)癥后促使其就診，如視物模糊、牙周炎、皮膚感染等。,臨床表現(xiàn),1、2型糖尿病的鑒別,1型糖尿病 2型糖尿病起病年齡 青少年發(fā)病40歲起病方式 多急劇，少數(shù)緩起 緩慢而隱襲癥狀 常典型，消瘦 不典型或無癥狀，肥胖急性并發(fā)癥 自發(fā)性酮癥傾向 酮癥傾向小，可有高滲性昏迷慢性并發(fā)癥 微血管病變?yōu)橹?大血管病變?yōu)橹?胰島素及C肽 低下或缺乏 峰值延遲或不足自身抗體 多陽性 常為陰性胰島素治療反應 依賴外源性胰島素 生存不依賴胰島素，應用 生存，對胰島素敏感 時對胰島素抵抗,糖尿病并發(fā)癥的分類,急性 慢性,大血管 微血管,酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒,冠心病腦卒中外周血管病,糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變,糖尿病并發(fā)癥患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病腎病,足損害,神經(jīng)病變,壞疽,MAU,蛋白尿,心梗,/,腦卒中,糖尿病酮癥酸中毒（DKA）（一）誘因 常見的誘因有感染、胰島素治療中斷、飲食不當、創(chuàng)傷、手術、妊娠、分娩等。,糖尿病急性并發(fā)癥,（二）臨床表現(xiàn) 多數(shù)病人在病情嚴重時有多尿、多飲和乏力。隨后出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐。常伴有煩躁、呼吸深快、呼氣中有爛蘋果味。,糖尿病診斷新標準（1999 WHO）,WHO推薦的血糖控制良好的標準,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1，餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1,糖尿病的綜合治療,糖尿病教育飲食治療運動治療藥物治療自我監(jiān)測血糖,原則：早期、長期、綜合治療和個體化原則目標：糾正代謝紊亂，防止和延緩并發(fā)癥。綜合性的治療：飲食控制、運動、血糖監(jiān)測、糖尿病教育和藥物治療。,一、飲食治療 基礎治療措施，長期嚴格堅持 1. 總熱量：理想體重25-40kcal 理想體重（kg）身高（cm）105 2. 碳水化合物：占50-60%。產(chǎn)熱4kcal/g. 蛋白質：占15%，0.8-1.2g/kg，動物蛋白1/3以上。 產(chǎn)熱4kcal/g。 脂肪：占30%，9kcal/g。 3. 合理分配：分3餐或4餐， 按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配,二、運動治療不宜參加比賽和劇烈的運動，應循序慚進。選擇自已愛好的、合適運動，如打網(wǎng)球、羽毛球、籃球、游泳、慢跑等、散步等。運動時間的安排，每天3060分鐘。運動強度以中等有氧運動為宜。,三. 藥物治療胰島素口服降糖藥主要有5類：磺脲類雙胍類a葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類餐時血糖調節(jié)劑。,胰島素,胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。酸性蛋白質，由A、B兩條鏈組成。目前臨床上有動物胰島素及人胰島素系列。,藥理作用,（1）對代謝的影響糖代謝：胰島素是機體內唯一的降血糖的激素，也是唯一同時促進糖原、脂肪、蛋白質合成的激素。脂肪代謝促進肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。蛋白質代謝：促進蛋白質合成，抑制蛋白質分解；,（2）促細胞生長作用：與胰島素樣生長因子受體結合，發(fā)揮促細胞生長作用 作用機制 胰島素胰島素受體亞單位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系統(tǒng)）細胞效應,胰島素的來源,動物（豬或牛）胰島素半合成人胰島素：與人 胰島素結構完全一樣。人胰島素人胰島素類似物：速效和超長效胰島素,人胰島素較動物胰島素的優(yōu)點,免疫原性小過敏反應少生物效價較高副作用少,胰島素的劑型,1、正規(guī)胰島素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持續(xù)68h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰時間1424h小時，持續(xù)36h。可與正規(guī)胰島素混合。,常用重組人胰島素制劑及其效應時間,胰島素的給藥途徑,皮下注射 最常用，可應用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。 注意與進餐相配合一致。靜脈給藥只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時。肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運動后低血糖，臨床很少使用。,筆式胰島素或胰島素泵的相對優(yōu)點 劑量準確 使用和攜帶方便 注射無痛 可克服患者對注射器的恐懼 患者的依從性好,胰島素治療的適應癥,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者嚴重并發(fā)癥或伴發(fā)癥、圍手術期及感染應激等對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,胰島素治療的方法,替代治療補充治療,使用原則個體化，從小劑量開始（皮下）1 型糖尿?。禾娲委?2型糖尿病：補充治療或替代治療 若口服降糖藥物轉為胰島素替代治療，初始劑量應減少。聯(lián)合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小。,胰島素的副作用,低血糖反應：多見于胰島素劑量過大；未按時進餐；肝、腎功能不全的病人。皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏高胰島素血癥胰島素抗藥性胰島素水腫：數(shù)日內可自行吸收 體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見,口服降糖藥,針對葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑,針對胰島素不足的藥物 1、細胞修復劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1,針對胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學元素,常用口服抗糖尿病藥物的分類,促進胰島B細胞分泌胰島素的制劑 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物 雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 -糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs） 噻唑烷二酮類，雙胍類,胰島素促泌劑,通過作用于胰島B細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果SUs 臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時血糖調節(jié)劑 新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲類藥物,磺脲類藥物的降糖機制,胰腺內作用機制： 促使細胞敏感的鉀離子（+）通道關閉，是刺激胰腺細胞釋放胰島素的主要機制；胰腺外作用機制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。,格列美脲的特點,格列美脲與受體呈“開-關”式的結合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調節(jié) 臨床研究和實踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機會及嚴重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強胰島素敏感性,磺脲類藥物適應癥,可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好,磺脲類藥物使用方法,適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時）劑量隨血糖變化調整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用,禁忌癥,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿??；2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；對磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；在有應激情況下，如有嚴重創(chuàng)傷、大手術、嚴重感染等。,副作用,低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。體重增加 其他不良反應 ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對心血管系統(tǒng)的可能影響 ：影響缺血預適應,缺血性預適應是心臟自身保護的一種重要功能 其生理基礎為心肌細胞KATP的激活，通道開放 磺脲類降糖藥的藥理作用為關閉細胞膜上的KATP不同的磺脲對心肌細胞的關閉作用有差別：格列本脲抑制缺血預適應，而格列美脲無不良影響 糖尿病患者伴缺血性心臟病者應選擇對細胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預適應的品種,磺脲類藥物原發(fā)失效,指應用SU三個月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當是最可能的原因，即選擇了細胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）,SU繼發(fā)失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導致細胞功能進行性減退。,繼發(fā)失效常見原因,患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些細胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。治療的因素：長期接觸大劑量的SU，細胞對SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時使用致糖尿病的藥物，如皮質醇等。,餐時血糖調節(jié)劑,Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈),適應癥,正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進食時間的患者。,用法及用量,“進餐服藥，不進餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調整劑量。,副作用,耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。,抑制肝葡萄糖生成的藥物,雙胍類藥物,作用機制,抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常,適應癥,2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對糖耐量異常的病人非常有效，有預防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強降糖效應1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制,二甲雙胍禁忌癥,糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴重肝?。ㄈ绺斡不?、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況。妊娠期婦女；年齡65歲；進食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險因素 脂質異常 血凝異常 直接血管作用,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,作用機制,可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時。對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖,適應癥,空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI的最佳適應癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生,副作用,常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs),降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(