中藥安全性再認識

中藥用藥安全性及對策,1. 中藥不良反應報道鋪天蓋地； 2. 藥典規(guī)定了用量，而且越來越小，中醫(yī)臨床者壓力越來越大； 3.中藥學教材不良反應內容超過藥性、功能、應用部分。,問題的提出,內 容,前 言,中藥學,中醫(yī)學,歷來重視中藥的毒性 神農本草經：毒性是分類的依據(jù) 概括并標示有毒無毒的性能本草害利：先言害，后言利 醫(yī)學源流論.人參論：人參殺人無過，大黃救人無功并無中藥無毒的說法！,1. “毒” 字的含義 毒物、毒品、毒藥 有毒（害）的、辛苦之味說文：厚也，害也。內經：能毒者以厚藥，不能毒者以薄藥。 傷害、痛恨、治理易師卦：毒天下（注：治也、役也）,一、中藥毒性相關術語釋義,一、中藥毒性相關術語釋義,2. “毒藥” 的含義 廣義：毒藥即藥物 周禮：醫(yī)師聚毒藥以共醫(yī)事 藥治通義：總括藥餌之詞 狹義：安全性低，容易引起毒性反應的藥物 本經：有毒與無毒,一、中藥毒性相關術語釋義,3. “毒性”的含義 廣義的毒性：藥物的偏性 儒門事親：凡藥有毒也，非止大毒小毒謂之毒，甘草、苦參不可不謂之毒，久服必有偏勝。 狹義的毒：藥物對人體的傷害性,一、中藥毒性相關術語釋義,4.中毒的含義：有毒藥物引起的機體毒性反應(藥物毒性導致的機體傷害) 急性中毒 慢性中毒 特殊毒性,一、中藥毒性相關術語釋義,5.不良反應 是指為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能中所出現(xiàn)的不期望的有害效應。主要包括藥物的副作用、毒性作用、變態(tài)反應、特異質反應、藥物依賴性及致癌、致畸和致突變作用。,中藥的不良反應,毒性。副作用變態(tài)反應（過敏反應）特異質反應致癌、致畸、致突變作用 依賴性,過度作用:藥物作用于人體所出現(xiàn)的過強的效應。例如;鎮(zhèn)靜藥引起的嗜睡；降糖藥引起的低血糖。巴豆、大黃、利水滲濕藥用過量可引起劇烈地腹瀉，導致脫水。首劑效應: 某些藥物在開始應用時，由于機體對藥物作用尚未適應，而引起的較強烈的反應。大黃、人參、熟地。繼發(fā)反應:藥物作用所誘發(fā)的反應。例如廣譜抗菌素引起菌群失調或導致某些維生素的缺乏和二重感染；免疫抑制藥降低機體的抵抗力也可引起二重感染。中藥的大黃可引起繼發(fā)性便秘。停藥綜合征:由于藥物較長時間應用，致使機體對藥物的作用己經適應。而一旦停藥，則以前癥狀、體征反跳。如五味子降酶。,中藥的不良反應,1.生物堿類 ：烏頭堿（烏頭、附子、雪上一枝蒿）、士的寧（馬錢子）、莨菪堿和東莨菪堿（洋金花、天仙子）、麻黃生物堿（麻黃）。2.苷類：強心苷（萬年青、北五加皮、蟾酥）、氰苷（苦杏仁、桃仁、白果、郁李仁）、皂苷：（桔梗、黃藥子、柴胡）、黃酮苷（芫花、千里光、臭梧桐）,中藥的不良反應,3.萜及內酯類：（艾葉）4.毒蛋白類植物類（蒼耳子、蓖麻子、望江南、巴豆、相思子） 動物類（有全蝎、蜈蚣、蘄蛇、金錢白花蛇 ）,中藥的不良反應,5.金屬元素類 汞類藥（朱砂、水銀、輕粉、白降丹 ）砷類藥 （砒石、砒霜、雄黃）鉛類藥 （鉛、鉛粉、鉛霜、密陀僧、黑錫丹 ）鋁類藥 （白礬、枯礬、白石脂）,中藥的不良反應,其他類 斑蝥素 麝香酮 蟾毒配基和蟾蜍毒素 大戟醇,二、中藥毒性的普遍性和相對性,1.普遍性 毒性歷來是中藥的性能之一 儒門事親：所謂毒者，以氣味之有偏也。 凡藥三分毒,二、中藥毒性的普遍性和相對性,普通毒理學導論：藥物的任何作用，對 健康人和非適應癥人都是具有毒作用的，在這種情況下，藥物具有毒物性質 水中毒：人體攝入過量的水，滲透壓降低，水進入細胞引起細胞水腫脫水低鈉癥顱內壓增高（頭痛、嘔吐、嗜睡、呼吸與心跳減慢，嚴重者昏迷甚至危及生命）,二、中藥毒性的普遍性和相對性,2.相對性 素問.臟氣法時論：肝欲散，急食辛以散之，以辛補之，以酸瀉之。本草綱目：腎、膀胱（寒補熱瀉?？嘌a咸瀉 。臟腑苦欲補瀉 苦參、黃柏之補陰 玫瑰、香附之補肝偏性（性能）的相對性 人體需要時（所欲而有利）為功效，發(fā)揮治療效應補藥（此時大黃亦是補藥） 人體不需要時（所苦而有害）為毒性，引起不良反應瀉藥（此時人參亦是瀉藥） 病之當服，附子、大黃、砒霜皆是至寶 ,病之不當服，參芪、鹿茸、枸杞，均是毒藥。,二、中藥毒性的普遍性和相對性,毒與能的相對性“藥以治病，因毒為能” 黃連苦寒敗胃與燥濕健胃 牛蒡子滑腸與潤腸通便 因用藥目的而異： 檳榔行氣與驅絳蟲 洋金花止咳與麻醉止痛,二、中藥毒性的普遍性和相對性,2.相對性 配伍關系的相對性 相惡（拮抗）：人參與萊菔子 麻黃與石膏 相須（協(xié)同）：麻黃與桂枝 大黃與芒硝 配伍禁忌一般是相對的 勿用相惡、相反者 十八反與十九畏,中藥毒性分類,有毒藥物中曼陀羅、洋金花、烏頭、附子、馬錢子等，其毒性成分多半是生物堿，主要對中樞神經系統(tǒng)有毒性作用。,洋地黃、萬年青。蟾蜍、商陸、澤漆、蒼耳子等，其毒性成分多是苷類，主要對循環(huán)系統(tǒng)有毒性作用。斑蝥、青娘子、商陸、生天南星、生半夏、巴豆、硫磺等，對皮膚、粘膜、肌肉等局部組織有較強的刺激性和腐蝕性,中藥不良反應,、導致死亡的藥物植物類：八角楓、萬年青、山豆根、山慈菇、關木通、烏頭類、白果、白花丹、瓜蒂、夾竹桃、紅參、別直參、蒼耳子、苦楝子及皮、牽牛子、桃仁、黃藥子、曼陀羅、望江南子、番木鱉、番瀉葉、博落回、雷公藤、蓖麻子、藜蘆等。動物類：水蛭、紅娘子、斑蝥、蟾蜍、蟾酥等。礦物類：升汞、白礬、砒霜、雄黃等。成藥類：玉真散、何濟公、冰硼散、復方青黛片等。注射液類：芫花、穿心蓮、黃連素等注射液。,中藥不良反應,、引起中毒性、過敏性休克的藥物植物類：巴豆、瓜蒂、杏仁、細辛、蓖麻子等。動物類：蜂毒。成藥類：三七片、風油精、云南白藥、牛黃清腦片、牛黃解毒片（丸）、正骨水、通傷丸、羚翹解毒丸等。注射液類：人參、天麻、風濕寧、雙黃連粉針、當歸、當歸寄生、肝炎靈、補骨脂、靈芝、魚腥草、腫節(jié)風、苦木、參麥、穿心蓮、復方丹參、柴胡、清開靈、鹿茸精、黃連素、紫珠草等注射液。,中藥不良反應,4、致癌 :有黃樟醚（茴香、細辛、肉豆蔻、胡椒等、檳榔、蜂斗菜、農吉利、花椒、杜衡、土荊芥、石菖蒲、訶子、巴豆、續(xù)隨子、菊三七、斑蝥、槲寄生、藿香、蕨菜、鞣質（訶子、酸橙、茶）。5、致畸與胚胎毒性 :致畸指可能造成胎兒發(fā)育不正常。胚胎毒性表現(xiàn)為在著床前后胚泡丟失而出現(xiàn)死胎?？赡茉斐缮鲜霾涣挤磻闹兴幱?:黃樟油（石菖蒲、土荊芥、桂皮、花椒、八角、細辛等）、半夏、蝙蝠葛、苦瓜、水蛭、砷及其化合物、紫杉醇、蒲黃、青蒿、甘遂、白果、砒石、雄黃、朱砂、密陀僧、磁石、代赭石、桃仁、苦杏仁等。有些中成藥有抗生育或催產作用 ,也應注意。,中藥不良反應,6、致突變 :致突變反映生物遺傳物質（）發(fā)生了突然的根本性改變而言 ,有此類作用的中藥有 :雷公藤、昆明山海棠、半夏、大黃、石菖蒲、洋金花、板藍根、馬兜鈴、喜樹、花椒、山慈菇、紅花、槐花、桂皮、桂枝、羌活、茵陳蒿等,中藥不良反應,發(fā)生特殊性不良反應的藥物植物類：人參引起色素沉著，大黃致大皰性皮疹，土荊芥油致耳聾 ,山豆根致嚴重基底節(jié)軟化 ，天南星致癔病，五加皮致多發(fā)性神經炎、視神經乳頭炎，蘭花草（野薄荷）引起免疫性溶血性貧血，竹黃引起日光性皮炎，肉桂引起排尿困難，芫花引起急性胃擴張 ，何首烏引起瘧疾樣寒熱，皂莢引起溶血性貧血，金果欖引起膽汁郁積，細辛引起急性心衰，獨活引起失音，桑椹子引起出血性腸炎，黃芪引起劇烈肢痛，番瀉葉引起腸穿孔，朝鮮人參引起低血鉀，紫金牛引起黃皮病，葛花引起抽搐，蓖麻子引起多發(fā)性神經炎，,藏紅花引起脫發(fā)等。,中藥不良反應,發(fā)生特殊性不良反應的藥物動物類：全蝎引起大皰性表皮壞死松解癥，蟾酥引起角膜潰瘍等。礦物類：朱砂內服致剝脫性皮炎 ,輕粉煙熏致表皮壞死松解癥，一掃光（鉛）外用致癲癇樣發(fā)作，皮膚接觸，液態(tài)汞致血尿等。注射液類：丹參注射液引起流產，靈芝注射液引起腦炎，魚腥草注射液引起大皰性表皮松解、萎縮型皮炎等。,中藥不良反應,、對各臟器或系統(tǒng)的損害 :肝損害 :包括損害肝功能、引發(fā)藥物性黃疸或中毒性肝炎、肝腫瘤等。如斑蝥、黃藥子、千里光、朱砂、蒼耳子、菊三七、金果欖、苦楝（子及根皮）、四季青、石蒜、野百合、草烏、山慈菇、農吉利、關木通、艾葉、貫眾、蛇莓、蓖麻子、天花粉、大黃、麻黃、何首烏、密陀僧、菊三七、雷公藤何首烏、地榆、丁香、天花粉、輕粉、海藻、貫眾、芫花、常山、望江南子、喜樹、鴉膽子、五倍子、白及、防己、青黛、地榆、紅娘子、石榴皮、肉豆蔻等。,中藥不良反應,腎損害 :損害腎功能 ，甚至造成腎功能衰竭。如關木通、雷公藤、昆明山海棠、巴豆、馬兜鈴、蒼耳子、砒霜、雄黃、朱砂、蜈蚣、全蝎、蜂毒、斑蝥、廣防己、厚樸、土貝母、土荊芥、苦楝皮、牽牛子、天花粉、鴉膽子、白頭翁、蘆薈、使君子、蓖麻子、山慈菇、野百合、土牛藤、金櫻根、尋骨風、海馬、細辛、桂皮、鐵腳威靈仙、益母草、魚膽、草烏、厚樸、相思子、望江南子、千年健、北豆根、蛇膽、蘆薈、使君子、大楓子等。,中藥不良反應,致心律失常 :有烏頭、附子、夾竹桃、冰涼花、馬桑、博落回、紫金龍、甘草、紫胡及人參注射液等。中成藥有六神丸、小活絡丹、大活絡丹等。,引起神經系統(tǒng)的不良反應馬錢子，紅茴香等可致癲癇；雄黃可引起意識障礙；六月雪、山豆根可損害錐體外系；含烏頭堿的中藥如草烏、川烏、附子、雪上一支蒿可導致感覺異常，出現(xiàn)口唇、四肢、以致全身的麻木，含山莨菪堿的有毒中藥如洋金花、天仙子、曼陀羅等，均可引起中樞神經系統(tǒng)先興奮、后抑制的功能改變。,三、正確對待中藥的毒性,三、正確對待中藥的毒性,三、正確對待中藥的毒性,1. 防止兩種片面性減量療效難以保證 （1） 隨意降低所謂有毒藥的用量 砒石：12mg 附子：13g 細辛,三、正確對待中藥的毒性,（2）.盲目增大所謂無毒藥的用量引起中毒 人參：40g致死 白鮮皮：過量引起肝損傷 地榆：全身運用，引起藥物性肝炎 統(tǒng)計數(shù)據(jù) 發(fā)生中毒反應報道的中藥112種 本草綱目未言有毒者30種 中國藥典未言有毒者21種 全國中草藥匯編未言有毒者18種,三、正確對待中藥的毒性,（3）炮制 無毒藥火候不及何首烏、熟地 有毒藥火候太過烏頭、半夏,三、正確對待中藥的毒性,2.牢記有毒觀念 盡量無毒應用 神農本草經：毒藥治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度。 黃帝內經：大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養(yǎng)盡之；無使過之，傷其正也。藥療不如食療 有病不治常得中醫(yī) 腫瘤的化療、放療？,三、正確對待中藥的毒性,3.重視毒藥的特殊醫(yī)療作用 附子：回陽救逆 升藥：化腐生肌 硫黃：殺疥蟲 馬錢子：振陽起痿 砒霜：攻毒療腫瘤 土荊皮：殺蟲療癬,三、正確對待中藥的毒性,4. 不忘毒性的再評價 （1）無毒藥未必無毒：何首烏、山豆根、遠志、白鮮皮 （2）有毒藥未必有毒：法半夏、雷丸、蘄蛇、 （朱砂）、(半夏)、（艾葉）、（人參）如天花粉的引產作用，千里光、陽起石等的致癌作用，百合、萱草致畸作用， 慢性毒性認識薄弱,三、正確對待中藥的安全性,5.幾件中藥安全事件的反思 （1）關木通事件尊重歷史品種 重視臨床報道 （2）青木香事件了解古今名實變遷 本草經集注：木香 一名青木香 肘后方：馬兜鈴根 廣濟方：乞力伽丸 局方蘇合香丸（青木香？） 新修本草：兜鈴根、獨行根 土青木香 本草蒙筌：土青木香 青木香 蘇合香丸 冠心蘇合丸,5.幾件中藥安全事件的反思,（3）魚腥草注射液事件輔料安全事件！ （4）銀翹VC片事件西藥安全事件！ 過敏86%、胃腸反應12.5%撲熱息痛的不良反應 銀翹VC片中撲熱息痛200mg/次 西藥撲熱息痛500mg/次 應該警告誰不安全 ？,5.幾件中藥安全事件的反思,（5） 超量與不良反應（火麻仁、肉桂、丁香、薏苡仁、冬蟲夏草、天花粉.）“藥弗瞑眩，厥疾勿瘳”解表藥、大黃、馬錢子 類似阿托品化。金匱要略烏頭湯，服藥后的效果要法度：“不知，盡服之”服后唇舌微覺麻木為“知”，“不知”如無此感覺，則盡服之。 （6）產品說明書的思考？ 規(guī)避風險-龍膽瀉肝丸 新藥臨床觀察安全性指標的思考 ？ 應因方藥而異,5.幾件中藥安全事件的反思,（7）藥典規(guī)定用量的思考？ 不合慣例 有弊無利-導致人為“事件”?。?）英國對中藥“最嚴厲調查”的思考？ 起因： 2006年4起不良反應 蘆薈膠囊汞超標1.17萬倍 何首烏肝損害 黑升麻-用于更年期 小白菊-退燒,假藥！,中藥？,5.幾件中藥安全事件的反思,所謂“中藥安全性事件”大多是不公正的！ 藥監(jiān)、媒體發(fā)布藥品安全警告應該注意科學性 王老吉風波的啟示,5.幾件中藥安全事件的反思,08年的“512”，王老吉一擲億金為四川震區(qū)人民捐款而在國內迅速走紅，得到網(wǎng)民的大力支持；一年后，王老吉因一棵草再次成為焦點重慶和杭州的2名自稱長期飲用王老吉涼茶的消費者，分別出現(xiàn)頭暈和胃潰瘍現(xiàn)象，原因可能是王老吉涼茶中添加了一味中藥材“夏枯草”。而夏枯草等成分不在衛(wèi)生部公布的允許食用中藥材之列。,中藥注射劑安全性誰負責？,1997年2001年全國中藥ADR報告中，注射劑在品種上占32.1%，靜脈給藥引起的不良反應卻最多，占78.2%。2005年中藥不良反應報告病例數(shù)占全部藥品不良反應報告總數(shù)14%,而中藥注射劑導致的藥品不良反應報告占75%。 如雙黃連（08）、茵枝黃注射液（09）、魚腥草注射液（05）、刺五加注射液（08） 原因：注射劑成分和組方比較復雜，制備工藝欠成熟，并與在制備和儲存過程中不溶性微粒和PH值是否穩(wěn)定有關,四、影響中藥毒性的因素,劑量大小對證與否品種真?zhèn)钨|量優(yōu)劣 炮制 制劑 劑型 給藥 配伍 體質,差異,配伍減毒的機制研究,如：有實驗表明附子與炙甘草、白芍、干姜配伍，由于含有脂肪酸成分，易發(fā)生脂交換反應，使毒性較大的雙酯型生物堿轉化為毒性小的脂型生物堿； 與大黃配伍，藥物所含大分子鞣酸成分與附子中的雙酯型生物堿絡合生成難溶于水的復合物，使雙酯型生物堿的含量降低，達到減毒的目的 。,配伍減毒的機制研究,蒼耳子的肝毒作用機制是抑制了機體內源性自由基清除系統(tǒng)的酶系和非酶系，引發(fā)脂質過氧化作用，并形成脂質過氧化物，從而引起細胞損傷，而配伍黃芪后，因其具有抗自由基作用可以在一定程度內降低MDA(丙二醛)的含量，且可提高GSH-PX（谷胱甘肽過氧化物酶 ）和GST（谷胱甘肽-S-轉移酶 ）的活力，從而降低其對肝臟的毒性作用。,配伍減毒的機制研究,甘草明顯誘導了肝微粒體細胞色素CYP2E1的酶活性，誘導CYP2E1的酶活性說明甘草能增加某些前致癌物轉化為致癌物的概率，而海藻，特別是大戟、芫花本身是有毒中藥，是否存在前致癌物，成為判斷是否屬于配伍禁忌的關鍵。若確實存在著致癌前體，那么甘草可促進海藻、大戟、芫花中所含前致癌物轉化為致癌物，甘草與海藻、大戟、芫花屬配伍禁忌的理論就有其科學依據(jù)。 不同比例人參和藜蘆配伍，煎煮液中的人參皂苷的含量下降而藜蘆生物堿的含量上升，從人參藥理活性方面考，藜蘆與