農(nóng)藥企標(biāo)編制中的常見問題20160629

農(nóng)藥企標(biāo)編制中的常見問題,方路2016-06-29,2,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說明中常見問題,目錄,目錄,目 錄,1.1 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化,以技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為主體核心,以管理標(biāo)準(zhǔn)為支持,工作標(biāo)準(zhǔn)為保障,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化體系,1.2 標(biāo)準(zhǔn)管理體系,標(biāo)準(zhǔn)的級(jí)別,國家標(biāo)準(zhǔn),行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),地方標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),標(biāo)準(zhǔn)的屬性：強(qiáng)制 推薦,標(biāo)準(zhǔn)的功能,基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn),方法標(biāo)準(zhǔn),安全標(biāo)準(zhǔn),衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),環(huán)保標(biāo)準(zhǔn),管理標(biāo)準(zhǔn),1.2 標(biāo)準(zhǔn)管理體系,1.3 農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)國際組織,1.3 農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化有關(guān)國際組織,1.4 中國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,1.4 中國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,我國農(nóng)藥企標(biāo)制訂重要參考依據(jù),GB/T 1.12009 標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則 第1 部分 標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫依據(jù)的主要是ISO/IEC導(dǎo)則。2009 版GB/T 1.1 以GB/T 1.12000 為主整合了GB/T 1.22002 的部分內(nèi)容。,GB/T 1.1-2009 以前的各個(gè)版本是以產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)為例編寫的， GB/T 1.1 應(yīng)是全國各行各業(yè)在編寫標(biāo)準(zhǔn)時(shí)共同遵守的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。 修訂更加注重我國標(biāo)準(zhǔn)的自身特點(diǎn)，主要規(guī)定普遍適用于各類標(biāo)準(zhǔn)的資料性概述要素、規(guī)范性一般要素和資料性補(bǔ)充要素以及規(guī)范性技術(shù)要素中的幾個(gè)通用要素等內(nèi)容的編寫。 其他規(guī)范性技術(shù)要素的編寫在相關(guān)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 20000、GB/T 20001 和GB/T 20002）中進(jìn)行規(guī)定。20000標(biāo)準(zhǔn).xlsx,1.4 中國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系,我國農(nóng)藥企標(biāo)制訂重要參考依據(jù),農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編寫規(guī)范HG/T2467.120-2003，目前已完成修訂，提交標(biāo)準(zhǔn)報(bào)批稿。HG2467.docx,農(nóng)藥登記資料規(guī)定以及附件農(nóng)藥產(chǎn)品控制項(xiàng)目及評(píng)審要求，目前已完成修訂報(bào)批的NY/T標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)藥登記產(chǎn)品規(guī)格制定規(guī)范,11,目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說明中常見問題,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,專屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）,定量限（LOQ）,線性（Linearity）,準(zhǔn)確度（Accuracy）,檢出限（LOD）,精密度（Precision）,方法驗(yàn)證,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,重點(diǎn)介紹如下3種：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,專屬性（Specificity）或選擇性（Selectivity）： 歐盟和CIPAC使用專屬性概念，而澳大利亞使用選擇性這一名詞。,對專屬性或選擇性的要求基本相同：利用HPLC-DAD或GC-MS進(jìn)行證明；如果有干擾，則干擾組分所貢獻(xiàn)的響應(yīng)值不應(yīng)超過總響應(yīng)值的3% 。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,1,3個(gè)濃度、各重復(fù)2次，或5個(gè)濃度、各1次測定,2,濃度范圍涵蓋正常檢測時(shí)分析物濃度的20%,3,利用最小二乘法計(jì)算相關(guān)系數(shù)、斜率、截距，相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.99,線性定量的理論基礎(chǔ)，各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)要求一致,注：測得的斜率可證明響應(yīng)值與分析物濃度之間有明顯的相關(guān)性。在標(biāo)明值20范圍內(nèi)，其結(jié)果不應(yīng)與線性有顯著偏離，即相關(guān)系數(shù)應(yīng)0.99，否則提交方法必須同時(shí)提供如何保持本方法有效性的說明，如故意使用不成線性響應(yīng)的方法，也必須提出解釋。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,1,2,3,4,測定一個(gè)已知目標(biāo)分析物含量的樣品，將測得結(jié)果與真實(shí)結(jié)果進(jìn)行比較，得到回收率,制劑的準(zhǔn)確度可通過向空白樣中加入標(biāo)樣再檢測計(jì)算回收率的方法。,標(biāo)準(zhǔn)添加法：檢測樣品，再測加入目標(biāo)分析物標(biāo)樣的該樣品，用兩次測定的差值來計(jì)算所添加的標(biāo)樣質(zhì)量，再與實(shí)際添加的數(shù)量進(jìn)行比較，得到回收率,準(zhǔn)確度也可以用該方法的測定值與使用經(jīng)過驗(yàn)證的方法（如CIPAC）測定值進(jìn)行比較來評(píng)價(jià)。,準(zhǔn)確度（Accuracy）：準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)一般采用回收率形式，可選用下列任何一種方式：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,準(zhǔn)確度的可接受標(biāo)準(zhǔn)：1）歐盟和CIPAC：,2）澳大利亞：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,精密度：精密度有重現(xiàn)性（Reproducibility）和重復(fù)性（Repeatability）兩種測定方式。,對重復(fù)性測定的要求，三種標(biāo)準(zhǔn)相同：一個(gè)樣品至少被重復(fù)測定5次以上，計(jì)算平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差SD和相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD（變異系數(shù)CV）,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,精密度可接受的標(biāo)準(zhǔn)（重復(fù)性）：,2）澳大利亞：,1）CIPAC和歐盟：按照修訂的Horwitz公式：%RSD0.672 (1 - 0.5log c) 式中：c為樣品中分析物濃度；具體的計(jì)算實(shí)例如下：,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,檢出限（Limit of Detection, LOD）： 檢出限是指分析方法能夠可靠地從背景信號(hào)中區(qū)分出目標(biāo)組分時(shí)，在被試物中該組分的最低濃度（濃度型檢測器）或最小質(zhì)量（質(zhì)量型檢測器）。一般以 S / N 3 時(shí)的相應(yīng)濃度或質(zhì)量確定檢測限；也可通過多次空白試驗(yàn)，求得其背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差，將三倍空白標(biāo)準(zhǔn)差作為檢測限的估計(jì)值。 如果試驗(yàn)方法為儀器法，如色譜法，則信噪比為目標(biāo)組分峰高S與基線噪聲N的比值；如果試驗(yàn)方法為非儀器法，如化學(xué)滴定法，則信噪比為被試溶液與空白溶液在消耗標(biāo)準(zhǔn)溶液體積上的比值。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,定量限（Limit of Quantitation, LOQ） 定量限是指在保證具有一定可靠性（一定準(zhǔn)確度和精密度）的前提下，分析方法能夠測定出的被試物中目標(biāo)組分的最低濃度。它反映了分析方法測定目標(biāo)組分濃度時(shí)具有的可靠性。它與上述的檢測限的差別在于定量限要定量測定某一組分在被試物中的最低濃度，且定量限規(guī)定的最低濃度應(yīng)該符合一定的精密度和準(zhǔn)確度的要求。,2 .農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,檢出限和定量限的要求： 1）有效成分不必測定； 2）雜質(zhì)（顯著雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)必須測定）； 3）可接受標(biāo)準(zhǔn)： 顯著雜質(zhì)：0.10%； 相關(guān)雜質(zhì)：限定值注明：上述方法驗(yàn)證未涉及到美國EPA和FDA內(nèi)容。目前企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)僅要求GC法或HPLC法需有準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性）、線性數(shù)據(jù)。化學(xué)分析樣品只需重復(fù)性數(shù)據(jù)。,23,農(nóng)藥企標(biāo)及編制說明中的常見問題,目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說明中常見問題,3.1 企業(yè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,3.1.1 范圍3.1.2 規(guī)范性引用文件3.1.3 要求3.1.3.1 外觀：3.1.3.2 控制項(xiàng)目指標(biāo)3.1.4 試驗(yàn)方法3.1.4.1 一般規(guī)定3.1.4.2 抽樣3.1.4.3 鑒別試驗(yàn)3.1.4.4 質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測定3.1.4.5 雜質(zhì)名稱的測定3.1.4.6 其他指標(biāo)的測定3.1.4.7 產(chǎn)品的檢驗(yàn)與驗(yàn)收3.1.5 標(biāo)志、標(biāo)簽、包裝、貯運(yùn)、安全和保證期3.1.5.1 標(biāo)志、標(biāo)簽、包裝3.1.5.2 貯運(yùn)3.1.5.3 安全3.1.5.4 保證期（驗(yàn)收期）,3.2 規(guī)范性引用文件,a) 有效成分含量允許波動(dòng)范圍未按規(guī)定；,3.3 有效成分及雜質(zhì),3.3 有效成分及雜質(zhì),按農(nóng)業(yè)部和GB 24330要求： 蚊香、蟑香、蠅香，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值的40%，不低于標(biāo)明值的20%； 電熱蚊香液，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值的25%，不低于標(biāo)明值的10%； 電熱蚊香片，其有效成分含量允許波動(dòng)范圍，應(yīng)當(dāng)不高于標(biāo)明值 的35%，不低于標(biāo)明值的10%。,3.3 有效成分及雜質(zhì),b) 以質(zhì)量濃度表示含量的產(chǎn)品，應(yīng)同時(shí)有質(zhì)量濃度和質(zhì)量分?jǐn)?shù)指標(biāo)；如果標(biāo)準(zhǔn)以g/kg 和g/L 兩種方式表示分析結(jié)果，當(dāng)發(fā)生爭議時(shí)，以g/kg 為仲裁。由g/kg 到g/L 的結(jié)果換算，應(yīng)在特定的溫度下進(jìn)行，所以換算系數(shù)不是一個(gè)常數(shù)。c) 以鹽等各種形態(tài)存在的有效成分一般應(yīng)有有效成分和存在形式兩個(gè)指標(biāo)。d) 相關(guān)雜質(zhì)應(yīng)羅列（參照公布的相關(guān)雜質(zhì)列表），以表示，穩(wěn)定劑、安全劑以表示，個(gè)別品種規(guī)定有效體比例。e) 乳油產(chǎn)品增設(shè)有害溶劑限量指標(biāo)。,3.4 鑒別試驗(yàn),農(nóng)藥目前主要的方法有：氣相色譜法、液相色譜法、紅外光譜法、核磁共振法、TLC或X光衍射方法，當(dāng)無法采用上述方法時(shí)，仍需提供采用化學(xué)定性方法的鑒別試驗(yàn)步驟。許多樣品要通過對樣品的處理（反應(yīng)）后使用上述方法進(jìn)行定性，應(yīng)詳細(xì)描述處理方法。,3.5 文本中引用文件,應(yīng)合理、詳細(xì)，具體引用到條款號(hào) 如采樣：“商品原藥采樣”(5.3.1)/ “液體制劑采樣”(5.3.2)/“固體制劑采樣”(5.3.3)/“其它”(5.3.4)；對于特殊樣品，應(yīng)根據(jù)具體情況，采取適宜的方法采樣，如溴甲烷，對每批產(chǎn)品可從任一鋼瓶中抽取。 如水分測定：“卡爾費(fèi)休庫侖滴定儀器測定法”/“卡爾費(fèi)休化學(xué)滴定法”/“共沸蒸餾法”。 如乳液穩(wěn)定性試驗(yàn)：試樣用標(biāo)準(zhǔn)硬水稀釋倍，按GB/T 1603 進(jìn)行試驗(yàn)，量筒中無浮油（膏）、沉油和沉淀析出，則判定乳液穩(wěn)定性合格。 如低溫穩(wěn)定性試驗(yàn)：按 GB/T 19137 中“乳劑和均相液體制劑”(2.1)/“懸浮制劑”(2.2)進(jìn)行，分離出的固體和（或）液體的體積不大于0.3 mL 為合格。,3.5 文本中引用文件,應(yīng)合理、詳細(xì)，具體引用到條款號(hào) 如密度：按GB/T 4472中“密度瓶法”、“密度計(jì)法”、“稀釋密度計(jì)法”、“消泡密度瓶法”等。如懸浮率的測定：按 GB/T 14825 進(jìn)行(應(yīng)寫明稱樣量和對剩余25mL 懸浮液和沉淀物的烘干或萃取等具體操作步驟)。方法1 通常適用于可濕性粉劑懸浮率測定，方法2 通常適用于懸浮劑懸浮率測定，方法3 通常適用于水分散粒劑懸浮率測定，方法4通常適用于可分散粉劑懸浮率的測定（簡化方法），方法5通常適用于種衣劑懸浮率測定。,3.6 熱貯穩(wěn)定性后檢測項(xiàng)目,嚴(yán)格按農(nóng)藥控制項(xiàng)目和登記評(píng)審要求進(jìn)行，項(xiàng)目數(shù)大大增加。,3.7 明確判定原則,熱貯后項(xiàng)目判定；低溫后項(xiàng)目判定；個(gè)別國行標(biāo)未明確的，如微乳劑的透明溫度范圍，應(yīng)明確范圍大于透明溫度上限，小于透明溫度下限為合格。,3.8 編制說明數(shù)據(jù)要求,包括線性范圍、五批以上精密度數(shù)據(jù)、五批以上回收率數(shù)據(jù)，三批以上熱貯穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（所有熱貯后需測項(xiàng)目），五批產(chǎn)品實(shí)測數(shù)據(jù)（化學(xué)分析提供精密度數(shù)據(jù)、衛(wèi)生用藥提供線性范圍）。 線性范圍：線性的濃度范圍應(yīng)涵蓋正常檢測時(shí)分析物濃度的20%；應(yīng)計(jì)算線性方程，相關(guān)系數(shù)0.99；內(nèi)標(biāo)法線性曲線坐標(biāo)分別為質(zhì)量比和峰面積比，與外標(biāo)法表示方法不同。 回收率：一般采用標(biāo)準(zhǔn)添加法測定回收率以證明方法準(zhǔn)確度，應(yīng)有檢測樣中有效成分的量、添加量、合計(jì)后理論量和實(shí)測量數(shù)據(jù)，不應(yīng)簡單提供理論值和實(shí)測值。,3.8 編制說明數(shù)據(jù)要求,精密度：提供的數(shù)據(jù)非進(jìn)樣重復(fù)性，為樣品測定結(jié)果的重復(fù)性，提供平均值，標(biāo)準(zhǔn)偏差、變異系數(shù)數(shù)據(jù)。 實(shí)測數(shù)據(jù)：無單位，實(shí)測數(shù)據(jù)未修約。 特殊情況應(yīng)在編制說明中說明，如熱貯分解率高，不測熱貯指標(biāo)，加測或不測某指標(biāo)等。 數(shù)據(jù)的真實(shí)性！,36,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),目錄,目錄,目 錄,農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化體系概況,農(nóng)藥分析方法驗(yàn)證,農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),農(nóng)藥企標(biāo)及編制說明中常見問題,4.1 結(jié)構(gòu)式和基本物化參數(shù),4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),a)實(shí)驗(yàn)式或結(jié)構(gòu)式錯(cuò)誤；或旋光性化合物結(jié)構(gòu)式未體現(xiàn)出旋光性；b)國際相對原子質(zhì)量表每兩年更新一次，目前最新為2014版；c)采用非法定計(jì)量單位，如蒸氣壓用mmHg柱表示等；d)提供的物化參數(shù)數(shù)據(jù)偏少 ；e)一般放于標(biāo)準(zhǔn)文本后，作為資料性附錄。,4.2 在要求中“組成”不要求，只要求外觀（與國標(biāo)不一樣）,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.3 技術(shù)指標(biāo),a) pH值范圍一般不超過3個(gè)單位，并保留至小數(shù)點(diǎn)后一位；b) 懸浮率、細(xì)度、濕篩試驗(yàn)、潤濕時(shí)間等指標(biāo)保留整數(shù)；c) 粒度范圍中最小和最大粒徑一般不超過1：4；d) 蚊香中平整度和抗折力應(yīng)分別用規(guī)定限定值等。,4.4 安全提示,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.5 抽樣量,由于熱貯后檢測項(xiàng)目的增加，以及不同劑型檢測項(xiàng)目不同，各劑型抽樣量是不一樣的。,“使用本標(biāo)準(zhǔn)的人員應(yīng)有實(shí)驗(yàn)室工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。本標(biāo)準(zhǔn)并未指出所有的安全問題。使用者有責(zé)任采取適當(dāng)?shù)陌踩徒】荡胧⒈ＷC符合國家有關(guān)法規(guī)的規(guī)定?！睒?biāo)準(zhǔn)制定者免責(zé)。,4.6 保留時(shí)間,4 農(nóng)藥企標(biāo)中需關(guān)注的細(xì)節(jié),4.7 濃度表示方式,質(zhì)量分?jǐn)?shù)：一般用%，g/g, mg/g, mg/kg等表示；體積分?jǐn)?shù)：一般用%，mL/L等表示；質(zhì)量濃度：一般用g/L, kg/L等表示；量的濃度c：一般用mol/L, mol/mL等表示。以前表示的方法：如%（m/m）, %(v/v), %(w/w), ppm, ppb等均不能使用。流動(dòng)相（甲醇+水）=50+5