注射劑的制備

實(shí)驗(yàn)一 注射劑的制備,一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?掌握延緩藥物氧化分解的基本方法。2掌握注射劑的生產(chǎn)工藝流程和操作要點(diǎn)。3. 通過維生素C處方穩(wěn)定性的考察，熟悉注射劑處方設(shè)計(jì)的一般思路。,二、實(shí)驗(yàn)原理 注射液處方的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)劑型特點(diǎn)、主藥的理化性質(zhì)及臨床使用要求，從制劑的穩(wěn)定性（物理、化學(xué)及生物學(xué)穩(wěn)定性）、安全性（毒副作用）和有效性（速效、長效等）三個(gè)主要方面綜合考慮，統(tǒng)籌兼顧，分清主、次因素，用科學(xué)方法進(jìn)行原、輔料（品種、用量）的選擇，還要考慮生產(chǎn)條件和成本等問題。,本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)維生素C注射液處方組成的 穩(wěn)定性影響因素的考察，確定并設(shè)計(jì)處方，再按擬定的處方進(jìn)行制備。初步掌握注射劑（小針）的研制和生產(chǎn)過程。維生素C（抗壞血酸）的干燥固體較穩(wěn)定，但在潮濕狀態(tài)或溶液中，則很快變色，含量下降。這是由于維生素C的分子結(jié)構(gòu)中，在羰基毗鄰的位置上有二個(gè)烯醇基，很容易被氧化生成黃色的雙酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的無效物質(zhì)。,因此，維生素C注射液的處方設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)考慮如何延緩藥物的氧化分解，以提高制劑的穩(wěn)定性。維生素C的氧化過程常會(huì)受到溶液的pH值、空氣中的氧、重金屬離子和加熱時(shí)間（如加熱溶解與滅菌時(shí)間）等因素的影響。通常延緩藥物氧化分解可采用下列措施。,(1)除氧(2)加抗氧劑 (3)調(diào)節(jié)pH (4)加金屬離子螯合劑,根據(jù)上述原則，對(duì)于維生素C注射液處方組成的穩(wěn)定性影響因素主要考察下列幾方面：加熱時(shí)間的影響；溶液pH對(duì)維生素C氧化的影響，并求出最穩(wěn)定pH（pHm）；含氧量的影響，以及在通入CO2和加抗氧劑后的抗氧化效果；重金屬離子的影響以及加入螯合劑的效果。,注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料的準(zhǔn)備、配制、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟。,三、實(shí)驗(yàn)儀器與材料儀器：721型可見分光光度計(jì)，pH計(jì)，灌注器，水浴，電爐，G3垂熔玻璃漏斗，安瓿（2ml），熔封器，量瓶等。材料：維生素C，碳酸氫鈉，注射用水，二氧化碳，亞硫酸氫鈉，硫酸銅，硫酸鐵，依地酸二鈉，濃硫酸，高錳酸鉀，蒸餾水等。,四 、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容 （一）Vc注射液（抗壞血酸）制備【處方】 維生素C 5.0g 依地酸二鈉 0.005g碳酸氫鈉 約2.4g（調(diào)PH為5.07.0） 焦亞硫酸鈉 0.2g注射用水加至 100ml,【制備】 （1） 在配制容器中，加處方量80%的注射用水，煮沸，放置至室溫，或通二氧化碳至飽和（約2030min）。（2） 按處方稱取依地酸二鈉，加至80ml注射用水中溶解，加維生素C溶解后，加入焦亞硫酸鈉溶解。（3） 分次緩慢加入碳酸氫鈉粉末，不斷攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌至氣泡產(chǎn)生后，緩慢加碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)藥液pH至5.86.2。,（4） 吸附：加0.1g針用炭，室溫?cái)嚢?0min。（5） 過濾：用濾紙過濾除炭，用0.45m孔徑的微孔濾膜精濾。（6） 補(bǔ)液與灌封：添加二氧化碳飽和的注射用水至全量，檢查濾液的澄明度，合格后灌裝，2ml/支，熔封。（7） 滅菌：100滅菌15min。,【用途】Vc(vitamin C injection)臨床上用于預(yù)防及治療壞血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、腎、子宮及其它器官的出血。肌注或靜脈注射，一次0.10.25g，一日0.250.5g。,【質(zhì)量檢查】裝量、澄明度、PH、含量測定、熱原、無菌檢查、顏色。,【處方及工藝分析】1維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，顯強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激性大，產(chǎn)生疼痛，故加入碳酸氫鈉（或碳酸鈉）調(diào)節(jié)pH，以避免疼痛，并增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。,2本品易氧化水解，原輔料的質(zhì)量，特別是維生素C原料和碳酸氫鈉，是影響Vc注射液的關(guān)鍵?？諝庵械难鯕?、溶液PH和金屬離子（特別是銅離子）對(duì)其穩(wěn)定性影響較大。因此處方中加入抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑及PH調(diào)節(jié)劑，工藝中采用充惰性氣體等措施，以提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。但實(shí)驗(yàn)表明，抗氧劑只能改善本品色澤，對(duì)制劑的含量變化幾乎無作用，亞硫酸鹽和半胱氨酸對(duì)改善本品色澤作用顯著。,3本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，用100流通蒸汽30min滅菌，含量降低3%；而100流通蒸汽15min滅菌，含量僅降低2%，故以100流通蒸汽15min滅菌為宜。,（二）處方穩(wěn)定性影響因素的考察1加熱時(shí)間的影響取注射用水80ml，加入維生素C 12.5g，分次加入碳酸氫鈉5g，邊加邊攪拌使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至100mL，測定pH值應(yīng)為5.86.2（如未達(dá)要求可再加碳酸氫鈉調(diào)節(jié)），用G3垂熔玻璃漏斗過濾23次使澄明，取溶液10ml另器保存，其余均灌封于2ml處理過的安瓿中。將安瓿放入沸水中煮沸，按下表所示，,間隔一定時(shí)間取出5支安瓿，放入冷水中冷卻后，將每次取出的5支安瓿內(nèi)的樣液于小燒杯中混合均勻，以蒸餾水作空白，用721型可見分光光度計(jì)，在420nm波長處測定各樣液的透光率，按下式計(jì)算透光率比，將結(jié)果記錄于表格中。,2含氧量的影響用注射用水及通CO2氣體飽和5min的注射用水，按1項(xiàng)下工藝分別配成125g/L的A、B兩種維生素C溶液各50ml，分別測定透光率。然后將A、B溶液分別分成兩份，按下表的附加條件進(jìn)行操作。溶液分別灌封于2ml安瓿中，并作標(biāo)記。然后置沸水中煮沸40min，取出后放入冷水中冷卻。每類各取5支安瓿，將各類5支安瓿中的樣液分別于小燒杯中混合均勻，同1法測定透光率，按上式計(jì)算透光率比，并將結(jié)果填于表格中。,3重金屬離子的影響按1項(xiàng)下工藝配成250g/L維生素C溶液80ml，精密量取15ml置25ml量瓶中，共5份，按下表所示，加入各種試劑，用注射用水稀釋至刻度，立即測定每一份樣液的透光率。然后將每份溶液灌封于2ml安瓿中，作好標(biāo)記，放入沸水中煮沸40min后取出。各取5支安瓿，將安瓿內(nèi)樣液混勻，以蒸餾水作空白測定透光率，并按上式計(jì)算透光率比，將結(jié)果填于表格中。,4pH的影響稱取維生素C 15g，配成125g/L溶液120ml，過濾。精密量取溶液20ml置50ml燒杯中，共量取6份。分別加碳酸氫鈉粉末0.2、0.6、0.8、1.0、1.2、1.3g左右，調(diào)節(jié)pH為4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0（用pH計(jì)測定），立即測定每一份樣液透光率，然后將它們灌封于2ml安瓿中，作好標(biāo)記，放入沸水中煮沸40min后取出，冷卻，各取5支安瓿，混勻，以蒸餾水為空白，測定透光率，按上式計(jì)算透光率比，并將結(jié)果填于表格中。,5注釋(1)用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH時(shí)，要將其分次加入，邊加邊充分?jǐn)嚢?，否則易產(chǎn)生大量氣泡而使溶液溢出。(2)灌注時(shí)，勿使藥液濺到安瓿頸的上端，以防熔封時(shí)出現(xiàn)焦頭。(3)待水浴沸騰時(shí)再將樣品放入，并開始計(jì)算時(shí)間。(4)每次所取5支安瓿的樣液應(yīng)于潔凈干燥的小燒杯中充分混勻，以免影響透光率的測定。(5)各重金屬離子的溶液要于量瓶中配制。,（三）維生素C注射液處方設(shè)計(jì)與制備1處方和工藝流程的擬定（1）學(xué)生根據(jù)實(shí)驗(yàn)（一）各因素的考察結(jié)論，擬定維生素C注射液的處方。（2）學(xué)生根據(jù)主藥、輔料的性質(zhì)，自己 擬定工藝流程。（3）由實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)老師對(duì)學(xué)生擬定的處方、工藝流程進(jìn)行審定。,2注射劑的制備(1)備料 按經(jīng)過老師審定的處方，準(zhǔn)確稱取（或量?。┨幏街幸?guī)定的量（需有另一同學(xué)核對(duì)），填入表格中。,(2)工藝流程 按處方量取配量80%的注射用水，通入二氧化碳?xì)怏w（約1020min）使其飽和，先加入穩(wěn)定劑，攪拌溶解，混勻，后加入藥物，使溶解，混勻，調(diào)節(jié)藥液pH為5.07.0，用G3垂熔玻璃漏斗過濾，并從濾器上補(bǔ)加經(jīng)二氧化碳飽和的注射用水至全量。在二氧化碳?xì)饬飨鹿喾庥跐崈?、滅菌、干燥?ml安瓿中，并放于沸水中煮沸15min滅菌，滅菌完畢將安瓿趁熱放進(jìn)冷的10.0g/L亞甲藍(lán)水溶液中檢漏，沖洗，擦干后剔除封口不嚴(yán)的帶色安瓿。,3澄明度檢查照衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定檢查，將有混濁、玻璃屑、纖維、色點(diǎn)和焦頭等情況者作廢品計(jì)，計(jì)算成品率。4pH值測定應(yīng)為5.07.0。5用途本品為維生素類藥，參與機(jī)體新陳代謝，增加機(jī)體的抵抗力，用于防治壞血病，促進(jìn)創(chuàng)傷及骨折愈合，預(yù)防冠心病。,6注釋(1)注射劑在制備過程中應(yīng)盡量避免微生物污染，對(duì)灌封等關(guān)鍵操作步驟，生產(chǎn)上多采用層流潔凈空氣技術(shù)，局部灌封處達(dá)到100級(jí)。要根據(jù)主藥的性質(zhì)及注射劑的規(guī)格選擇適當(dāng)?shù)臏缇椒?，以達(dá)到滅菌徹底又保證藥物穩(wěn)定的目的。,(2)使用的安瓿必須符合國家標(biāo)準(zhǔn)GB2634-90，經(jīng)檢驗(yàn)合格。安瓿使用前，作如下處理：目前，玻璃廠生產(chǎn)的“易折”曲頸安瓿，不需切割、圓口，直接洗滌。 洗滌 干燥,(3) 配液用的容器、用具使用前必須進(jìn)行清洗，去除污染的熱原。原輔料必須符合有關(guān)規(guī)定。原輔料純度較高的可用“稀配法”配制，反之用“濃配法”。配液時(shí)將碳酸氫鈉分次撒入維生素C溶液中，邊加邊攪，以防產(chǎn)生大量氣泡使溶液溢出。配制過程中溶液不得接觸金屬離子。藥液過濾，多采用砂濾棒垂熔玻璃濾球微孔濾膜（孔徑0.650.8m）三級(jí)串聯(lián)過濾。為了加快濾速，可用加壓過濾、減壓過濾或高位靜壓過濾。,(4) 用惰性氣體飽和注射用水，可以驅(qū)除水中的氧，在惰性氣流下灌封藥液可以置換安瓿中的空氣。但惰性氣體使用時(shí)一般應(yīng)先通過洗氣裝置，以除去其中微量雜質(zhì)。,(5) 在灌裝前，先調(diào)節(jié)灌注器裝置，按藥典規(guī)定適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。在灌裝藥液時(shí)，要快拉慢壓，隨灌隨封。切勿將藥液濺到安瓿頸部，或在回針時(shí)將針頭上的藥液沾到安瓿頸部，以免封口時(shí)產(chǎn)生焦頭。熔封時(shí)火焰要調(diào)節(jié)好，防止產(chǎn)生鼓泡、封口不嚴(yán)等現(xiàn)象。熔封后的安瓿頸端應(yīng)圓滑，無尖頭、癟頭現(xiàn)象。,(6) 本品的穩(wěn)定性與滅菌溫度和加熱時(shí)間密切相關(guān)，100滅菌30min，主藥含量減少3%，而100滅菌15min，含量只減少2%，故本品采用10015min滅菌。由于滅菌時(shí)間短，在整個(gè)操作過程應(yīng)盡量避免微生物污染。當(dāng)滅菌時(shí)間達(dá)到后，應(yīng)盡快將安瓿取出，先用溫水沖洗，再用冷水沖，使迅速冷卻，檢漏同時(shí)進(jìn)行。,(7) 注射劑質(zhì)量檢查與評(píng)定內(nèi)容，除了檢查澄明度外，在有條件時(shí)，還可按中國藥典2005版規(guī)定做下列檢查項(xiàng)目：裝量；含量測定；熱原；顏色；無菌。,五、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1