臨床抗生素合理使用

臨床抗生素合理使用,由細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等多種病原微生物所致的感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最為常見(jiàn)，因此抗菌藥物也就成為臨床最廣泛應(yīng)用的藥物之一。,抗菌藥物選擇已成為臨床上最困難的用藥決策，用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致藥費(fèi)增加、治療失敗的現(xiàn)象屢屢發(fā)生。在對(duì)每例患者制訂抗感染治療方案前，臨床醫(yī)生在使用抗菌藥物時(shí)首先考慮以下的問(wèn)題：,抗生素使用理想目標(biāo),1、藥物的有效性：有效控制感染，達(dá)到最佳療效。要考慮細(xì)菌的敏感性（近期當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥性結(jié)果如何）、藥物在感染部位的分布（藥物的組織濃度）、病情嚴(yán)重程度對(duì)藥物的殺菌速率要求等。2、藥物的安全性：有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用；3、藥物的經(jīng)濟(jì)性（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）：在充分考慮抗菌藥物的有效性和安全性的基礎(chǔ)上還要考慮選用藥物的價(jià)格、給藥劑量、給藥途徑（口服靜脈）、療程合理等與治療費(fèi)用密切相關(guān)的問(wèn)題4、藥物的藥代學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)藥物的藥代學(xué)藥效學(xué)特點(diǎn)制定合理的給藥方案（給藥劑量、給藥間期。5、防止產(chǎn)生耐藥菌株：主要應(yīng)嚴(yán)格防止抗菌藥物的濫用，另外還要考慮一些給藥方法，如足夠的劑量和血液（組織）濃度，防止細(xì)菌在相對(duì)較大的抗菌藥物濃度下產(chǎn)生耐藥突變（防突變濃度，mutation preventing concentration,MPC）；6、避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)。,抗生素作用機(jī)制,抗生素作用機(jī)制,阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成阻止核糖體蛋白合成損傷細(xì)菌細(xì)胞膜影響通透性阻斷DNA、RNA的合成影響葉酸代謝,影響抗生素有效抗菌活性的因素,能穿透細(xì)菌外膜：抗生素能穿透外膜的多寡，決定于分子的大小,分子愈小穿透外膜間孔愈易,進(jìn)入菌體內(nèi)的含量愈多能抵擋-內(nèi)酰胺酶的水解能與PBPs位點(diǎn)相互作用：與PBPs結(jié)合越多，抗菌效能亦越大。,抗生素分類(lèi)及簡(jiǎn)介,青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 內(nèi)酰胺類(lèi) 頭霉素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 抗菌素 單環(huán)菌素類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類(lèi) 四環(huán)素類(lèi)抗菌藥 利福霉素類(lèi) 糖肽類(lèi) 合成抗真菌藥 合成抗菌藥 喹諾酮類(lèi) 磺胺類(lèi),-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,天然青霉素 (如青霉素G) 耐酶青霉素 (如甲氧笨青霉素) 青霉素類(lèi) 氨基青霉素 廣譜青霉素 羧基磺基青霉素 酰脲類(lèi)青霉素 抗G-桿菌青霉素 （如美西林、替莫西林） - 內(nèi) 第一代頭孢菌素 （如頭孢唑啉） 酰 頭孢菌素 第二代頭孢菌素 （如頭孢呋肟） 胺 第三代頭孢菌素 （如頭孢哌酮） 類(lèi) 第四代頭孢菌素 （如頭孢匹羅） -內(nèi)酰胺抑制劑 （如棒酸、舒巴坦、他唑巴坦 非 典 型 單環(huán)類(lèi) （氨曲南） -內(nèi)酰胺類(lèi) 頭霉素類(lèi) （先鋒美他醇） 碳青霉烯類(lèi) （亞胺培南） 頭孢烯類(lèi) （氟氧頭孢、拉氧頭孢）,一.各種內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素,1、青霉素類(lèi) 2、頭孢菌素類(lèi) 3、頭霉素 4、內(nèi)酰胺酶抑制劑 5、碳青酶烯類(lèi) 6、其他,青霉素類(lèi),1. 抗革蘭氏陽(yáng)性球菌（對(duì)革蘭氏陰性桿菌效果差）不耐酶：青霉素G、芐星青霉素及青霉素V等；耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青）萘夫西林等； 2. 抗革蘭氏陰性桿菌（對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌效果差）美洛西林、替卡西林等； 3. 廣譜不抗綠膿：氨芐西林、阿莫西林等； 4. 廣譜抗綠膿：哌拉西林、替卡西林及美洛西林等。,注射劑 一代頭孢菌素,主要有頭孢唑林（1.8）、頭孢氨芐（0.9）、頭孢拉定（1.5）、頭孢噻吩（0.7）頭孢噻啶 特點(diǎn) 對(duì)G+包括P敏感或耐藥的產(chǎn)酶的金葡菌抗菌作用優(yōu)于第二代和第三代頭孢菌素。對(duì)金葡菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于二、三代。對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，且對(duì)G-菌作用弱。對(duì)綠膿桿菌和多數(shù)厭氧菌（脆弱類(lèi)桿菌）無(wú)效。某些一代品種有一定的腎毒性。,二代頭孢菌素,特點(diǎn)：提高了對(duì)陰性桿菌內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；抗陰性桿菌活性增強(qiáng)，比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素；對(duì)陽(yáng)性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留較好的活性，相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素，較三代強(qiáng)；對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種較強(qiáng)；對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；腎毒性比一代低。,三代頭孢菌素,特點(diǎn)：對(duì)G陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，明顯超出一代和二代；抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度的抗菌作用；對(duì)G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代；體內(nèi)分布較廣，多數(shù)品種組織通透性較好，各種體液、組織、滑膜腔或漿膜腔及腦膜炎癥時(shí)腦脊液內(nèi)均能達(dá)到有效藥物濃度，也能通過(guò)胎盤(pán)抵達(dá)胎兒血液循環(huán)。,第四代頭孢菌素：與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)產(chǎn)染色體酶的細(xì)菌有效，對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的產(chǎn)染色體介導(dǎo)類(lèi)酶的革蘭氏陰性菌（AmpC+株）仍有效。頭孢吡肟（Cefepime）對(duì)多種內(nèi)酰酶穩(wěn)定，抗菌活性較第三代頭孢菌素強(qiáng)，t1/2為1.2-1.7h,80-92%由腎排出，蛋白結(jié)合力為5-10%.頭孢匹羅（cefpirome)與三代頭孢菌素比抗菌譜廣，對(duì)G(+)球菌作用強(qiáng)，對(duì)某些染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定,t1/2為h,80-90%由腎排出,頭孢克?。╟efclidin)對(duì)綠膿桿菌較頭孢他定強(qiáng)4-16 倍，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌較三代強(qiáng)，對(duì)各種B內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定.,氯霉素,廣譜抑菌劑對(duì)革蘭陰性菌作用較革蘭陽(yáng)性菌強(qiáng)腸桿菌科細(xì)菌均對(duì)氯霉素較為敏感革蘭陽(yáng)性菌如白喉?xiàng)U菌、李斯德菌屬等大多敏感部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相當(dāng)耐藥對(duì)厭氧菌的活性很好。脂溶性好，易透過(guò)血腦屏障,氨基糖甙類(lèi),鏈霉素 丁胺卡那慶大 妥布霉素卡那 萘替米星,九、抗結(jié)核藥,異菸肼、異菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福噴丁、利福布丁吡嗪酰胺鏈霉素左旋氧氟沙星,抗厭氧菌藥,甲硝唑及替硝唑 磷霉素國(guó)內(nèi)于1972年試制成功，1980年用于臨床。本品具廣譜抗菌作用，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。對(duì)綠膿、變形、產(chǎn)氣、肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性，但較內(nèi)酰胺類(lèi)稍差，體內(nèi)的抗菌活性較體外強(qiáng)，由于結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性。本品口服30-40%由胃腸道吸收，半衰期1.5-2h,不良反應(yīng)少。,抗真菌藥,多烯類(lèi)：兩性霉素B及脂質(zhì)體咪唑類(lèi)：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑烯丙胺類(lèi)和芐胺類(lèi)：鹽酸特比萘芬、鹽酸萘替芬、丁萘芬淺表真菌感染制霉菌素5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成,抗病毒藥,無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、 丙氧鳥(niǎo)苷拉米夫定、阿糖腺苷、干擾素抗艾滋病藥 ：1、NRTIAZT、ddI、 ddc、 3TC、 d4T 、 ABC2、NNRTINevirapine、 Delavirdine（地拉韋啶） Efavirenz（依非韋倫、施多寧）3、PIIdinavir（茚地那韋） 、Ritonavir （利托那韋）、Saquinavir（沙奎那韋）、 Nelfinavir(奈非那韋),抗生素的不良反應(yīng),1、皮疹2、血象的變化3、肝功能損傷4、腎功能損傷5、藥物熱6、軟骨發(fā)育受影響7、過(guò)敏性休克,細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性,天然性耐藥獲得性耐藥： （1）染色體介導(dǎo)或者突變產(chǎn)生的耐藥（2）質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性,耐藥性產(chǎn)生的機(jī)理,阻止抗生素通過(guò)細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)改變滅活酶或者鈍化酶的產(chǎn)生細(xì)菌的泵出機(jī)制其他,抗生素的合理應(yīng)用,一、選用抗生素時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題,（一）是否為感染性疾病，院內(nèi)還是院外感染？ （二）可能為何種致病菌？（三）本地區(qū)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥性如何？（四）患者已用何種抗菌藥？療效如何？（五）患者有無(wú)功能低下？肝腎功能減退和藥物過(guò)敏情況？（六）所選抗菌藥是否針對(duì)可能的致病菌，對(duì)感染病灶是否有良好滲透性？有何毒副作用？（七）如為預(yù)防用藥，是否符合指征？（八）是否要聯(lián)合用藥？如何聯(lián)合？（九）給多大劑量？何種途徑？療程多長(zhǎng)？（十）藥價(jià)以及病人經(jīng)濟(jì)能力如何？,二、預(yù)防性抗生素應(yīng)用,概念：預(yù)防性抗生素應(yīng)用，是指患者在尚無(wú)感染發(fā)生，但為防止可以發(fā)生的感染而應(yīng)用抗生素。 目的：在于防止一、二種特殊細(xì)菌侵入傷口或血循環(huán)而發(fā)生感染。,外科領(lǐng)域預(yù)防性應(yīng)用：（用于預(yù)防術(shù)后感染）、適應(yīng)癥：）手術(shù)范圍大、操作時(shí)間長(zhǎng)、一旦感染后果兇險(xiǎn)。如：髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、心瓣膜置換術(shù)、頸腦手術(shù)，）口咽部手術(shù)或原有風(fēng)心、先心或人工瓣膜者做口腔、上呼吸道手術(shù)或操作；）擇期膽囊手術(shù)或遠(yuǎn)端小腸、結(jié)腸、直腸手術(shù)；）經(jīng)陰道子宮切除、剖腹產(chǎn)手術(shù)；,內(nèi)科性疾病預(yù)防應(yīng)用 一般不主張用，僅偶用于：預(yù)防風(fēng)濕復(fù)發(fā)流腦接觸后性接觸后預(yù)防留置導(dǎo)尿血液系統(tǒng)疾病,三、治療性抗菌素應(yīng)用,已確定為感染患者，應(yīng)用抗生素治療，即為治療性應(yīng)用抗生素。（一）、經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用概念：當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及耐藥性不明確時(shí)，根據(jù)患者來(lái)源、感染部位、抗生素治療情況，及流行病學(xué)資料、經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素進(jìn)行治療，則為經(jīng)驗(yàn)性治療或推理性治療。,（二）臨床一般如何選用抗菌素,一些特殊感染如化膿性腦膜炎可用大劑量青霉素G，對(duì)膽道感染者可選用氧哌嗪青霉素或頭孢哌酮；對(duì)綠膿桿菌感染，特別是有免疫功能低下的原發(fā)病者，即可用頭孢他啶3-4g/d；對(duì)真菌感染如是念珠菌感染首選氟康唑；菌血癥或敗血癥者要用聯(lián)合2-3種抗生素且劑量稍大，常用的是B內(nèi)酰胺類(lèi)加氨基糖甙類(lèi)；但要警惕抗生素不是萬(wàn)能的，一旦有膿腫或細(xì)菌性贅生物形成，必需引流或手術(shù)切除贅生物，單用抗生素?zé)o法控制感染。對(duì)感染者用抗生素后仍然高熱不退，除了考慮換抗生素外，應(yīng)想到藥物熱。,（二）目標(biāo)性抗生素應(yīng)用當(dāng)導(dǎo)致感染的致病菌及其對(duì)抗生素的耐藥性明確時(shí)選擇對(duì)致病菌有效的抗生素，為目標(biāo)性抗生素治療。正確及時(shí)收集標(biāo)本，作微生物檢查；藥敏結(jié)果是目標(biāo)性抗生素治療的基礎(chǔ)；根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)正確使用抗生素。, 藥代動(dòng)力學(xué): 藥物溶解、吸收、分布、代謝及清除，決定血藥濃度和組織濃度的時(shí)間 藥效學(xué): 血藥濃度與藥物治療作用及毒副作用的關(guān)系（時(shí)間依賴(lài)性滅菌，濃度依賴(lài)性滅菌，抗生素后效應(yīng)等） 抗菌活性的持續(xù)時(shí)間:與藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)兩者相關(guān),（三）藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),抗菌活性參數(shù), MIC:最小抑菌濃度 MBC:最小殺菌濃度 藥物對(duì)病原體殺滅能力，不表明殺菌時(shí)間 藥峰濃度/MIC 藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）：藥物吸收程度 生物利用度：24hAUC/MIC 血藥濃度MIC時(shí)間（Time above the MIC,%） 抗生素后效應(yīng)（PAE）：血藥濃度MIC或脫離 與抗生素接觸，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受抑制的時(shí)間。,抗生素分類(lèi), 時(shí)間依賴(lài)性 ：血藥濃度達(dá)MIC45倍時(shí)，殺菌率飽和；殺菌率及范圍取決于接觸時(shí)間， TMIC（療效相關(guān)主要參數(shù)）一次用藥間期的40%, 效佳；無(wú)或短PAE 濃度依賴(lài)性 : 血藥濃度越高，殺菌率及殺菌范圍越大； CMAX/MIC 、AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù)，AUC/MIC25, 效佳；有持續(xù)PAE 時(shí)間依賴(lài)而抗菌活性長(zhǎng)久者：有PAE或T1/2較長(zhǎng)； AUC24/MIC為療效相關(guān)主要參數(shù),四、抗生素的聯(lián)合應(yīng)用,目的：目的是擴(kuò)大抗生素覆蓋面，減少耐藥菌的出現(xiàn)，提高抗生素療效。 聯(lián)合用藥指征 病因不明的嚴(yán)重感染：多見(jiàn)于原有基礎(chǔ)病者，為白血病化療后粒細(xì)胞缺乏伴高熱等。 單一抗生素不能控制的嚴(yán)重感染；如心內(nèi)膜炎、革蘭氏陰性桿菌敗血癥等（如銅綠假單孢菌）。 單一抗生素不能控制的混合感染；如腸穿孔并化膿性腹膜炎。 長(zhǎng)期用藥，細(xì)菌有產(chǎn)生耐藥可能者，如結(jié)核病。,五、腎臟功能狀態(tài)與藥物劑量調(diào)整,腎功能降低的患者應(yīng)用抗生素，應(yīng)根據(jù)患者的肌酐清除率對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。 Cockcroft Gault公式估計(jì)肌酐清除率。肌酐清除率=（140-年齡y 體重kg/（72血清肌酐mg/dl）。如果患者為女性，則需要將上述結(jié)果乘以0.85。 使用公式時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：只可用于患者的腎功能相對(duì)穩(wěn)定（每日血清肌酐值升高不超過(guò)0.5mg/gl）時(shí)；應(yīng)使用患者的理想體重，而非當(dāng)前體重，若患者存在嚴(yán)重肥胖或水腫時(shí)可進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用.可使用常用量抗菌藥：大環(huán)、氯林可、氯霉素、強(qiáng)力、新生、異煙肼、利福平、甲硝唑等。.必須適當(dāng)調(diào)整的：青霉素、頭孢、林可、乙胺丁醇、泰能、氨曲南。.必須減少用量的：氨基糖、萬(wàn)古、5氟胞嘧啶。.盡量不要選用的：四環(huán)素、多粘菌素、磺胺、奈啶、呋喃、二性霉素、酮康唑、咪康唑。,1）可安全使用的：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨曲南等；2）慎用的：氨基糖甙類(lèi)、林可類(lèi)、萬(wàn)古、泰能、TMP、呋喃類(lèi)；3）忌用的：氯霉素、無(wú)味紅霉素、四環(huán)素、喹諾酮類(lèi)、磺胺類(lèi)。,六、妊娠期和哺乳期婦女抗生素藥物的選用,七、肝功能減退時(shí)抗菌藥的選用,可優(yōu)先選用