疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)

疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué),北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科顧 健,1,主要內(nèi)容,引言機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響疾病對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響,肝臟疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 腎病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 心衰狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué) 內(nèi)分泌疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué),2,臨床藥代動(dòng)力學(xué)的由來(lái),苯巴比妥減弱氯丙嗪的睡眠作用 發(fā)現(xiàn)藥物代謝酶的誘導(dǎo)作用士的寧所致痙攣死亡的性別差 藥物代謝酶活性的性別差,3,早期 藥物療效的差異主要來(lái)源于人體對(duì)藥物的敏感度 之后 藥物作用和毒性反應(yīng)的差異更多的來(lái)源于作用部 位的藥物濃度藥動(dòng)學(xué)的差異,引 言,研究和學(xué)習(xí)的意義,對(duì)自身健康的重視 對(duì)于治療過(guò)程生活質(zhì)量的提高 患者自身對(duì)醫(yī)療知識(shí)水平的提高醫(yī)療體制的改革，保險(xiǎn)制度的規(guī)范化 提高藥物治療的有效性 保證患者用藥的安全性 重視治療費(fèi)用的經(jīng)濟(jì)性,4,臨床藥代動(dòng)力學(xué)的定義,臨床藥代動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理，研究人體對(duì)藥物的作用，闡明藥物及制劑在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的規(guī)律，以及內(nèi)部因素（生理、病理和遺傳）、外部因素（藥物劑型、給藥方式和飲食）與藥效之間的相互關(guān)系。對(duì)患者實(shí)施個(gè)體化藥物治療，以期達(dá)到藥效的個(gè)體差異最小化，毒副反應(yīng)發(fā)生率最低化。,5,6,6,模型框圖,藥時(shí)曲線,給藥方式,恒速靜脈點(diǎn)滴,靜脈注射,血管外給藥,恒速靜脈點(diǎn)滴,靜脈注射,血管外給藥,ka,藥代動(dòng)力學(xué)表達(dá)形式,藥動(dòng)學(xué)方程（一室模型）,7,靜脈注射,持續(xù)點(diǎn)滴,口服給藥, 吸收速率常數(shù)（ka ） 生物利用度（F） 分布容積（Vd=D/C） 消除速率常數(shù) （ ke） 半衰期（ t1/2=0.693/ke） 全身清除率（Cltot=k0 /Css ）,8,藥代動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù),藥物的體內(nèi)過(guò)程,吸收 (Absorption) 分布 (Distribution） 代謝 (Metabolism） 排泄 (Excretion),9,引 言,10,藥物的體內(nèi)過(guò)程,分布,代謝,吸收,排泄,人體對(duì)藥物吸收過(guò)程的影響,腸胃蠕動(dòng)速度,11,機(jī)體對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響,機(jī)體局部的因素,胃腸內(nèi)的pH值,首過(guò)效應(yīng),胃排空速度,吸收面積、血流量、藥物濃度,對(duì)藥物解離度的影響,代謝酶的量和活性對(duì)藥物作用的影響,不同的給藥途徑，其吸收速度順序 吸入速度： 舌下 直腸 肌注 皮下 口服 皮膚,12,由于局部血流的不同，導(dǎo)致藥物的達(dá)峰時(shí)間不同,胃腸道的pH值,藥物的被動(dòng)吸收均以分子狀態(tài)通過(guò)膜屏障 大多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，解離度影響藥物的吸收 解離度與藥物所處環(huán)境的pH值,13,弱酸性藥物,弱堿性藥物,HA=H+A-,BH=H+B-,例如：甲磺丁脲為弱酸性 pKa=5.4 血液中的pH=7.4 胃液中的pH=1.4 在兩種體液分子濃度相同時(shí)，血液中的離子濃度是胃液的多少倍,14,血液中,10pH-pKa,=,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,107.4-5.4,=,10000,100,101.4-5.4,=,0.01,100,胃液中,100萬(wàn)倍,巴比妥類藥物（pka=7）中毒時(shí)，為了加速藥物的排泄，我們可采什么方法？,15,1、堿化血液和尿液,2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）,16,胃腸道的pH值,首過(guò)效應(yīng),藥物在經(jīng)過(guò)吸收過(guò)程中進(jìn)入循環(huán)前，由于代謝酶的作用而消失，以及與p-AG特異性結(jié)合后，重新泵回吸收部位不能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，使藥物吸收率的明顯降低的現(xiàn)象。 可分為： 腸道首過(guò)效應(yīng) 5-FU 肝首過(guò)效應(yīng) 大多數(shù)從肝臟代謝的藥物 肺首過(guò)效應(yīng) 氯仿,17,18,腸內(nèi)代謝的藥物,P-gp 是多藥耐藥基因（MDR1）的表達(dá)產(chǎn)物，分子量為170000，是ATP結(jié)合式轉(zhuǎn)運(yùn)體家族重要成員。存在于腸上皮細(xì)胞、血腦屏障、內(nèi)皮組織、肝細(xì)胞和腎小管的細(xì)胞膜上。 其在腸壁細(xì)胞膜內(nèi)與藥物結(jié)合后，再通過(guò)腸壁將進(jìn)入腸壁細(xì)胞的藥物釋放于腸道內(nèi)，減少藥物在腸內(nèi)的吸收。 例如 減少地高辛、環(huán)孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排,19,P-糖蛋白,胃排空速度(GER),20,膜屏障血漿蛋白體液的pH局部的血流速度,21,對(duì)于分布的影響,血液組織的屏障 血腦屏障（BBB） 血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。只有脂溶性高的小分子藥物才能通過(guò)血腦屏障，當(dāng)有炎癥發(fā)生時(shí)，增加小分子物質(zhì)的通透性。同時(shí)也有載體的參與, 如像p-糖蛋白的存在, 使泵入的藥物重新泵出來(lái), BBB對(duì)于保護(hù)腦組織有重要的意義,22,胎盤屏障 胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障可經(jīng)口服吸收的藥物幾乎都能通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是進(jìn)入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過(guò)；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要以簡(jiǎn)單擴(kuò)散,23,血-眼屏障 血-關(guān)節(jié)囊屏障,24,25,蛋白結(jié)合率,可逆性 藥物的結(jié)合型與游離型呈動(dòng)態(tài)平衡 結(jié)合物的藥理活性暫時(shí)消失，儲(chǔ)存于血液中 特異性低 血漿蛋白可以與不同的藥物結(jié)合，不同的藥物的蛋白結(jié)合率有 明顯的差異 競(jìng)爭(zhēng)性 藥物間或藥物與內(nèi)源物間的蛋白結(jié)合可能出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng) 和置換 飽和性,血漿白蛋白 血漿白蛋白的濃度存在著明顯的個(gè)體差異，且白 蛋白濃度與藥物的非結(jié)合型藥物濃度無(wú)相關(guān)性。 1-酸性糖蛋白 其濃度僅為白蛋白的1/50-1/60，容易引起飽和， 因此，對(duì)于與1-酸性糖蛋白結(jié)合的藥物更易該引起 游離藥物濃度變化,26,白蛋白結(jié)合酸性藥物1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)堿性藥物球蛋白許多內(nèi)源性物質(zhì)及維生素等,27,選擇性結(jié)合,特殊組織的結(jié)合 碘 甲狀腺 硫噴妥鈉 脂肪 四環(huán)素 骨骼 地高辛 心肌,28,藥物代謝過(guò)程,酶的作用（蛋白的量和活性） 脂溶性藥物 第一相反應(yīng)（氧化、 還原、水解反應(yīng)） 第二相反應(yīng)（葡萄糖醛酸化、硫酸化、 氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化） 水溶性代謝產(chǎn)物 尿和膽汁排泄,29,30,藥物氧化代謝 細(xì)胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶,31,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,CYP2E1,細(xì)胞色素P450代謝酶的特點(diǎn),主要存在于微粒體內(nèi) 少數(shù)存在于其它核膜中在肝臟的活性特別強(qiáng) 為其它臟器的3-30倍 其中CYP3A活性在小腸也特別高分子多樣性 同一類酶有多個(gè)分子種類只氧化脂溶性藥物基質(zhì)特異性差 一種酶可代謝多個(gè)藥物 一個(gè)代謝途徑可有多個(gè)酶參與活性可被多個(gè)化合物誘導(dǎo)活性容易被其它化合物所抑制,32,人類肝藥酶活性的影響因素,33,藥物的排泄,尿中排泄 腎小球?yàn)V過(guò)（40埃） 腎小管分泌 腎小管再吸收膽汁中排泄 代謝產(chǎn)物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等 排泄后在腸道吸收腸肝循環(huán)非膽的消化道排泄 唾液 胃液 胰液 腸液 其它途徑 汗腺 乳腺,34,35,局部血流速度,36,綜上所述，影響藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)主要原因在于： 1）肝臟代謝酶活性 2）肝血流的變化 3）血漿中藥物蛋白結(jié)合率； 4）藥物局部環(huán)境的pH 5）腎臟血流的變化,疾病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué),肝病 腎病 循環(huán)系統(tǒng)疾病 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,37,肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué),38,主要內(nèi)容,肝臟的生理結(jié)構(gòu) 疾病狀態(tài)下的病理過(guò)程 與藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)因素 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與肝功檢查值 對(duì)于肝病患者用藥時(shí)的注意點(diǎn),肝病狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué),39,肝臟的解剖位置,40,肝臟的組織學(xué)結(jié)構(gòu),41,肝內(nèi)血流（膽汁）走向,42,毛細(xì)膽管,膽小管,膽管,肝外膽道,43,肝臟的血液供應(yīng)及血流動(dòng)力學(xué),肝臟是體內(nèi)實(shí)質(zhì)器官中血供最為豐富，代謝率最高的器官， 血流量約占心血流量的25%，約為1-1.3ml/min/g肝重，全身 血量約每?jī)煞昼娏鹘?jīng)一次 肝臟的血流量主要受肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供應(yīng)，肝動(dòng)脈占 25%,門靜脈占 75% 肝臟的血流也受體液、神經(jīng)和肝血竇內(nèi)壓力等因素的調(diào) 節(jié)。 當(dāng)病態(tài)時(shí)，門脈和肝動(dòng)脈的的血流比例可能發(fā)生變化。門 靜脈和肝動(dòng)脈間有一定的代償互補(bǔ)機(jī)制，門靜脈的血供可 以相當(dāng)程度地補(bǔ)償肝固有動(dòng)脈的供給，但肝動(dòng)脈不能完全 補(bǔ)償減少的門靜脈血流,44,45,肝臟的主要生理功能,肝臟的造血功能 當(dāng)造血需要增加過(guò)高超過(guò)骨髓造血能力的時(shí)候，肝臟可以補(bǔ)償性 造血內(nèi)分泌功能 肝臟存在APUD細(xì)胞又產(chǎn)生胰島素、絨毛膜促性腺激素及促腎上腺 皮質(zhì)激素等細(xì)胞，也可以提供一些激素合成的底物肝臟的免疫功能 肝臟存在的枯否細(xì)胞，肝內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞和Pit細(xì)胞及含有的IgG、 IgA、IgM等多種分泌細(xì)胞為肝臟的免疫功能發(fā)揮作用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝功能合成膽汁功能 蛋白質(zhì)合成功能生物轉(zhuǎn)化功能,46,肝臟與藥物的代謝相關(guān)的功能,膽汁分泌起著重要的作用 肝細(xì)胞分泌的膽汁達(dá)600-1200ml/天,是促進(jìn)脂類的消化和吸收是磷脂和膽固醇合成的重要場(chǎng)所在蛋白質(zhì)的合成和分解過(guò)程中起著重要作用 除了合成自身的蛋白質(zhì)以外，還合成大部分血漿蛋白質(zhì),占全身總蛋白量的40%以上 另外， 組織中含有豐富的氨基酸代謝酶，氨基酸代謝活躍生物轉(zhuǎn)化（包括藥物、毒物、外來(lái)物）,47,肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng),48,49,常見肝臟疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎藥源性肝炎脂肪肝肝硬化肝癌,臨床表現(xiàn),黃疸、肝腫大、門脈高壓、 腹水、肝性腦病和肝衰竭,慢性病毒性肝炎,是指既往有乙型、丙型、乙型重疊丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎臨床表現(xiàn)者。組織學(xué)檢查可顯示不同程度的肝細(xì)胞壞死和炎癥乙型肝炎病毒進(jìn)入靶細(xì)胞胞漿后侵入肝細(xì)胞核，在體內(nèi)復(fù)制的病毒經(jīng)單核/巨噬細(xì)胞吞噬、加工、遞呈進(jìn)而激活免疫應(yīng)答反應(yīng)，誘發(fā)肝臟的免疫病理?yè)p傷丙型肝炎病毒進(jìn)入細(xì)胞后的復(fù)制過(guò)程，可直接損傷肝細(xì)胞，同時(shí)誘導(dǎo)免疫病理?yè)p傷，以及機(jī)體對(duì)病毒的某些病毒成分發(fā)生的自身免疫反應(yīng),50,常見肝病,根據(jù)肝組織的損害程度分級(jí)（慢性肝炎）,輕度表現(xiàn)為門管區(qū)炎癥，有中性細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉保持完整，肝小葉內(nèi)可有輕度肝細(xì)胞變性或點(diǎn)狀壞死中度炎癥可見門管區(qū)擴(kuò)大，有大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)至門靜脈周圍，使肝界板破壞，侵入肝小葉。肝細(xì)胞可有嗜酸性變，氣球樣變等改變，肝小葉受累范圍和程度不勻，常成灶性分布，結(jié)締組織增重癥時(shí)，肝細(xì)胞壞死融合成帶形成橋接壞死，這種病變多發(fā)展成肝硬化,51,52,肝功能不全的分級(jí)方法1、采用生化指標(biāo)，常用指標(biāo)ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)評(píng)分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)評(píng)分4、Mayo評(píng)分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）評(píng)分,-朱珠等，肝功能不全分級(jí)方法概述，中國(guó)藥師；2012：15（3）：418,自身免疫性肝炎（AIH）,定義：是一類以自身免疫反應(yīng)為基礎(chǔ)，以高丙種球蛋癥、高血清自身抗體為特征肝臟炎癥性病變。 病理：門管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并向周圍肝實(shí)質(zhì)侵入行程界板炎癥是主要特征。肝小葉內(nèi)可見點(diǎn)狀或片狀或碎片狀壞死，病情進(jìn)展時(shí)也可出現(xiàn)橋接壞死，但門管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無(wú)脂肪變性及肉芽腫，除最輕癥外幾乎所有的AIH都存在不同程度的的纖維化，嚴(yán)重病例可有肝硬化。當(dāng)用免疫抑制劑治療炎癥可以改變，可恢復(fù)到正常至靜止期,53,藥物源性肝炎,定義 是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害發(fā)病機(jī)制 * 藥物代謝異常 I相反應(yīng)中，最重要的肝藥酶P450酶，受許多因素 的影響，解毒的速度變慢或毒性誘導(dǎo)酶速度加速；II相反應(yīng)中還原 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等絕對(duì)或相對(duì)不足影響藥物毒性代謝產(chǎn)物 的生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生肝毒性 * 免疫反應(yīng) 藥物或代謝產(chǎn)物與肝內(nèi)某些特異性蛋白結(jié)合成抗原誘導(dǎo) 免疫應(yīng)答，導(dǎo)致肝臟免疫病理?yè)p傷 * 遺傳因素，CYP450多態(tài)性影響藥物或毒性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化速度，導(dǎo)致 毒物蓄積，產(chǎn)生肝臟損傷,54,脂肪性肝病,定義 以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪蓄積為病理特征，無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床 綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化 單純性脂肪肝 肝細(xì)胞脂肪變30%，無(wú)明顯炎癥、壞死和纖維化，視可見脂肪病變 的多少分為輕、中、重 脂肪性肝炎 以肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹?，肝?xì)胞呈氣球樣變，甚至伴有不同程 度的壞死，小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，是進(jìn)展為肝硬化的關(guān)鍵期 脂肪性肝纖維化和肝硬化 肝腺泡形成廣泛竇周纖維化，繼而出現(xiàn)局灶性或廣泛門靜脈周圍纖 維化，再出現(xiàn)局灶性 或廣泛橋接纖維化，而后出現(xiàn)脂肪性肝硬化,55,肝硬化,定義 是有不同原因引起的慢性、進(jìn)行性、彌漫性，在肝細(xì)胞廣泛變性和壞死基礎(chǔ)上產(chǎn)生肝纖維組織彌漫性增生，并形成再生結(jié)節(jié)和假小葉，導(dǎo)致肝小葉正常結(jié)構(gòu)和血管解剖的破壞，至晚期出現(xiàn)肝功能衰竭，門脈高壓，和多種并發(fā)癥的肝病肝臟 在肝細(xì)胞壞死的基礎(chǔ)上，小葉結(jié)構(gòu)塌陷，彌漫性纖維化及肝臟結(jié)構(gòu)破壞，代之以纖維包裹的異常肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。根據(jù)結(jié)節(jié)的形態(tài)可分為：小結(jié)節(jié)型肝硬化（酒精性和淤血性）、大結(jié)節(jié)型肝硬化（慢性乙肝、丙肝繼發(fā)的肝硬化)和大小結(jié)節(jié)混合型肝硬化(1-AT缺乏癥，有些Wilson病和一些乙肝繼發(fā)的肝硬化）脾 常中等腫大，門靜脈壓增高，脾慢性淤血，脾索纖維組織增生所致,56,胃腸道 由于門脈高壓，食管、胃底和直腸粘膜下層靜脈曲張、淤血。胃腸粘膜常因淤血、水腫而增厚，常伴有慢性炎癥腎臟 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗體循環(huán)免疫復(fù)合物形成的免疫損傷，造成膜增殖性和系膜增殖性腎小球腎炎和腎小球硬化。門脈的增高使腎小球入球動(dòng)脈痙攣，隨著腎小球血流量的減少，可導(dǎo)致腎小管變性壞死，由于肝硬化時(shí)膽紅素在腎小管沉積，膽栓形成，引起腎小管變性、壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭,57,肝病的臨床特點(diǎn),初發(fā)時(shí)較為隱蔽 在一般的生化檢查中,指標(biāo)并無(wú)明顯的異常，但實(shí)際上多有不同程度的肝細(xì)胞損壞臨床的表現(xiàn)從幾乎無(wú)癥狀到肝功能衰竭檢驗(yàn)結(jié)果往往同臨床表現(xiàn)有些差異,58,59,黃疸 黃疸是由血液中的膽汁色素、膽紅素的不正常增高引起的皮膚、鞏膜的黃色改變。 其原因是由于在膽汁的分泌和排泄過(guò)程受到阻礙，過(guò)量的膽紅素逆流入血所致。 肝細(xì)胞發(fā)炎或其他異常可阻礙膽紅素分泌入膽管，導(dǎo)致血中膽紅素水平升高；另一方面，肝外膽管由于結(jié)石或腫瘤阻塞和較為少見的大量紅細(xì)胞破壞，也可引起高膽紅素血癥。血漿中總膽紅素34mol/L時(shí)出現(xiàn)顯性黃疸大量的游離膽紅素存在于血漿中，與藥物競(jìng) 爭(zhēng)結(jié)合蛋白，使藥物游離濃度增高，影響藥 物代謝,常見臨床癥狀,60,肝 腫 大 肝臟增大（腫大）意味著肝臟病變。 但實(shí)際上，許多肝病病人的肝臟還是在正常大小范 圍，甚至有縮小。肝大通常無(wú)臨床表現(xiàn)，但如果肝臟增 大明顯，可引起腹部不適，如脹滿感。如果發(fā)現(xiàn)肝增大 迅速，可有觸痛，臨床上通常通過(guò)腹壁觸摸肝臟來(lái)了解 肝臟的大小和質(zhì)地，判斷肝臟病變。 通常肝炎癥、脂肪浸潤(rùn)、充血或早期膽管梗阻而增 大的肝臟觸之柔軟，肝硬化時(shí)增大的肝臟觸之較硬且不 規(guī)則，而肝癌則表現(xiàn)為局限性腫塊。,61,門脈高壓癥 最常見的導(dǎo)致門靜脈高壓的原因是肝硬化引起的 血流阻力增加。 門靜脈高壓導(dǎo)致靜脈血管增多、變粗（叫做側(cè)支血管） 以溝通門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)。這些血管繞過(guò)肝臟運(yùn)送血流， 因?yàn)檫@些旁路，正常時(shí)經(jīng)肝臟分解、排泄物質(zhì)得以直接進(jìn) 入體循環(huán)。,門靜脈高壓導(dǎo)致的門靜脈-體循環(huán)旁路，而使經(jīng)肝臟 代謝的藥物不經(jīng)肝臟代謝，直接進(jìn)入體循環(huán)，而導(dǎo)致 藥物代謝速率下降，半衰期延長(zhǎng)，可能出現(xiàn)藥物療效 增加，甚至出現(xiàn)毒副反應(yīng),62,腹 水 腹水是液體在腹腔的聚積。 腹水傾向于以長(zhǎng)期（慢性）的形式存在，最經(jīng)常發(fā)生于肝硬化，特別是酒精性肝硬化。非肝臟疾病如癌癥、心衰、腎衰竭和結(jié)核病也可引起腹水。 肝病患者，液體由肝、小腸表面漏出，往往由多種原因聯(lián)合作用而致，包括門靜脈高壓，血管保留水分能力降低，管理體液的激素和化學(xué)物質(zhì)變化等。,腹水的多少將影響到水溶系藥物的分布容積。,63,肝性腦病 肝性腦?。ㄒ卜Q做門靜脈系統(tǒng)腦病、肝昏迷）是 由于嚴(yán)重肝病引起的，以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合癥。 由于肝損害，經(jīng)由肝臟代謝或排泄的毒素，不能 被排除，同時(shí)，由于門靜脈-體循橋的建立使某些毒素 可繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)，毒素進(jìn)入大腦而影響其功能。 通常認(rèn)為蛋白質(zhì)降解產(chǎn)物，如氨的濃度增加，可 能是主要原因。 肝性腦病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 損害的事件觸發(fā)，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 進(jìn)食過(guò)多蛋白，增加了血中蛋白降解產(chǎn)物的水平。另 外，某些藥物，特別是某些鎮(zhèn)靜劑、止痛藥和利尿劑 也可誘發(fā)肝性腦病。消除這些誘因，腦病可得到緩解。,64,肝功能衰竭 肝功能衰竭(hepatic failure)肝細(xì)胞受到廣泛、 嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體代謝功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂而出現(xiàn)的臨 床綜合征，簡(jiǎn)稱肝衰竭。 臨床表現(xiàn)：肝性腦病、腹水、黃疸、出血、 腦、肺水腫等 任何類型的肝臟疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或藥物（如解熱鎮(zhèn)痛劑）性肝損害均可導(dǎo) 致肝功能衰竭。,65,已有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置（PK），也可以改變其有效性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病 藥源性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化 黃疸 1-抗胰蛋白酶缺乏癥等肝病,肝細(xì)胞損害引起的生理功能障礙,代謝障礙 糖代謝 可導(dǎo)致低血糖 蛋白代謝 主要是低蛋白血癥 電解質(zhì)代謝紊亂 鈉、水儲(chǔ)留膽汁分泌和排泄障礙 可產(chǎn)生高膽紅素血癥和肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙 凝血因子在肝臟的合成減少，同時(shí)激活的凝血因子，在肝臟滅活清除減少，可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙 藥物代謝障礙 解毒功能障礙 激素滅活減弱,66,肝功能損壞引起的藥物體內(nèi)過(guò)程的改變,使藥物的蛋白結(jié)合率降低,67,蛋白質(zhì)合成的障礙,出現(xiàn)低蛋白血癥： 血漿膠體滲透壓降低，導(dǎo)致水腫，使有效循環(huán)減少； 可引起轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少，使藥物的蛋白結(jié)合率降低， 代謝酶數(shù)量的減少，影響藥物代謝,生物轉(zhuǎn)化功能障礙,酶的活性降低，使藥物代謝降低,膽紅素代謝障礙,與藥物代謝相關(guān)酶的活性的變化,急性肝病狀態(tài)下幾乎無(wú)變化，或僅輕 度降低 慢性肝病特別是隨著肝硬化程度的加 重，藥酶活性呈明顯的降低 對(duì)于P450酶系以外的代謝酶即使在慢 性肝病過(guò)程中活性降低也是輕微的 P450酶系以外的酶的活性僅有輕度降 低的傾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙?；?，醇羥基脫氫化的酶的 活性即使在慢性病態(tài)下降低也是輕微的。,68,69,CYP450酶系的含量的減少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化時(shí)CYP的含量?jī)H為正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低肝硬化時(shí)，總的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明顯降低,70,肝硬化導(dǎo)致肝清除率下降 肝硬化時(shí)由于肝細(xì)胞廣泛被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物代謝酶的數(shù)量減少，和活性的降低，使肝臟的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化時(shí)，肝臟的血流也明顯降低，導(dǎo)致肝的總的清除率（CLh）降低 肝硬化時(shí)半衰期延長(zhǎng)的藥物,肝固有清除率 肝臟對(duì)藥物分子代謝的能力，通常用CLh，int肝清除率 藥物從在肝臟消除的量與血的流量呈正比（假設(shè)不考慮蛋白結(jié)合率），即,71,肝清除率與肝血流和其固有清除率有關(guān),在肝臟代謝藥物的肝固有清除率,72,安替比林在肝臟的消除率在0.05以下，幾乎不受血流的影響，是代謝依賴型藥物，蛋白結(jié)合不太高，并且?guī)缀醪粡哪I臟排泄,73,不同程度的肝病與CYP酶及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系,74,氯苯丁酯是降脂類藥物，蛋白結(jié)合率為90%以上，是代謝依賴型高蛋白結(jié)合率類藥物,75,血漿蛋白結(jié)合率降低,肝功能障礙，低蛋白血癥 白蛋白 白蛋白30g/L時(shí)，無(wú)變化 白蛋白30g/L時(shí)，逐漸降低 1-AG 濃度減低，結(jié)合率下降 內(nèi)源物質(zhì)蓄積，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制 血中的游離脂肪酸、高膽紅素、尿素 結(jié)合力減弱，結(jié)合率降低,76,游離藥物的增加明顯增加藥物中毒的危險(xiǎn),77,肝臟疾病對(duì)于肝固有清除率高藥物和肝固有清除率低的藥物在血中蛋白結(jié)合率的影響是不同的,肝臟疾病對(duì)藥物結(jié)合率的影響,肝硬化對(duì)于肝固有清除率低的藥物的影響更明顯,AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化,78,肝硬化患者的血漿中游離型利多卡因與血漿酸性糖蛋白濃度的關(guān)系,1-AG (mg %),利多卡因游離型（%）,a為輕度；b為中度；c為重度,79,肝臟血流的影響,肝血流的減少，對(duì)不同種類藥物清除率的影響不同,80,81,肝硬化時(shí)肝血流減少的原因正常人肝血流為心輸出量的1/4，約1.5L/min肝血流的75%由門靜脈供給，25來(lái)自肝動(dòng)脈肝硬化時(shí)由于肝外側(cè)枝循環(huán)的形成，門靜脈血流的5075不經(jīng)肝而進(jìn)入大循環(huán)，導(dǎo)致肝血流量明顯減少。,肝硬化時(shí)不同類型藥物的清除率,82,肝清除率（CLh）與肝血流和蛋白結(jié)合率的關(guān)系,當(dāng)游離藥物百分率fub 90%時(shí)，當(dāng)游離藥物百分率 fub Q