哮喘降級治療的證據(jù)與實踐-重慶

支 氣 管 哮 喘Bronchial Asthma,劉春濤 MD四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科,哮喘降級治療的臨床證據(jù)與實踐,劉春濤 MD四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科,Asthma is a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway inflammation. It is defined by the history of respiratory symptoms such as wheeze, shortness of breath, chest tightness and cough that vary over time and in intensity, together with variable expiratory airflow limitation.,1. Busse ww. Lemanske RF. N Engl J Med 2001,244:350-362. 2. Lushin AT. J Allergy Clin immunol 2005, 115 s539-s545,2014GINA強調(diào)哮喘是一種異質(zhì)性疾病,1211109876,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 53,Schreurs JM et al. ERS 2003,周,哮喘具有變異性和波動性特征,哮喘是一種異質(zhì)性和變異性疾病1994GINA提出階梯式（Stepwise）/升降級治療模式2006年GINA提出基于哮喘控制水平的治療策略GINA始終強調(diào)采用最低有效治療級別維持哮喘控制,Whatever the explanation,in all patients the minimum controlling dose of treatment must be sought through a process of regular follow-up and staged dose reductions. GINA 2008,哮喘為什么要降級治療？,更好的安全性更好的效價比更好的依從性,降級治療的必要性,部分慢性疾病如COPD一般不需要考慮降級治療部分慢性疾病如高血壓、糖尿病劑量調(diào)整有明確指標哮喘控制水平和未來風(fēng)險評估的復(fù)雜性哮喘治療當中大多數(shù)醫(yī)生重視、熟悉升級治療和維持治療，忽視、不熟悉降級治療GINA2014：目前的降級治療推薦意見是基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，且兒童相關(guān)研究較少。關(guān)于降級的最佳時機、順序、劑量等方面的研究甚少，降級方法則因人而異，主要依據(jù)患者目前治療情況、風(fēng)險因素、個人偏好等。,上山不易 下山更難維持治療是對哮喘患者的考驗降級治療是對呼吸醫(yī)生的考驗,降級治療的困難與困惑,降級治療的臨床意義,降級治療的臨床證據(jù),目的：明確慢性哮喘在降級治療過程中能否維持哮喘控制1年隨機、平行對照臨床試驗259個接受大劑量ICS（二丙酸倍氯米松，平均1430 g ）的成年哮喘患者，一組維持劑量不變，另一組在達到控制標準后減量50。結(jié)果：降級治療組ICS平均減少348 g /d。急性發(fā)作頻率、就診次數(shù)和健康狀況兩組無顯著差異（降級治療 31%，對照 26% ）。結(jié)論：階梯式降級治療可減少激素用量而不影響哮喘控制水平。,Hawikins G,et al.Stepping down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial BMJ. 2003 May 24;326(7399):1115.,降級治療能否維持哮喘控制,一項回顧性研究檢索了2000-2012年美國OLDW健康數(shù)據(jù)庫中所有明確診斷為哮喘且哮喘藥物逐漸減量的患者。降級治療的定義為：4個月中哮喘藥物的使用減少為原有劑量的50%或以上，包括遵醫(yī)囑減量的患者以及自行減藥和因長期使用藥物依從性下降而減量的患者。一共納入26292名哮喘患者，所有患者隨訪至少24個月。主要研究終點為哮喘藥物減量后，首次出現(xiàn)急性發(fā)作的時間。32%的患者在降級后出現(xiàn)一次急性發(fā)作，7%有急診就醫(yī)。降級治療前哮喘穩(wěn)定時間長短與急性發(fā)作風(fēng)險強烈相關(guān)。,Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639,真實世界的哮喘降級治療研究,哮喘藥物減量前哮喘穩(wěn)定期的時長與后續(xù)隨訪24個月中哮喘急性加重風(fēng)險密切相關(guān)：哮喘穩(wěn)定期4個月，急性加重率44%哮喘穩(wěn)定期4-7個月，急性加重率34%哮喘穩(wěn)定期8-11個月，急性加重率30%哮喘穩(wěn)定期12個月，急性加重率21%,真實世界研究的哮喘降級治療,Matthew A. Rank,et al.Chest 2015; 148 ( 3 ): 630 - 639,當哮喘癥狀得到控制并維持至少3個月，且肺功能恢復(fù)并維持平穩(wěn)狀態(tài)，可考慮降級治療。如存在急性發(fā)作的危險因素，如SABA用量每月支（200噴/支）、依從性或吸入技術(shù)差、FEV160%預(yù)計值、吸煙或暴露于變應(yīng)原、痰或血嗜酸粒細胞高、存在合并癥（鼻竇炎、肥胖）或有重大心理或社會經(jīng)濟問題，或存在固定性氣流受限等，一般不推薦降級治療。確需降級也應(yīng)在嚴密的監(jiān)督和管理下進行；降級治療應(yīng)選擇適當時機，需避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；,Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015,2014GINA：降級治療的一般原則,降級過度或過快，即使癥狀控制良好的患者，其發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險增加，完全停用ICS有可能增加急性發(fā)作的風(fēng)險；應(yīng)將每次降階看作治療試驗。讓患者充分參與，記錄哮喘控制狀況（癥狀控制、肺功能和危險因子），提供詳細的說明，提供書面哮喘行動計劃，保證患者接受足量的藥物治療，并可在必須時及時恢復(fù)原治療劑量，檢測癥狀和/或PEF，記錄隨訪。,Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015,2014GINA：降級治療的一般原則,GINA2015關(guān)于降級治療的推薦意見,BTS 20121：在哮喘實現(xiàn)控制后推薦降階治療，避免患者過度治療；哮喘的嚴重程度、治療藥物的不良反應(yīng)、當前用藥劑量、患者的治療獲益以及患者偏好都會影響降階治療方案選擇；患者應(yīng)當接受實現(xiàn)有效治療的最小激素劑量。每3個月評估一次減量，每次約減少劑量的25-50%。我國2008支氣管哮喘防治指南建議2：單獨使用中至高劑量吸入激素的患者，將吸人激素劑量減少50；單獨使用低劑量激素的患者，可改為每日1次用藥；聯(lián)合吸入激素和LABA的患者，將吸入激素劑量減少約50，仍繼續(xù)使用LABA聯(lián)合治療。當達到低劑量聯(lián)合治療時，可選擇改為每日1次聯(lián)合用藥或停用LABA，單用吸人激素治療。,1. From British Guideline on the Management of Asthma, BTS Asthma Guidline 2012.2.中華結(jié)核和呼吸雜志2008，31（3）,其他指南推薦意見基本一致,ICS,ICS,ICS,3,9,6,0,每天一次,單用ICS的降級治療,ICS,LABA,0 3 6 9,0 3 6 9,LABA,ICS,ICS/LABA的降級治療,降級治療期間如何維持哮喘控制？聯(lián)合治療達到哮喘控制后的減量方案選擇,一項為期24周，多中心、隨機、雙盲（1224周）、平行組對照研究入選病例641例，1280歲；診斷哮喘6個月；在以往6個月僅接受ICS治療；基線平均FEV1為預(yù)計值的70.4；導(dǎo)入期最后7天中 4天哮喘癥狀評分2分，提示哮喘控制不佳研究分為2個階段，第一階段為開放期（即通過聯(lián)合治療達到哮喘控制），第二階段為雙盲期（即減量階段）,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,降級治療：聯(lián)合治療比單用ICS使更多患者維持哮喘控制（良好控制）,14,16,18,20,22,24,氟替卡松 250 bid,沙美特羅/氟替卡松 50/100 bid,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到良好控制的受試者百分比(）,4周哮喘控制評價,周,開放期,沙美特羅/氟替卡松 50/250,導(dǎo)入,雙盲期,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,14,16,18,20,22,24,氟替卡松 250 bid,沙美特羅/氟替卡松 50/100 bid,0,20,40,60,80,100,2,4,6,8,10,12,哮喘得到完全控制的受試者百分比（）,4周哮喘控制評價,周,開放期,沙美特羅/氟替卡松 50/250,入選,雙盲期,降級治療：聯(lián)合治療比單用ICS使更多患者維持哮喘控制（完全控制）,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,檢索1492篇文獻，5篇符合納入標準降級治療中首先撤除LABA，AQLA降低0.32，ACQ增0.24 ，無癥狀天數(shù)減少9.15%，由于哮喘失控而退出試驗的風(fēng)險比3.27因例數(shù)太少、隨訪時間太短無法反映急性發(fā)作風(fēng)險結(jié)論：使用ICS/LABA治療的成人哮喘過早停用LABA可導(dǎo)致哮喘控制不佳。,Jan L. Brozek,et al. Arch Intern Med.2012;172(18):1365-1375.,過早停用LABA影響哮喘控制：Meta分析,減量前間接AHR測定陽性是ICS減量失敗的預(yù)測因子,ICS減量前以甘露醇測定AHR值的KM生存曲線,虛線：AHR(-)實線：AHR（+）,Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12,降級治療失敗的預(yù)測因子：AHR,對26例曾有一次ICS降級成功和降級失敗的受試者進行分析發(fā)現(xiàn)，后者降級治療之前AHR值（甘露醇）和誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞比例更高。,Am J Respir Crit Care Med 2001;163:406-12,高EOS和AHR預(yù)測降級治療失敗,輕度哮喘是“沉默的大多數(shù)”治療不足的問題非常普遍每日一次ICS的療效和安全性得到大多數(shù)臨床研究的證實OPTIMA 研究 1年 ICS 降低急性發(fā)作從 0.77/年到 0.26 /年；控制不良天數(shù) 14% 到 7%, 夜間癥狀 7% 到 2%START研究 3年 ， ICS 降低急性發(fā)作從 34% 到 20% ，急診降低從4% 到 2%,OByrne：輕度持續(xù)性哮喘仍需要每日吸入ICS,OByrne PM. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:410-416,成人哮喘能否停用ICS來自輕度哮喘的啟示,復(fù)習(xí)172個RCT，7項符合納入標準。結(jié)果顯示停用ICS的患者急性發(fā)作的RR為 2.35（平均隨訪27周），F(xiàn)EV1 降低130 mL ，晨間PEF降低18L/m，癥狀積分增加0.43 SDs。,Matthew A. Rank,et al.J Allergy Clin Immunol 2013;131:724-9,停用ICS后急性發(fā)作分析增加：Meta分析,2015GINA：在成人，因為惡化風(fēng)險的增加，不建議完全停用ICS,研究對象：（1）僅使用吸入型短效支氣管擴張劑（SABA和/或短效抗膽堿藥）“按需”治療后哮喘未控制；（2）經(jīng)低劑量ICS或LTRA類藥物+短效支氣管擴張劑“按需”治療哮喘已控制的患者研究目的：驗證信必可都保160/4.5 g “按需”治療優(yōu)效于特布他林都保0.4 mg “按需”治療,降級治療失敗怎么辦？,降級治療的臨床探索,降級治療的臨床意義,幫助降級治療的策略,降級治療的前提是控制危險因素,GINA關(guān)于減少危險因素的推薦意見,J Investig Allergol Clin Immunol 2008; Vol. 18(4): 233-238,哮喘患者普遍合并過敏性鼻炎,合并癥：過敏性鼻炎,Achieving asthma control in practice:Understanding the reasons for poor control. Respiratory Medicine (2008) 102, 1681e1693,孟魯司特布地奈德,哮喘合并過敏性鼻炎患者孟魯司特療效優(yōu)于ICS,哮喘患者的吸煙比例和普通的人群相似(25%35%1-7 vs. 20.6%8)哮喘并不能使青少年減少吸煙，他們吸煙的可能性和非哮喘青少年是相似的9,10哮喘惡化需急診治療的有35%吸煙患者11美國統(tǒng)計每年超過40%急診哮喘患兒處于二手煙暴露高達90%的哮喘患者可在血液中檢測到煙草暴露的生化指標12,1. Higenbottam TW, Feyeraband C, Clark TJ. Br J Dis Chest 1980;74:279284.2. Fitzmaurice DA, Bradley CP. Br J Gen Pract 1994;44:533.3. Wakefield M, Runnin R, Campbell D, Roberts L, Wilson D. Aust N Z J Med 1995;25:1217.4. Cunningham J, OConnor GT, Dockery DW, Speizer FE. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:218224.5. Ben-Noun L. J Int Med Res 1999;27:1521.6. Peters JM, Avol E, Navidi W, London SJ, Gauderman WJ, Lurmann F, Linn WS, Margolis H, Rappaport E, Gong H, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:760767.7. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D. J Asthma 1999;36:257264.8. Centers for Disease Control and Prevention. State-specific prevalence of current cigarette smoking among adults and secondhand smoke rules and policies in homes and workplaces: United States, 2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:11481151.9. Kaplan BA, Mascie-Taylor CGN. J Asthma 1997; 34: 21926.10. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, le Moual N, Kauffmann F. Eur Respir J 2000; 15: 4707.11. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodruff PG, Clark S, Camargo CA. Chest 2003;123:14721479.12. Pirkle JL, Fleagal KM, Bernert JT, Brody DJ, Etzel RA, Maurer KR, 19881991. JAMA 1996;275:12331240.,哮喘患者煙草暴露非常普遍,a All P values reflect difference in pulmonary function within groups before and after beclomethasone therapy. b AM PEF= AM peak expiratory flow; cPC20 Mch=PC20 methacholine,Lazarus et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(8):783-790.,15,10,5,0,Change in AM PEFb (L/M),P=.0006a,P=.03a,11.74,8.30,倍氯米松,34,吸煙影響哮喘患者對ICS的反應(yīng)性,本研究納入了1019例吸煙哮喘患者（18-55歲）進行隨機雙盲研究，對比孟魯司特、氟替卡松和安慰劑治療6個月后的哮喘控制天數(shù)，孟魯司特45%(P0.05 vs 安慰劑), 氟替卡松49% (P11包年對孟魯司特療效應(yīng)答較好,Adapted from: Price D, et al. J Allergy Clin Immunol, 2013.,吸煙量預(yù)測ICS和LTRA反應(yīng)性,對于使用ICS的老年患者，新近發(fā)表的Meta分析顯示：在COPD和哮喘患者，ICS 增加患者患肺炎的風(fēng)險，氟替卡松風(fēng)險更高ICS也會增加骨折風(fēng)險，呈劑量相關(guān)性同時也發(fā)現(xiàn)一些證據(jù)顯示ICS增加白內(nèi)障風(fēng)險，且這些白內(nèi)障確定與新診斷的糖尿病無關(guān),Meta-Review: Adverse Effects of Inhaled Corticosteroids Relevant to Older Patients. Drugs (2014) 74:539547,ICS副作用與劑量相關(guān),在中高劑量ICS維持哮喘控制的患者中，聯(lián)用孟魯司特顯著降低ICS劑量47%,*與安慰劑組降幅(30%)相比，P=0.046。,Lfdahl CG, et al. BMJ. 1999;319(7202):87-90.,n=113,一項納入226名哮喘患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行分組12周研究顯示：,每隔2周增加25%、維持或降低25%的劑量,12周治療期間每4周ICS減量50%，聯(lián)用孟魯司特仍有效維持FEV1,Riccioni G, et al. Ann Clin Lab Sci. 2005;35(3):285-289.,一項納入40名哮喘患者的隨機、單盲研究顯示：,P0.005,4Wk,8Wk,12Wk,用什么指標指導(dǎo)降級治療？,為期18個月的隨機研究，探討AHR指標對評估病情和調(diào)整治療方案的意義,A組(n =22)舒利迭 50/100或50/250初始治療3月，3個月后維持原來固定劑量不變,B組(n =22)舒利迭50/100或50/250初始治療3月，3個月后根據(jù)癥狀積分和肺功能進行降級治療或停藥,C組(n =21)舒利迭 50/100或50/250初始治療3月，3個月后根據(jù)癥狀積分，肺功能和氣道高反應(yīng)性進行降級治療或停藥,R,65例新診斷或治療不規(guī)范的輕中度哮喘患者,月,0,15,12,1,3,6,9,18,劉春濤, 中華呼吸結(jié)核雜志,2007,30(7):498-503,氣道反應(yīng)性監(jiān)測指導(dǎo)哮喘升降級治療,PC35sGaw在12 mg/ml，降級治療；PC35sGaw在23mg/ml，改為單用ICS治療；PC35sGaw 6.00mg/ml，停藥觀察。,以氣道反應(yīng)性為目標的降級治療,劉春濤, 中華呼吸結(jié)核雜志,2007,30(7):498-503,-3.0,-2.5,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,1.0,1.5,治療前,3,6,9,12,15,18,隨訪時間（月）,A組,B組,C組,Ln(PC35sGaw)的動態(tài)變化,Ln(PC35sGaw),PC35sGaw是比氣道傳導(dǎo)率下降35%的乙酰甲膽堿濃度，代表氣道反應(yīng)性。PC35sGaw8g/L為氣道反應(yīng)性增高。,氣道反應(yīng)性的動態(tài)變化,控制率,哮喘臨床指標達到完全控制的時間早于氣道反應(yīng)性達到理想水平的時間，單純依據(jù)臨床指標調(diào)整治療方案，有可能降級或停藥時間過早，導(dǎo)致哮喘復(fù)發(fā),不同降級治療方式哮喘控制率的差異,目的：比較以減少嗜酸粒細胞炎癥為目標的治療策略與標準治療在減少急性發(fā)作方面的差異。方法：74例患者，隨機接受標準治療（按照 BTS指南）或在癥狀控制基礎(chǔ)上使誘導(dǎo)痰嗜酸粒細胞降低至正常。,Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2003 ，12;361(9365):1302-3;.,以減少EOS為目標的降級治療策略,結(jié)果：12月誘導(dǎo)痰組急性發(fā)作次數(shù)顯著少于BTS組 (35比 109) ，住院病人分別為 1例和6例（ p=0.047）。每日ICS量無顯著差別。結(jié)論：以嗜酸粒細胞正常化為目標的策略能夠更有效地減少哮喘急性發(fā)作。,嚴重急性發(fā)作,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,時間（月）,誘導(dǎo)痰治療組,BTS治療組,Managing asthma in pregnancy (MAP) study,FeNO策略管理孕婦哮喘患者的雙盲、隨機、對照研究,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,基于FeNO的哮喘降級治療策略,FeNO,16-29ppb,ICS1 step,29ppb,No change,No change,ICS1 step,ICS1 step,ACQ1.5,1.5ACQ,1.5ACQ,ACQ1.5,No change,LABA 1 step,LABA 1 step,No change,LABA劑量調(diào)整,No change,ACQNA,FeNO策略組調(diào)整方案 -依據(jù)FeNO和ACQ評分,對照組調(diào)整方案- 依據(jù)ACQ評分,ACQ評分,1.5,Dose changes based on clinical assessment for the clinical algorithm(control),7550150,Time, weeks,Exacerbations, n,Powell et al. Lancet. 2011;378(9795):983-990.,Control group (n=109)FeNO group,0,5,10,15,20,25,900800700600500,Visit,Mean ICS dose, g/d,Contro