避孕藥物的臨床應(yīng)用和安全性2016

避孕藥的臨床應(yīng)用及安全性,北京大學(xué)人民醫(yī)院 劉春蘭,避孕藥的發(fā)展史,Russel Marker先生-美國(guó)的藥劑師 從動(dòng)物身上獲得黃體酮很不不合算 澳大利亞綿羊不易懷孕-苜蓿 二戰(zhàn)荷蘭婦女不易懷孕-郁金香莖 開始致力于尋找一種可以從植物提取的甾 體激素 20世紀(jì)30年代， Russel Marker發(fā)現(xiàn) 婦女用來(lái)減輕痛經(jīng)的墨西哥植物 其根含有高濃度的甾體皂甙(steroid sapogenins) 從此植物提取孕酮成為避孕藥的一個(gè)里程碑,避孕藥的發(fā)展史,20世紀(jì)50年代Gregory Pincus 被認(rèn)為先驅(qū)，避孕藥之父1960年第一粒避孕丸-Enovid被介紹到美國(guó)1961年歐洲第一粒高劑量的甾體激素（含150微克雌激素）,避孕藥物,口服避孕藥(oral contraceptive) 長(zhǎng)效避孕針(injectable contraceptive) 緩釋避孕系統(tǒng)(delivery system contraceptive),根據(jù)給藥途徑分為,復(fù)方制劑（雌、孕激素衍生物合成）單一孕激素制劑（孕激素衍生物合成）,根據(jù)藥物組成分為,根據(jù)藥效時(shí)間長(zhǎng)短分為,短效避孕藥 長(zhǎng)效避孕藥,口服避孕藥,oral contraceptive,復(fù)方口服避孕藥特點(diǎn),20世紀(jì)重要發(fā)明之一，1960年問(wèn)世50年來(lái)COC發(fā)生巨大發(fā)展與進(jìn)步避孕效果最佳，久經(jīng)驗(yàn)證更加安全眾多非避孕益處應(yīng)用最廣泛、研究最深入的藥物,COC的成分,雌激素：炔雌醇孕激素： 第一代 炔諾酮 甲地孕酮 第二代 左炔諾孕酮 （18甲基炔諾酮，LNG） 新三代：去氧孕烯（地索高諾酮） 孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮等,避孕藥的發(fā)展趨勢(shì)（三方面）,雌激素劑量的減少61年臨床試驗(yàn)COC中炔雌醇150ug60-70年代炔雌醇50100ug68年英國(guó)炔雌醇50ug73年COC含炔雌醇30ug88年COC含炔雌醇20ug最新的COC含炔雌醇15ug,發(fā)展多相型-7080年代 雙相片或三相片孕激素劑量減少，開發(fā)了新型孕激素-炔諾酮10mg降至1.00.5mg-左炔諾酮-地索高諾酮、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、 屈螺酮,避孕藥的發(fā)展趨勢(shì)（三方面）,OC的避孕機(jī)制,抑制排卵 抑制下丘腦GnRH，F(xiàn)SH、LH合成和分泌 直接影響垂體對(duì)GnRH的反應(yīng)改變宮頸粘液性狀，阻止精子的穿透改變子宮內(nèi)膜組織形態(tài)，不利于孕卵的著床尚未確定； 可能抑制輸卵管的收縮蠕動(dòng)以及上皮細(xì)胞纖 毛的擺動(dòng)（將胚胎輸送到子宮）,新一代口服避孕藥的特點(diǎn),雌激素： 低劑量孕激素類：高效，低劑量或特殊功效作用：避孕 非避孕益處,避孕藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,世界范圍 有10億人在使用,按構(gòu)成比為避孕方法的第三位,第一位絕育(19%),第二位宮內(nèi)節(jié)育器(13%).在發(fā)達(dá)地區(qū)使用的構(gòu)成比22.5%，高于發(fā)展中地區(qū)11.2%,中國(guó),印度使用甚少.,90年代歐洲15-45歲婦女使用各種避孕方法比例,英國(guó) 德國(guó) 意大利 瑞典 1992 1993 1992 1994,口服避孕藥 39 53 30 38 針劑避孕藥 0.4 0.2 0 2 宮內(nèi)節(jié)育器 7 12 8 21 障礙法 21 13 30 23 絕育 26 10 1 5 安全期 1.5 7 6 6 性交中斷法 1 1 18 3 不采取任何方法 4 3 5 2,口服避孕藥可接受性調(diào)查（上海）,受試者 500位 18-35歲的婦女 已婚69.4% 同居22.2% 單身7.6% 89位婦產(chǎn)科醫(yī)生 無(wú)記名問(wèn)卷調(diào)查,結(jié)果,受試者曾用過(guò)的避孕方式避孕方式 婦女 婦產(chǎn)科醫(yī)生 避孕套 59.8% 50.6% 安全期 27.8% IUD 15.6% 44.9% 殺精劑 14.2% COC 12% 11.2% 體外射精 3.8% 植入避孕 2.4% 陰道環(huán) 1.6% 其他 25.4%,原因,婦產(chǎn)科醫(yī)生的觀點(diǎn) 增加發(fā)生其他的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)（87.6%） 不方便（69.7%）,結(jié)果,婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)避孕方式的推薦 未婚 新婚夫婦 生育后婦女 避孕套（92.1%） 避孕套（92.1%） IUD(97.8%) COC(64%) COC(53.9%) COC(44.9%),長(zhǎng)期以來(lái),在中國(guó)日本等亞洲國(guó)家對(duì)復(fù)合 避孕藥有誤解和擔(dān)憂。早期的長(zhǎng)效避孕藥以及緊急避孕藥造成 的副作用較大，而很多民眾不能區(qū)分不同 類型的避孕藥，,原 因,原 因,1980年代起，中國(guó)大規(guī)模推廣宮內(nèi) 節(jié)育器，讓人們形成了“節(jié)育器最有效” 的觀念中國(guó)和日本為了防止大肆蔓延的性病宣傳避孕套是最安全的手段，卻混淆了防性傳播疾病和防止意外懷孕的安全性。,OC使用與人流之間的關(guān)系,15-44歲婦女 15-44歲婦女 使用COC(0/00） 人流率(0/000） 荷蘭 36 5.1法國(guó) 30 13.3澳大利亞 28 16.6英國(guó) 28 14.2瑞典 23 19.8美國(guó) 9 28.0日本 1 84.0,常見誤解與真相,人工流產(chǎn)后功能失調(diào)性子宮出血痛經(jīng)子宮內(nèi)膜異位癥經(jīng)前期緊張綜合征高雄激素紊亂性疾病輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用,短效口服避孕藥的臨床應(yīng)用,WHO指南總結(jié)：COC在流產(chǎn)后應(yīng)用的優(yōu)勢(shì),近100避孕可靠性藥物或手術(shù)流產(chǎn)均可立即使用不受流產(chǎn)并發(fā)癥限制（感染、出血、損傷均可使用）對(duì)出血或貧血女性更為有益應(yīng)在流產(chǎn)當(dāng)日立即開始服用,COC為流產(chǎn)后女性提供更多健康益處,減少流產(chǎn)后出血量和出血時(shí)間促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，預(yù)防感染，防止宮腔粘連建立規(guī)律月經(jīng)周期,藥流后立即服用COC不影響流產(chǎn)結(jié)局診斷,COC組 n50 安慰劑組 n50,Tang OS, et al. Hum Reprod, 2002,17:99.,COC對(duì)流產(chǎn)后生育功能的主要保護(hù)作用,預(yù)防盆腔炎 促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，防止宮腔粘連 預(yù)防異位妊娠 減少子宮內(nèi)膜異位癥,人流不全的出血與OC開始服用的不規(guī)律出血不易分清妊娠反應(yīng)與藥物引起的不易分清,人流后立即使用的弊端,建議在超聲監(jiān)控下手術(shù),治療功能性子宮出血和控制周期使用復(fù)方避孕藥控制周期同時(shí)使血量減少，出血時(shí)間縮短要求特定時(shí)間延長(zhǎng)月經(jīng)周期一旦停藥卵巢功能則可恢復(fù)排卵。,治療方案選擇,主要取決于出血的嚴(yán)重程度急性出血伴有貧血用高劑量口服避孕藥，每天可用 3片， 出血停止，然后逐漸減量維持所需時(shí)間， 接著至少用個(gè)周期,治療方案選擇,不伴有貧血出血稍少 每天片口服避孕藥， 可達(dá)到治療目的月經(jīng)過(guò)多、過(guò)長(zhǎng)和不規(guī)則者 口服避孕藥,治療痛經(jīng),痛經(jīng)首選前列腺素酶抑制劑，考慮用口服避孕藥， 要求每日按時(shí)服藥，一般個(gè)月見明顯療效 機(jī)制減少經(jīng)血量和抑制排卵青春期及 生育期,復(fù)方避孕藥與子宮內(nèi)膜異位癥 Vessey等1993報(bào)道使用與未用避孕藥婦女比較： -使用者子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生率減少，經(jīng)量減少， 疼痛減輕避孕藥與GnRha作比較，其副反應(yīng)輕，治療效果相似， -用藥時(shí)有效，停藥后會(huì)復(fù)發(fā)。（用6個(gè)周期）,診斷標(biāo)準(zhǔn)：-癥狀開始于黃體期，憂郁、易怒、易激動(dòng)、 頭痛、不集中和社會(huì)活動(dòng)少-體征有：乳脹、腹膨脹和四肢水腫最好用單相片而非三相片使的激素水平 穩(wěn)定,經(jīng)前期緊張綜合征,治療不孕癥,降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵藥的作用消除非贅生性卵巢囊腫提高卵巢儲(chǔ)備力低下者的反應(yīng)性，休息卵巢，保護(hù)殘存卵泡,PCOS高雄激素治療,醋酸環(huán)丙孕酮-首選 復(fù)方制劑 達(dá)因-35（ 環(huán)丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）,達(dá)因-35治療高雄激素,機(jī)制醋酸環(huán)丙孕酮拮抗雄激素的作用雌孕激素復(fù)合制劑，抑制垂體LH分泌 抑制卵巢雄激素的分泌停藥后高FSH,低E2水平, 誘導(dǎo)自發(fā)排卵,達(dá)因-35治療高雄激素的療效更好停藥14天無(wú)月經(jīng)來(lái)潮需排除妊娠連續(xù)使用3-6個(gè)月高雄激素糾正后，開始促排卵治療使用6個(gè)月，無(wú)效加用其他藥物,達(dá)因-35治療高雄激素,注意事項(xiàng),氯米芬（CC）是治療WHOII型無(wú)排卵一線用藥使用者中有20%出現(xiàn)抵抗用2-3個(gè)周期OC，改善卵巢微環(huán)境提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率,達(dá)因-35治療氯米芬抵抗者,在輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用,以體外受精胚胎移植（IVF-ET)為核心的的人類輔助生殖技術(shù)成為治療不孕癥的重要手段,消除內(nèi)源性黃體生成素 減少所需的促性腺激素量消除囊腫形成， 降低周期取消，提高妊娠率,輔助生殖技術(shù)中的應(yīng)用,具體方案,超促排卵前，常規(guī)使用個(gè)周期，月經(jīng)來(lái)潮后天開始用性腺激素刺激,OC的安全性,乳腺肝臟血液循環(huán)系統(tǒng)代謝婦科腫瘤子代的影響,OC與乳腺,乳房脹痛不增加乳腺囊腫和纖維腺瘤的發(fā)生OC模擬妊娠期的內(nèi)分泌變化，長(zhǎng)期服用可使機(jī)體產(chǎn)生自身保護(hù)可出現(xiàn)在乳汁中，哺乳期不用,OC與乳腺癌,大多數(shù)文獻(xiàn)：服用避孕藥對(duì)乳腺癌的發(fā)生率無(wú)影響服用避孕藥與未服用避孕藥發(fā)生乳腺癌的可能性無(wú)差別乳腺癌發(fā)生的可能性與服藥時(shí)間長(zhǎng)短無(wú)關(guān)有乳腺癌家族史者用口服避孕藥并不增加乳腺癌的危險(xiǎn)性，年輕時(shí)開始服用避孕藥與乳腺癌增加不相關(guān),OC與肝臟,雌激素對(duì)肝臟DNA與RNA的合成、肝細(xì)胞酶活力和肝臟形成的血清酶有影響長(zhǎng)期服用有時(shí)發(fā)生肝腫大膽石癥發(fā)病率增加原有膽汁排泄不良者，可能發(fā)生黃疸可能刺激肝腫瘤生長(zhǎng)的潛力,OC與血液循環(huán)系統(tǒng),血栓、栓塞：與雌激素劑量有關(guān)卒中：與大劑量雌激素和吸煙有關(guān)心肌梗塞：TG增高、年齡大和吸煙人群高血壓：不多見，可逆性，年齡大 炔雌醇30ug左右最合適,OC與靜脈血栓,OC與靜脈血栓相關(guān) EE劑量與靜脈血栓相關(guān) VTE發(fā)生率 發(fā)生率 RR 未服藥年輕婦女 4-5/10萬(wàn)人年 1 孕婦 46-60 /10萬(wàn)人年 12高劑量EE 24-50 /10萬(wàn)人年 6-10低劑量EE 12-20/10萬(wàn)人年 3-4,OC與靜脈血栓栓塞（VTE）,VTE風(fēng)險(xiǎn)因素包括：年齡、體重、妊娠/分娩/產(chǎn)后，遺傳基因突變、凝血機(jī)制改變、家族史/個(gè)人史、創(chuàng)傷后制動(dòng)、雌孕激素復(fù)方制劑等 WHO:使用50ug雌激素的健康女性，發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)接近1.0非妊娠期、非口服避孕藥使用者和口服避孕藥用者、妊娠婦女發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估比例：1:2:6 （其中每10萬(wàn)非妊娠、非口服避孕藥婦女年發(fā)生 5例VTE ）,OC與心肌梗塞（育齡）,一般人群 5/10萬(wàn)人年35歲以上不吸煙者 10/10萬(wàn)人年口服避孕藥 40/10萬(wàn)人年吸煙 88/10萬(wàn)人年,OC與心肌梗塞、腦卒中,心肌梗塞/腦卒中的危險(xiǎn)因素包括：年齡、肥胖、高血壓、吸煙、家族史、偏頭痛、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、軀體不運(yùn)動(dòng)者所有口服避孕藥使用者中所有類型動(dòng)脈事件總發(fā)生率非常罕見（1-3/10000婦女年）無(wú)危險(xiǎn)因素的婦女患病風(fēng)險(xiǎn)更低（年齡、吸煙、高血壓）含低劑量EE(50ug)和新型孕激素的最新制劑患病風(fēng)險(xiǎn)更低,心血管不良事件,無(wú)論服用或未服用口服避孕藥，在育齡婦女中發(fā)生率很低在任何年齡，吸煙對(duì)于心血管事件發(fā)生的影響和死亡率均高于口服避孕藥,OC與心血管關(guān)系,口服避孕藥使用者靜脈和動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)罕見口服避孕藥發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)抵御妊娠/分娩的風(fēng)險(xiǎn)所有含低劑量炔雌醇的現(xiàn)代口服避孕藥發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)相同危險(xiǎn)因素（年齡和體重）對(duì)于VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比口服避孕藥中孕激素成分更高危險(xiǎn)因素（年齡、高血壓、偏頭痛和煙草）增加口服避孕藥使用者心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn),OC 與代謝的關(guān)系,糖代謝-口服避孕藥中的孕激素成分和劑量會(huì)影響糖代謝，進(jìn)而引起胰島素抵抗-高劑量口服避孕藥可增加血糖和胰島素水平，糖耐量降低-含左炔諾酮（LNG）的口服避孕藥對(duì)糖代謝有影響，有糖尿病家族史或有糖尿病傾向者慎用含LNG制劑-第三代低劑量口服避孕藥對(duì)糖代謝基本無(wú)影響,OC 與代謝的關(guān)系,脂代謝-口服避孕藥中的雌激素成分可不同程度提高血漿甘油三脂 增加高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白和松弛動(dòng)脈平滑肌，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病有保護(hù)作用-復(fù)方避孕藥中的不同孕激素成分，及其激素的比例，可降低孕激素對(duì)脂代謝的負(fù)面影響,OC與婦科腫瘤,宮頸癌：增加？卵巢癌：降低發(fā)生率子宮內(nèi)膜癌：降低發(fā)生率子宮內(nèi)膜異位癥：緩解癥狀,OC 與卵巢癌,口服避孕藥使用時(shí)間與卵巢癌發(fā)生率呈負(fù)相關(guān) 1-4年 RR 0. 78 0.730.83 5-9年 RR 0. 64 0.590.69 10-14年 RR 0. 56 0.500.62 15年 RR 0. 42 0.360.49各個(gè)年代的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，提示與口服避孕藥雌激素成分降低無(wú)相關(guān)性停用口服避孕藥30年后，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)降低作用仍持續(xù) RR0.83 0.730.95,OC與子宮內(nèi)膜癌,有研究報(bào)道口服避孕藥使用可降低各型的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生子宮體癌與口服避孕藥使用的薈萃分析顯示口服避孕藥對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防作用隨使用時(shí)間的增加而增加。 使用4年后，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低56% 8年后，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低67% 12年后，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低72% 口服避孕藥對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防作用在停用后至少維持20年 口服避孕藥對(duì)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防作用與口服避孕藥劑量高低無(wú)關(guān),OC 與子宮頸癌,對(duì)24個(gè)宮頸癌流行病學(xué)研究進(jìn)行薈萃分析結(jié)論：當(dāng)前口服避孕藥使用者，宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)隨口服避孕藥使用時(shí)間而增加口服避孕藥停用后，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)下降，在停止使用10年以上時(shí)，宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)恢復(fù)到未使用口服避孕藥水平,OC對(duì)子代的影響,外源性激素，其致畸更主要取決于藥物的成 分、劑量、和用藥途徑及用藥時(shí)間等。臨床觀察 19-睪酮、炔諾酮、18-甲基炔諾酮 在孕期的易感期大劑量使用可造成女性胎兒 男性化,Bracken對(duì)12項(xiàng)前瞻性研究Mata分析，結(jié)果表明妊娠期間及妊娠前用OC的孕婦比較， 子代畸形率無(wú)明顯升高，與其他避孕方法比較OC也不增加子代畸形危險(xiǎn)。,OC對(duì)子代的影響,甾體