安胎藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展

安胎藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展,50多年來，人類為降低早產(chǎn)而付出了不懈努力，早產(chǎn)的處理是當(dāng)今產(chǎn)科臨床面臨的挑戰(zhàn)。治療早產(chǎn)時(shí)，通常要考慮使用宮縮抑制劑( tocolysis)。,使用宮縮抑制劑治療的前提,(1)對(duì)藥物無禁忌;(2)無延長(zhǎng)妊娠的禁忌;(3)胎兒健康并可繼續(xù)妊娠;(4)早產(chǎn)診斷明確;(5)宮頸擴(kuò)張不應(yīng)超過2cm; (6)孕周應(yīng)在24-34周。,宮縮抑制劑分6大類,(1) 受體興奮劑(-activator);(2)硫酸鎂(magnesium sulfate);(3)前列腺素合成酶抑制劑(prostaglandin synthetase inhibitor) ;(4)鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker) ; (5)催產(chǎn)素受體拮抗劑(oxytocin antagonists) ; ( 6)一氧化氮供體(nitric oxidedonors)。,一、受體興奮劑,受體分為三種： 1受體主要分布在心臟、腸道； 2受體分布于子宮、血管、支氣管、肝臟；3受體分布在白色及棕色脂肪。機(jī)理：2受體激動(dòng)劑與子宮平滑肌細(xì)胞膜受體結(jié)合，子宮肌層環(huán)腺苷酸水平增加，促使鈣離子結(jié)合到肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，導(dǎo)致游離鈣減少。同時(shí)激活腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)ATP轉(zhuǎn)換為cAMP，降低肌漿蛋白輕鏈激酶活性，從而抑制子宮收縮。代表藥物有Ritodrine 、 Terbutaline、Saibutamol、Hexoprenaline 。,受體興奮劑,Ritodrine(利托君):羥芐羥麻黃堿，商品名為安寶或柔托巴(Utopar)，是唯一被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于早產(chǎn)治療的藥物。,Ritodrine利托君,加拿大早產(chǎn)研究合作組的研究發(fā) 現(xiàn) ，Ritodrine可延長(zhǎng)妊娠時(shí)間24h以上 ，但并不改善圍產(chǎn)兒結(jié)局 。,Ritodrine利托君,Gyetvai等17項(xiàng)受體興奮劑治療早產(chǎn)的研究進(jìn)行薈萃分析(meta-analysis)，發(fā)現(xiàn) 受體興奮劑可延遲分娩24h-7d。,Ritodrine利托君,King等對(duì)10項(xiàng)Ritodrine治療早產(chǎn)的研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示很少孕婦在24-48h內(nèi)啟動(dòng)分娩，但是新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)、低體重兒發(fā)生率和圍產(chǎn)兒死亡率未見明顯下降。因此美國開始重新評(píng)價(jià)受體興奮劑,2000年9月Ritodrine逐漸在北美市場(chǎng)消失，轉(zhuǎn)向沒有得到FDA認(rèn)可的宮縮抑制劑。,Ritodrine的用法,Ritodrine 100mg加人5%葡萄糖500ml中(200g/ml)，從50g/min (5滴/min)開始滴注，每10-15min增加50 g/min至宮縮被抑制，最大滴速不超過350g/min (35滴/min)。維持用藥24-48 h，以50 g/min減量。(2)口服，10-20mg2-4h一次。24h后改為10mg8h一次。,Ritodrine的副作用,母體：心動(dòng)過速、震顫、心悸、心肌缺血、焦慮、呼吸困難、頭痛、惡心嘔吐、低鉀血癥、高血糖、肺水腫等。胎兒：心動(dòng)過速、心律失常、心肌缺血、高胰島素血癥。新生兒：心動(dòng)過速、低血糖、低鈣、高膽紅素血癥、顱內(nèi)出血。,Ritodrine應(yīng)用的禁忌癥,絕對(duì)禁忌癥：心臟病、甲亢、未控制的糖尿病、產(chǎn)前出血、心動(dòng)過速、嚴(yán)重貧血、絨毛膜羊膜炎、肺動(dòng)脈高壓。相對(duì)禁忌癥：糖尿病、偶發(fā)心動(dòng)過速、偏頭痛。,使用Ritodrine注意事項(xiàng),孕婦心率140bpm，收縮壓90mmHg，胸痛，立即停藥。孕婦和胎兒心率可作為反映用藥量的指標(biāo)，心率增快提示用藥量達(dá)到治療濃度，心率無變化則可能用藥量不足。,使用Ritodrine時(shí)監(jiān)測(cè)和檢查,每15 min監(jiān)測(cè)脈搏和血壓; 每4h監(jiān)測(cè)血糖;每24 h檢測(cè)電解質(zhì)和腎功;嚴(yán)格記錄出入量;輸液量2 500 ml/d; 注意聽肺啰音。,Terbutaline特布他林,國外孕期使用最多的2受體興奮劑，副作用與Ritodrine相似。Terbutaline用藥途徑:靜脈滴注，起始:5-10g/min，每10-15min增加5 g/min ，最大劑量80 g/min；皮下注射:0. 25 mg，每20-30min重復(fù)一次，可給予4-6次；口服:2. 5-5. 0mg，每4-6 h一次。,Saibutamol沙丁胺醇，舒喘靈,2. 4-4. 8 mg , q6-8h， 通常首次劑量4. 8 mg 。,Hexoprenaline海索那林,靜脈滴注0.05mg/min, 每10-15 min逐漸增加，達(dá)到0. 3 mg/min?？诜?-2片，2-6 h一次。,二、硫酸鎂,機(jī)理：鎂離子競(jìng)爭(zhēng)鈣離子在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)，阻止鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，從而松弛子宮平滑肌。激活三磷酸腺苷酶(ATPase)分解ATP，導(dǎo)致ATP和子宮肌細(xì)胞肌漿蛋白輕鏈激酶的磷酸化減少，抑制子宮收縮。目前尚沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)硫酸鎂能夠推遲分娩時(shí)間24 h-7d，但已注意到硫酸鎂可預(yù)防早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生。,硫酸鎂的用法,首先給予硫酸鎂負(fù)荷劑量5g,30min靜脈滴入，然后25%硫酸鎂60ml加入5%葡萄糖1000ml中以1.5-2.0 g/h維持，宮縮被抑制后繼續(xù)維持4-6改為1g/h，宮縮消失后繼續(xù)靜滴12小時(shí)。血鎂濃度達(dá)到1.5-2.5 mmol/L時(shí)，可抑制宮縮。監(jiān)測(cè)呼吸、心率、尿量、膝跳反射、血鎂濃度。呼吸16次/分、尿量25ml/h、膝反射消失，立即停藥，并給鈣劑對(duì)抗， 10%葡萄糖酸鈣10ml+ 10%葡萄糖10ml iv。,硫酸鎂的副作用,母體：發(fā)熱、潮紅、頭痛、惡心嘔吐、肌無力、低血壓、反射減弱、呼吸抑制、肺水腫、心跳停止。胎兒：NST無反應(yīng)增加，胎心變異減少，基線下降，呼吸運(yùn)動(dòng)減少。新生兒：呼吸抑制 、低Apgar評(píng)分、腸蠕動(dòng)減低、腹脹。,硫酸鎂應(yīng)用的禁忌癥,重癥肌無力、腎功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史。,三、前列腺素合成酶抑制劑,包括阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen) 、吲哚美辛(indomethacin)和舒林酸(sulindac) ，而用于抑制子宮收縮的藥物主要是indomethacino。,indomethacin吲哚美辛,又稱消炎痛，其抑制子宮收縮的機(jī)理是通過抑制環(huán)氧合酶2(COX-2)，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2、 PGE2 ，抑制宮縮和宮頸擴(kuò)張。,吲哚美辛的用法,口服或直腸給藥，建議首次直腸給藥50-100mg，每隔4-6 h口服或直腸給藥25-50mg，每天總量不超過200mg，用藥時(shí)間不超過48h。限于32周前應(yīng)用。,吲哚美辛的副作用,母體：惡心嘔吐、上腹不適、胃腸道潰瘍、胃出血、產(chǎn)后出血。 胎兒：可逆性羊水減少，動(dòng)脈導(dǎo)管收縮、狹窄，壞死性小腸結(jié)腸炎，胎兒心衰和水腫，腎血流減少。,吲哚美辛的禁忌癥,孕婦有消化道潰瘍、血液系統(tǒng)疾病、肝病、腎功能不全、哮喘、羊水過少和胎兒有先天性心臟病。indomethacin是治療早產(chǎn)的二線藥物，屬孕期用藥：B/D。,四、鈣通道阻滯劑,機(jī)理：抑制細(xì)胞外液鈣離子的跨膜作用，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少，從而抑制子宮收縮。代表藥物為Nifedipine(硝苯地平，心痛定)。Tsatsaris等對(duì)13項(xiàng)Nifedipine與Ritodrine的對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，表明Nifedipine治療早產(chǎn)較受體興奮劑更有效，副作用和中途停藥者減少，新生兒發(fā)生RDS、黃疸、轉(zhuǎn)入NICU者減少，Nifedipine已成為治療早產(chǎn)的一線藥物。,硝苯地平的用法,首劑20mg口服，然后每隔6-8h給予10-20mg。含化不推薦在早產(chǎn)治療時(shí)使用，因?yàn)槲仗?5min)，易導(dǎo)致血壓驟降。不能與硫酸鎂同用。,硝苯地平的禁忌癥,心臟病、低血壓、腎臟病。,硝苯地平的副作用,頭痛、潮紅、血壓下降，心悸、胎盤血流量減少、胎心率減慢。,五、催產(chǎn)素受體拮抗劑,代表藥物為Atosiban(阿托西班，依保)。機(jī)理在于Atosiban可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合催產(chǎn)素受體，抑制催產(chǎn)素受體的增加而起到受體降調(diào)作用，從而減少催產(chǎn)素的功效。Atosiban只降調(diào)催產(chǎn)素受體，不改變子宮肌層對(duì)催產(chǎn)素的敏感性。,Atosiban的用法,Atosiban多采用3階段連續(xù)療法：(1)6.75 mg (1支)靜脈推注(首劑);(2)18mg/h (300mg/min)靜脈滴注，持續(xù)3h(負(fù)荷量);(3)6mg/h(100mg/min)靜脈滴注，維持18h以上(維持量)。一個(gè)總療程不超過45h，總量不超過330 mg。,Atosiban的優(yōu)點(diǎn),與受體興奮劑比較，Atosiban出現(xiàn)心血管副作用胎心增快、胎心減慢和中途停藥者明顯減少；Atosiban母體副作用有惡心、嘔吐、頭痛，均比較輕微，較嚴(yán)重的心血管副作用、利尿和抑制泌乳等副作用至今尚未發(fā)現(xiàn)。,六、一氧化氮(Nitric oxide,NO),為平滑肌松弛劑，NO供體(Nitric oxide donors)可用于早產(chǎn)的治療。如硝酸甘油(Glycery trinitrate)。易發(fā)生血壓過低心血管副作用。,結(jié)束語,British Medical Journal發(fā)表的一篇編者按曾指出，早產(chǎn)時(shí)采用宮縮抑制劑治療的有3個(gè)特點(diǎn)：(1)沒必要( frequently unnecessary) ,(2)常無效(often ineffective),(3)