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仿制藥一致性評價生物等效性試驗&臨床有效性試驗解 讀,國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心2016.6,1,主要內(nèi)容,背景仿制藥生物等效性試驗指導原則解讀仿制藥臨床有效性試驗基本考慮,2,背 景,國務院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見(國發(fā)201544號)國務院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見(國辦發(fā)20168號)關(guān)于落實國務院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見有關(guān)事項的公告(總局2016年第106號)普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則,3,背 景,推進仿制藥質(zhì)量一致性評價。對已經(jīng)批準上市的仿制藥,按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則,分期分批進行質(zhì)量一致性評價。(國發(fā)201544號)確定參比制劑遴選原則。參比制劑原則上首選原研藥品,也可以選用國際公認的同種藥品。(國辦發(fā)20168號)企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的,由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。(總局2016年第106號),4,FDA的相關(guān)指導原則背景,Hatch-Waxman法案改變了仿制藥的歷史(1984)仿制藥BE指導原則(2013)新藥的BE指導原則(2014)單獨發(fā)布的BE指導原則:檢測方法學驗證及生物樣品分析(2013)統(tǒng)計分析方法(2001)局部用藥(鼻噴劑、局部皮膚用藥)依據(jù)BCS分類豁免體內(nèi)BE單個藥物的BE指導原則(不斷更新):2016年已頒布88個。尚無仿制藥臨床有效性試驗指導原則(或技術(shù)要求),5,我國BE相關(guān)指導原則,化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導原則(2005)生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導原則(2012,征求意見稿)以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則(2016)仿制藥一致性評價:普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則(2016)普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則(2016)人體生物等效性試驗豁免指導原則(2016),6,BE 研究和評價的基本原理,吸收速度是否一致?吸收程度是否一致?,Tmax:達峰時間Cmax:達峰濃度AUC:曲線下面積.,7,試驗制劑參比制劑,BE指導原則解讀,研究總體設(shè)計受試者選擇參比制劑選擇空腹和餐后生物等效性研究多規(guī)格的生物等效性研究特殊藥物的生物等效性其他,8,研究總體設(shè)計,兩制劑、單次給藥、交叉試驗設(shè)計兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計:如長半衰期藥物重復試驗設(shè)計:如個體內(nèi)變異30%藥物,9,一般應符合以下要求:年齡在18周歲以上(含18周歲);應涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別等;如用于兩種性別的人群,一般應有適當?shù)男詣e比例;如主要擬用于老年人群,應盡可能多入選60歲以上的受試者;受試者例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時,則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群,并且在試驗期間應保證患者病情穩(wěn)定。,10,受試者選擇,參比制劑選擇,用于仿制藥一致性評價的對照藥品,可為原研藥品或國際公認的同種藥品。國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。,11,空腹和餐后生物等效性試驗,口服常釋制劑:通常需進行空腹和餐后生物等效性研究??诜{(diào)釋制劑:建議進行空腹和餐后生物等效性研究。僅能與食物同服的口服常釋制劑:一般均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究,除非資料顯示空腹服用可能有嚴重安全性方面風險。參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用(飯前1小時或飯后2小時服用):可不進行餐后生物等效性研究。,12,餐后生物等效性試驗舉例,非洛地平緩釋片:空腹生物等效,餐后Cmax和AUC均高20-30%。度洛西汀腸速微丸(膠囊):餐后生物等效,空腹后Cmax和AUC均高。,13,多規(guī)格的生物等效性研究,常釋制劑:若同時滿足以下條件,其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免:試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求;各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似;各規(guī)格制劑的處方比例相似。調(diào)釋制劑:若以下條件全部滿足,則可以認為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應規(guī)格的參比制劑具有生物等效性:其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格相似;其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑相同;各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相似。,14,特殊藥物的生物等效性,高變異藥物(個體內(nèi)變異30%):可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異,將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整,但調(diào)整應有充分的依據(jù)。窄治療窗藥物:應根據(jù)藥物的特性適當縮小90%置信區(qū)間范圍。,15,特殊情況,檢測物質(zhì)(原形藥/代謝產(chǎn)物、對映體/消旋體)長半衰期藥物內(nèi)源性化合物口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物,16,其他:等效性判斷標準,統(tǒng)計參數(shù):建議提供AUC0-t、AUC0-、Cmax(穩(wěn)態(tài)研究提供AUC0-、Cmax,ss)幾何均值、算術(shù)均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間(CI)等。判定標準:一般情況下,上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應不低于80.00%,且不超過125.00%。原執(zhí)行的判定標準:2005版BE指導原則Cmax70-143%,2010版藥典Cmax75-133%。,17,其他:試驗制劑留樣,強調(diào)試驗機構(gòu)應對試驗制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣(而不是退回申請人)。試驗制劑應留樣保存至藥品獲準上市后2年。,18,仿制藥臨床有效性試驗基本考慮,實施對象:企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的,由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗。遵從藥物臨床試驗和生物統(tǒng)計學的一般原則和規(guī)律。不是另起爐灶。仿制藥的特點?,19,仿制藥臨床有效性試驗基本考慮,應根據(jù)藥物背景信息(如國內(nèi)外臨床研究和應用信息)的情況來決定臨床研究的目的,并依此制訂后續(xù)的臨床試驗設(shè)計和實施等無系統(tǒng)的臨床研究和評價信息的藥物有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息的藥物上市后有效性和安全性評價的循證醫(yī)學證據(jù),20,仿制藥臨床有效性試驗基本考慮,對照藥:當無法找到合適的

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