正性肌力藥物在急性心衰的臨床應用北大陳煒

正性肌力藥物在急性心衰的臨床應用,北京大學第九臨床醫(yī)學院 北京世紀壇醫(yī)院重癥醫(yī)學科 陳 煒,Framingham Heart Study (1948-1988) in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率 (%),心衰診斷后時間（年）,心衰心血管病的殺手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中國心血管病研究2008年8月第6卷第8期,據(jù)調(diào)查，我國心衰死亡患者有59%是死于急性心力衰竭！,血流動力學改變?nèi)匀皇切牧λソ甙l(fā)生的始動因素,而且血流動力學改變貫穿心力衰竭病程的始終,血流動力學惡化是心力衰竭預后惡劣的標志,針對血流動力學狀況的惡化采用利尿,擴管,強心治療常?？捎糜趲椭颊吒纳瓢Y狀度過急性期,為B-受體阻滯劑和ACEI等改善預后的藥物使用創(chuàng)造條件和爭取時間,因此針對血流動力學的治療應當成為心力衰竭治療計劃的一部分.,2008 ESC Guidelines (EHJ),急性心力衰竭的治療目標,反應良好病情穩(wěn)定，開始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑,擴容改善前負荷正性肌力藥（多巴胺）,血管擴張劑正性肌力藥物（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）,血管擴張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦,SBP100mmHg,反應不好正性肌力藥物血管加壓素機械支持考慮肺動脈導管(PAC),吸氧NIV呼吸機袢利尿劑/擴血管臨床評估,根據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略,2009ACC/AHA心力衰竭指南,正性肌力藥物的種類,一、洋地黃毒甙類 ACC/AHA2005年指南建議級別 I類-IIA類二、非洋地黃毒甙類 腎上腺素.去甲腎上腺素.異丙腎上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺）2. 磷酸二酯酶抑制劑 米力農(nóng) 氨力農(nóng)3. 鈣增敏劑 Levosimendan,Stevenson, L. W. Circulation 2003;108:492-497,2005 ESC 急性心衰指南,急性失代償心衰，其癥狀、臨床過程、預后與血流動力學障礙密切相關，糾正血流動力學障礙是針對治療的目標，正性肌力藥物是挽救生命的有用藥物對最初治療無反應的病人，應根據(jù)其臨床和血流動力學特征進行進一步的特殊治療。這包括在嚴重的心衰失代償時使用正性肌力藥或鈣增敏劑，或心源性休克時使用正性肌力藥Class a Level C,2005-歐洲心臟學會急性心衰指南,多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（+）,多巴胺 否 10-20min 0.375-0.75g/kg/min,Enoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min,Levosimendan 12g/kg/mina 10min 0.1g/kg/min，最低為0.5g/kg/min,最高為2g/kg/min,去甲腎上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min,腎上腺素 蘇醒時可靜注1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min,后可重復，氣管內(nèi)給藥不鼓勵,Eur Heart J 2005;26:384-416,2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南,1.能夠改善預后的藥物: ACEI 受體阻滯劑 ARB Aldo2.能夠改善癥狀的藥物: 利尿劑 地高辛 兒茶酚胺類 磷酸二酯酶抑制劑 硝酸酯類 硝普鈉 二氫吡啶類鈣拮抗劑,2008年ESC心衰指南推薦的正性肌力藥物劑量,4.5.2.3 正性肌力藥物 當患者主要表現(xiàn)為低心排綜合征或同時存在充血和低心排量時，可考慮使用靜脈正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)）。這些藥物有助于緩解重度收縮性心功能不全和擴張型心肌病患者由灌注不良導致的癥狀，并保護終末器官功能。 正性肌力藥物對于血壓相對較低以及對血管擴張劑和利尿劑治療不耐受或無效的患者最有價值。 對伴低心輸出量或低灌注表現(xiàn)的血壓下降考慮進行更積極的靜脈治療。多巴酚丁胺需要- 受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。因此，對業(yè)已接受- 受體阻滯劑維持治療的患者應慎重考慮。而且，米力農(nóng)對體循環(huán)和肺循環(huán)血管均有擴張效應。,2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南,應用指征： 1.低心排綜合征（伴癥狀性低血壓或CO降低，伴有循環(huán)淤血的患者） 2.血壓較低和對血管擴張藥物及利尿劑不耐受或反應不佳的患者尤為有效選擇藥物： 洋地黃類、多巴胺、多巴酚丁胺（a類，C級） 磷酸二酯酶抑制劑（b類，C級） 左西孟旦（a類，B級） 正在應用受體阻滯劑的患者不推薦應用多巴胺和多巴酚丁胺,中華心血管病雜志 2010年3月第38卷第3期,2011急性心衰國際上血管擴張及正性肌力藥物應用和劑量,table.3 Dosing of iv Vasodilators and inotropes,Madication initial dosage Typical Dosage Range Adjustment increment,Milrinone loading dose 50g/kg, 0.25-0.75g/kg/min Adjustment usually,infusion 0.25g/kg/min not recommended,Nitroglycerin 10g/min 5-200g/min， 10-20g/min every 5-15min,硝普鈉 0.2g/kg/min 0.5-5.0g/kg/min 0.25-0.5g/kg/min every 5-15min,Nesiride loading dose 2g/kg, 0.01-0.03g/kg/min , 0.005g/kg/min bolus 1g/kg,Am J Health-Syst Pharm-Vol 68 jan 1,2011,多巴酚丁胺 2.5-5g/kg/min 2.5-20g/kg/min 2.5-5g/kg/min every 5-15min,infusion 0.01g/kg/min every 3 hr to maximum dose,磷酸二酯酶同功酶的研究,磷酸二酯酶同功酶抑制劑的研究,PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它們的作用是:1.PDEIA對cGMP的親和力高于cAMP,對cGMP水解作用強;2.PDEIB對cAMP和cGMP親和力相同;3.PDEII與cAMP和cGMP親和力均較低,此酶水解cAMP的活性被高濃度的cGMP激活;4.PDEIII與PDEII正相反;（米力農(nóng)，西洛他唑）5.PDEIV因?qū)AMP親和力遠高于cGMP,而被稱為cAMP特異性PDE; （阿那格雷）6.PDEV因?qū)AMP親和力遠低于cGMP,而被稱為cGMP特異性PDE，（西地那非）,磷酸二酯酶同功酶III及抑制劑的研究,PDE3 家族由位于染色體 12 和 11 上的 PDE3A、PDE3B兩個基因組成。與其他 PDE 家族最大的區(qū)別是 PDE3 的催化結構域含有一個插入片段，該插入片段由 44 個氨基酸構成，影響著 PDE3 的三級結構、催化活性以及抑制劑選擇性.PDE3 的主要的亞分類包括 PDE3A 和 PDE3B 兩類。實驗表明 PDE3A 是控制血小板聚集、心臟功能的主要亞型。此外，PDE3A 還與外周血管松弛性有關, 因此增加加對PDE3 亞分類的選擇性可能能夠降低臨床應用的副作用。 根據(jù)不同 PDE3A 的 N 端氨基酸序列不同，PDE3A 又可分為三個亞型（ PDE3A1、PDE3A2、PDE3A3）其中，心肌中廣泛分布的亞型是PDE3A2 和 PDE3A3,因此開發(fā)PDE3A 亞型選擇性抑制劑對于治療心血管疾病具有良好的前景。,Cell Signal，2007,19 :1765 71 J Biol Chem，2002, 277 ： 38072 8Acta Pharmacol Sin 2009,30:1-24,氨力農(nóng)、米力農(nóng)、伊諾昔酮、西洛他唑、CI-914、CI-930、LY195115都對血管平滑肌具有一定的舒張作用。米力農(nóng)和氨力農(nóng)主要對冠狀血管、腦血管和腎動脈有效。西洛他唑?qū)蓜用}的作用明顯優(yōu)于腎動脈。研究表明，血管緊張素 II 和異丙腎上腺素可以誘導心肌細胞凋亡，其機制與 PDE3 活性下降有關。因此，維持 PDE3一定的活性可能是治療心衰的新策略。此外，PDE3 抑制劑與 受體抑制劑的聯(lián)合應用也能降低治療的副作用.,Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（ 41） ： 14771 6Expert Opin Pharmacother，2007，8（ 13） ： 2135 47,磷酸二酯酶同功酶III及抑制劑的研究,PDE同功酶選擇性PDE種類,表、 PDE同功酶及選擇性PDEIPDE同功酶 選擇性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、 Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine. motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast,PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布,表、 PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布 種系 組織平滑肌 PDE同功酶 犬 氣管 IV 牛 氣管 I、III 、IV 豚鼠 氣管 III 、IV 人 氣管 IV 人 支氣管 III、 IV 、V,磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）的研究,磷酸二酯酶抑制劑茶堿-治療哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)作用機制:PDE抑制,拮抗腺苷受體,刺激兒茶酚胺分泌,抑制炎性介質(zhì),誘導B淋巴細胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴細胞(TC)的數(shù)量和活性等,表現(xiàn)舒張氣道平滑肌,強心,利尿,增強膈肌張力和增強免疫功能等， 治療哮喘的作用是確切的,但因缺乏選擇性,對胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的副作用較大.隨著對PDE同功酶的研究深入,其選擇性抑制劑逐步被開發(fā)并用于臨床,產(chǎn)生了更好的治療效果,而且副作用明顯減少。,商品名：魯南力康通用名：米力農(nóng)注射液規(guī) 格：5ml：5mgSFDA最早批準，國家二類新藥國內(nèi)獨家生產(chǎn),專利保護1987年首次在美國上市，法國賽諾非-圣德拉堡公司米力農(nóng),2004年國家科技進步二等獎,米力農(nóng)的化學結構和作用,米力農(nóng)的藥理學（一）,米力農(nóng)-Milrinone- 甲晴吡啶酮cAMP（心?。?cAMP通過以下途徑調(diào)節(jié)蛋白激酶被激活: (1)肌膜慢鈣通道的磷酸化,促進Ca2+跨膜內(nèi)流增加; (2)收縮蛋白的磷酸化, 使肌纖維收縮加強,收縮功能改善 (3)肌漿網(wǎng)有關蛋白質(zhì)的磷酸化激活Ca2+-ATP酶, 舒張功能改善,血管平滑肌,支氣管平滑肌： 1.cGMP:2.cAMP:Ca離子通道關閉，使平滑肌松弛，血管擴張支氣管擴張、阻力減少,氧和指數(shù)改善.1.外周小動脈擴張,使左心室后負荷減少;2.肺動脈擴張,降低了肺動脈壓和肺毛細血管楔壓。3.外周容量血管擴張,回心血量減少,心臟前負荷降低,對右心功能的有益影響更大。,米力農(nóng)的藥理學（三）,3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括兩個方面： 1、直接作用,通過擴張腎臟入球小動脈增加腎小球濾過率,增強利尿作用; 2、間接作用,通過增強心功能,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強利尿作用;4 對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 經(jīng)過小劑量米力農(nóng)治療 1周 后,腎素 、血管緊張素 、醛固酮 、有統(tǒng)計學意義，認為PDE抑制劑通過擴張血管、減輕心臟負荷 、降低外周血管阻力 、腎臟血流,而抑制了RAAS系統(tǒng)活性使HF的病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。,米力農(nóng)的藥代/藥動學,在正常人靜脈注射，血漿平均消除半衰期為0.3小時.而心衰患者靜脈注射，血漿平均消除半衰期為2.3小時靜脈注射后2分鐘開始出現(xiàn)血液動力學效應,5分鐘達峰值,2小時后逐漸恢復接近基礎水平,在一定范圍內(nèi),療效與給藥劑量呈依賴關系.小劑量主要為正性肌力作用，大劑量（0.5ug/kg.min)擴張外周血管逐漸增加。代謝產(chǎn)物70經(jīng)腎臟排出。個體差異不大,腎功能不全者需減少用量，每日最大1.13mg/kg。,米力農(nóng)的內(nèi)科適應癥,心衰合并竇房結和房室結功能障礙,存在緩慢性心律失常者 急性心肌梗塞并發(fā)泵衰竭者心衰時洋地黃過量或中毒者晚期或難治性心衰，出現(xiàn)心影明顯增大老年高齡患者出現(xiàn)急性心功能障礙者常規(guī)強心,利尿,擴血管效果不佳的III/IV級心衰者慢性充血性心力衰竭患者合并肺動脈高壓者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者心源性休克和膿毒癥性休克出現(xiàn)心肌抑制,米力農(nóng)心血管外科適應癥,體外循環(huán)后:心功能輔助 圍手術期小劑量應用有抗炎癥反應CABG術后血管痙攣 硝酸甘油米力農(nóng)罌粟堿心臟原位移植術后心功能基礎用藥改善搭橋術后患者的內(nèi)臟血流灌注防治心臟手術后右心功能不全合并肺動脈高壓患者-首選 肺動脈擴張 NO米力農(nóng)硝酸甘油瓣膜病心功能輔助對于左向右分流先心病外科手術極危險的兩個并發(fā)癥：低心排綜合征和肺動脈高壓危象同時具有治療和預防作用。,氨茶堿與米力農(nóng)相比較,氨茶堿 米力農(nóng),PDEI 廣譜 窄譜 治療心衰 輔助 基礎負荷量 4-5mg/kg 37.5ug/kg-50ug/kg24h維持量 0.5-0.7mg/kg.h 0.375ug-0.75ug/kg/min抗炎 + +調(diào)節(jié)免疫 + +抗哮喘 + + 副作用 大 小血藥濃度 窄 寬安全范圍 小 大,多巴酚丁胺與米力農(nóng)相比較,多巴酚丁胺 米力農(nóng)HR 加快 慢 SVR 少 多 MVO2 增加 不增加 誘發(fā)心絞痛 + 心律失常 多 少受體下調(diào) 24-48h出現(xiàn)耐藥 直接作用EF/MAP 提高 提高周圍血管 痙攣 擴張 維持微循環(huán)功能 弱 強心臟舒張功能 +,靜脈微量泵的使用方法,體重在50公斤以上的，體重每增加10公斤，24h總用量增加兩支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量為1.13mg/kg。,關于米力農(nóng)穩(wěn)定性的研究證實,米力農(nóng)治療心力衰竭有較好的改善血流動力學的效應,用藥3日病情即可明顯改善,5-7日達最大療程。,腎功能不全患者的使用方法,米力農(nóng)無負荷量使用,僅用0.5ug/kg/min維持靜滴L Baruch等臨床研究證明無負荷量，只給予維持量，0.5g/kg/min維持輸注30min后，血液動力學效應便明顯表現(xiàn)出來。持續(xù)輸注2h后肺毛細血管楔壓（PCWP）與負荷量組相似，持續(xù)輸注3h后心臟指數(shù)（CI）和米力農(nóng)的血漿濃度也與負荷量組相似。,L Baruch，etal，Am Heart J， 2001 Feb ;141 (2):266-273,2007 Anesthesiology.雜志報告德國柏林心臟中心麻醉學教授的最新研究在充血性心衰用米力農(nóng)次吸入分鐘，每間隔分鐘重復一次，連續(xù)分鐘，可使患者的肺動脈壓力明顯降低，氧合指數(shù)改善,超聲霧化吸入法,短期合理使用靜脈米力農(nóng),1. 改善臨床癥狀及提供運動耐量2. 改善血液動力學指標,CO（心輸出量） Cl（心臟指數(shù)） SV（每搏量） EF（射血分數(shù)）,RAP（右房壓）PAP（肺動脈壓）PCWP（肺毛細血管楔壓）SVR(外周血管阻力),用藥時的注意事項,因本藥有較強的血管擴張作用，嚴重低血壓和血容量不足者減量使用，合并用強利尿劑(托拉塞米)時，應注意糾正血容量不足與保持電解質(zhì)平衡因其腎臟排泄,與血液濾過和血液透析同時應用時要考慮適當增加劑量或調(diào)整時間.與洋地黃.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶堿,去甲腎上腺素,硝酸酯類等合用時有協(xié)同作用與受體阻滯劑,可達龍等合用,血流動力學效應不減弱,同時可對抗其負性肌力作用,不同負荷劑量對CHF的血流動力學的影響,CHF患者靜脈負荷量即刻血流動力學變化,嚴重充血性心衰患者間歇米力農(nóng)治療的長期血流動力學觀察,Hatz選擇擴張性心肌病心功能IIIIV級的患者36例，平均年齡65.5+8.2歲，每次72h，間隔20天，共4次，負荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h靜脈持續(xù)輸入，結果顯示，嚴重充血性心衰患者米力農(nóng)間歇治療的血流動力學的有效改善至少可維持在停藥后4個月以上，這個令人鼓舞的結果對于終末期心衰患者有著重要意義。- TIME PAP PCWP SVR PVR CI- Before 38+12 28+6 1555+354 222+112 2.05+0.5 After72h 29+8* 21+5* 1333+132* 142+47* 2.50+0.6* After4months 31.5+5* 23+7* 1351+146* 148+65* 2.40+0.5*p100次/分或BP下降20%，停止加量。,動脈注射米力農(nóng)可使動脈直徑擴張53，雖然同時引起輕微的心率加快，但整體的動脈血壓沒有改變。,腦室灌注效果更佳,比較米力農(nóng)通過腦室灌注和動脈注射給藥兩種途徑改善犬腦動脈痙攣的實驗。腦室灌注效果更好這是由于腦室內(nèi)灌注可以提高血管痙攣區(qū)域的藥物濃度。,Nishiguchi ，Neurosurgery. 2010 Jan;66(1):158-64;,The Effect of Milrinone on Platelet Activation as Determined by TEG Platelet Mapping,2009 International Anesthesia Research Society Vol. 108, No. 5, May 2009,CONCLUSIONS: Therapeutic blood concentrations of milrinone exhibit a significant inhibitory effect on ADP and AA-induced platelet activation as determined by TEG Platelet Mapping, without affecting the conventional kaolin-activated TEG. We suggest that TEG Platelet Mapping results be interpreted with caution in patients being treated with milrinone, and other drugs that modify platelet cyclic nucleotide concentrations.,Milrinone enhances relaxation to prostacyclin and iloprost in pu