細(xì)菌耐藥時(shí)代經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療思考

細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療思考,WHO發(fā)布首份全球抗生素耐藥報(bào)告對(duì)抗生素耐藥發(fā)出了最強(qiáng)警告,2014年4月30日，WHO發(fā)布抗菌素耐藥：全球監(jiān)測(cè)報(bào)告,“如果沒(méi)有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動(dòng)，世界就會(huì)邁向后抗生素時(shí)代，多年來(lái)可治療的常見(jiàn)感染和輕微傷痛可再一次置人于死地！”,在耐藥日益嚴(yán)峻的時(shí)代，粒缺伴發(fā)熱適當(dāng)起始治療非常重要,全球范圍內(nèi)耐藥越來(lái)越嚴(yán)峻，G-菌比重增大，第三代/第四代頭孢類(lèi)抗生素單藥治療已不適合起始治療,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國(guó)臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,歐洲指南明確指出細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱起始經(jīng)驗(yàn)性治療原則,粒缺伴發(fā)熱初始經(jīng)驗(yàn)性治療要基于以下兩點(diǎn)：當(dāng)?shù)氐闹虏【澳退幜餍胁W(xué)特點(diǎn)患者發(fā)生耐藥菌感染及復(fù)雜疾病的危險(xiǎn)因素,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,歐洲指南推薦高危患者采取降階梯治療作為起始經(jīng)驗(yàn)性治療策略,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,碳青霉烯類(lèi)藥物廣譜覆蓋常見(jiàn)病原菌,*:包括內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑+:常見(jiàn)病原菌對(duì)不抗生素對(duì)的敏感率；根據(jù)熱病抗菌譜比較結(jié)果總結(jié)，+越多表明對(duì)抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌譜越廣且抗菌活性越強(qiáng),桑德福. 熱病. 第41版,國(guó)內(nèi)外眾多權(quán)威指南推薦首選碳青霉素類(lèi),1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2. Thomas Lehrnbecher, et al.J Clin Oncol 30:4427-4438.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì).中華血液學(xué)雜志. 2012 ;33 (8)4. FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fever and Neutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循證醫(yī)學(xué).2006;6(2):113-125,細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國(guó)臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,G-桿菌是我國(guó)血液科患者感染主要致病菌,1997-2009年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主,大腸埃希菌 12%銅綠假單胞菌 9.1%腸桿菌屬 8.4%肺炎克雷伯菌 7.4%表皮葡萄球菌 6.3%腸球菌 6.2%,N=1164株,王繼軍 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志.2010;18(4):1031-5.,感染比例,大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌是血液科最常見(jiàn)致病菌,診斷學(xué)理論與實(shí)踐 2013;12(2):199-204,2009年至2011年血液科細(xì)菌菌種分布,檢出率 (%),碳青霉烯類(lèi)對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性強(qiáng),敏感率（%）,抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌(n=16794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性,中國(guó)感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告,碳青霉烯類(lèi)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有較好的抗菌活性,敏感率（%）,中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志2014;30(3):260-77.,N=600株,衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2011年度耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告抗菌藥物對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感性,碳青霉烯類(lèi)對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性較高,敏感率（%）,抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性,N=8527株,中國(guó)感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告,血液科細(xì)菌學(xué)特點(diǎn),大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌,G-菌占優(yōu)勢(shì),鮑曼不動(dòng)桿菌,銅綠假單胞菌,碳青霉烯類(lèi)藥物,經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療策略,我國(guó)血液科細(xì)菌學(xué)特點(diǎn)適合應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)起始治療,碳青霉烯類(lèi)是我國(guó)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者最主要的一線抗感染用藥,焦園園,等.中國(guó)藥學(xué)雜志.2013;48(5):395-397,頭孢類(lèi)：頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等；-內(nèi)酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究納入北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的住院患者143例， 120例為高風(fēng)險(xiǎn)，23例為低風(fēng)險(xiǎn),高風(fēng)險(xiǎn)粒細(xì)胞缺伴發(fā)熱患者(120例)用藥情況,構(gòu)成比 (%),碳青霉烯類(lèi)有利于患者更及時(shí)獲得恰當(dāng)抗生素治療，顯著降低死亡率,Edwards SJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27:531543.,圖1. 碳青霉烯類(lèi)和抗銅綠假單胞菌青霉素 治療中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的薈萃分析結(jié)果,圖2. 碳青霉烯類(lèi)和抗銅綠假單胞菌青霉素治療嚴(yán)重感染的薈萃分析結(jié)果,細(xì)菌耐藥時(shí)代粒缺伴發(fā)熱患者如何適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療？,參考權(quán)威指南選擇起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案,1,根據(jù)我國(guó)臨床情況適當(dāng)起始經(jīng)驗(yàn)性治療,2,根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整起始治療方案,3,病情穩(wěn)定極少需更改起始治療方案，如更改應(yīng)參考臨床和微生物學(xué)結(jié)果,臨床醫(yī)生的判斷對(duì)各種耐藥菌風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估和治療方案的調(diào)整至關(guān)重要對(duì)病情穩(wěn)定但有無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者，極少需要更換初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療方案更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行,1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2.FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和克雷伯菌,血液科大腸埃希菌和克雷伯菌屬中 產(chǎn)ESBLs菌株檢出率高，且逐年上升,診斷學(xué)理論與實(shí)踐 2013;12(2):199-204,產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌：2009年至2011年血液科,檢出率 (%),碳青霉烯類(lèi)對(duì)科產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌保持強(qiáng)大的抗菌活性,敏感率（%）,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,1999年1月1日到2004年12月31日通過(guò)微生物培養(yǎng)共確定186例血流感染患者為產(chǎn)ESBL大腸桿菌引起的，產(chǎn)ESBL 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌感染的患者分別為104例 、58例、24例,碳青霉烯類(lèi)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率最低,23,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,調(diào)整治療方案前死亡(n=18)確定產(chǎn)ESBL腸桿菌感染后21天死亡(n=75),產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，碳青霉烯類(lèi)單藥治療是首選,24,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,1.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,鮑曼不動(dòng)桿菌如對(duì)碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,26,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生物指南,對(duì)于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌推薦在碳青霉烯類(lèi)基礎(chǔ)上聯(lián)合氨基糖苷類(lèi),對(duì)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在選擇藥物時(shí)還需要考慮足量治療,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323392.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79843.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性也逐漸增加,百分比 (%),王 瑤 ,等.中國(guó)感染與化療雜志.2007;7(4):279-282習(xí)慧明,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(2):98-104張輝,等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):342-348張輝,等.中國(guó)感染與化療雜志.2014;14(5):392-397,2004-2012年中國(guó) CHINET鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性分析,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,如果發(fā)現(xiàn)耐藥銅綠假單胞菌，需要在碳青霉烯類(lèi)基礎(chǔ)上聯(lián)合氨基糖苷類(lèi),耐藥銅綠假單胞菌,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何根據(jù)微生物學(xué)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療方案？,MRSA,VRE,如果培養(yǎng)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)MSRA或VRE，需在碳青霉烯類(lèi)需要聯(lián)合可覆蓋G+菌的抗菌藥物MSRA：加用萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素VRE：加用利奈唑胺或達(dá)托霉素,FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,不同的抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBL細(xì)菌的耐藥性存在差異,產(chǎn)ESBL是導(dǎo)致大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制之一，可使細(xì)菌對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素和氨曲南在內(nèi)的大多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物均耐藥碳青霉烯類(lèi)抗生素由于其有別于青霉素類(lèi)的青霉烷環(huán)，對(duì)細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性,汪復(fù) 等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.,產(chǎn)TMB-1不動(dòng)桿菌屬對(duì)亞胺培南低耐藥,抗生素敏感性,Kayama S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2477-8.,暴露于不同抗生素抑制濃度后的blaKPC RNA表達(dá)沒(méi)有明顯差異,暴露于亞抑制濃度、MIC和高抑制濃度抗生素后blaKPC RNA的表達(dá)情況,暴露于抗生素后，blakpc RNA的表達(dá)僅有細(xì)微改變，特別是國(guó)內(nèi)耐藥常見(jiàn)的銅綠和肺克。橫向看，與其他類(lèi)型的抗生素對(duì)這些菌株耐藥表達(dá)沒(méi)有明顯差異，因此亞胺培南的暴露導(dǎo)致KPC流行嚴(yán)重的說(shuō)法沒(méi)有依據(jù),注：與未處理的對(duì)照組相比（值設(shè)為1）， blaKPC RNA的表達(dá)量增加了數(shù)倍。IPM, 亞胺培南; MEM, 美羅培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 頭孢他啶; FEP, 頭孢吡肟; CIP, 環(huán)丙沙星; GEN, 慶大霉素; TGC替加環(huán)素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未測(cè)定； ：表示與對(duì)照組相比無(wú)改變,Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2779-85.,抗生素應(yīng)用與細(xì)菌耐藥：復(fù)雜的關(guān)系,3代頭孢,MSAR,VRE,MDR肺炎克雷伯菌,MDR腸桿菌,MDR銅綠假單胞菌,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌,氟喹諾酮,碳青霉烯類(lèi),1. Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 13741382. 2. Chaouch C, et al. Ann Biol Clin (Paris). 2014 Oct 1;72(5):555-560. 3. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27。 4. Muraki Y, et al. Infection. 2013 Apr;41(2):415-23. 5. Lai CC, et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Feb;30(2):265-71. 6. Lafaurie M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Apr;67(4):1010-5. 7. Miyawaki K,et al. Biol Pharm Bull. 2012;35(6):946-9. 8. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27.,頭孢菌素類(lèi)藥物的用量與G-菌的耐藥率相關(guān),DDDs=藥物總用量/限定日劑量,對(duì)天津市第一中心醫(yī)院20062010 年抗菌藥物消耗量與全院同期細(xì)菌耐藥性進(jìn)行分析,孫源等.中國(guó)藥房.2012;23(6):501-504,氟喹諾酮類(lèi)和頭孢類(lèi)抗生素應(yīng)用是對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素不敏感的重要因素,對(duì)37株從未使用過(guò)碳青霉烯治療的住院患者分離出的碳青霉烯類(lèi)不敏感銅綠假單胞菌的分析顯示12例患者僅接受過(guò)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素類(lèi)治療10例患者僅只接受過(guò)氟喹諾酮類(lèi)治療11例患者既接受過(guò)氟喹諾酮類(lèi)治療又接受過(guò)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素治療,辜依海. 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志. 2012;35(8):716-721,產(chǎn)ESBL克雷伯菌發(fā)生率的增加與三代頭孢菌素使用率增加相關(guān),1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,每100個(gè)床位抗生素的日限定劑量,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,% 發(fā)生率,3代頭孢的使用量產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌的發(fā)生率,Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,哌拉西林/他唑巴坦的用量與G-菌耐藥率相關(guān),1.周慶濤等.國(guó)際呼吸雜志.2009;29(14):850-853 2.馬曉鵬等.中國(guó)藥房.2008;19(26):2026-20283.楊華等.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥.2012;19(21):199-201. 4.張蕪等.中國(guó)藥房.2012;23(6):546-549,頭孢哌酮/舒巴坦的用量與G-菌的耐藥率顯著相關(guān),1.胡楊敏等.中國(guó)抗生素雜志.2008;33(5):307-310. 2.張蕪等.中國(guó)藥房.2012;23(6):546-549,耐藥率增加值(%),CRAB分離前30天的抗生素暴露不僅僅是碳青霉烯史,Prates CG, et al. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):411-8.,CRAB = 耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌,美羅培南的用量與耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率增加相關(guān)，但與亞胺培南用量無(wú)關(guān),圖. 20022012年美羅培南（圖b）和亞胺培南（圖c）使用率的分布，以及鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者例數(shù)/100床位日、菌株數(shù)和陽(yáng)性樣本量的流行數(shù)據(jù),Mzes J, et al. Effect of carbapenem consumption patterns on the molecular epidemiology and carbapenem resistance of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol. 2014 Dec;63(Pt 12):1654-1662.,亞胺培南的使用與耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿引起的菌感染無(wú)關(guān)