他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機(jī)制研究進(jìn)展

他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機(jī)制研究進(jìn)展,他汀類藥物,他汀類藥物是一類具有萘酯環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，他汀類藥物具有良好的降血脂及心血管保護(hù)作用，自1987年洛伐他汀應(yīng)用于臨床始，他汀類藥物迅速成為臨床上的首選降血脂藥，至今仍是使用最廣泛的治療和預(yù)防高血脂的藥物。,他汀類作用,調(diào)節(jié)血脂抗炎作用斑塊穩(wěn)定改善內(nèi)皮功能抗氧化作用提高胰島素敏感性降低血小板凝聚改善血液動(dòng)力學(xué),雖然他汀類藥物對(duì)心臟病及高血脂患者有良好的療效，但在20多年的臨床應(yīng)用中，他汀類藥物也表現(xiàn)出多種毒副作用，其肌毒性尤其突出。本文對(duì)他汀類藥物引起的肌病及其致病機(jī)制進(jìn)行了綜述，希望引起人們對(duì)他汀類藥物安全性的重視，更加審慎地用藥。,他汀類藥物的主要副作用,他汀類藥物的毒副作用主要包括肝毒性、肌毒性及神經(jīng)毒性等，其發(fā)生率分別為1%3%、1.5%3%、0.045%。在他汀類藥物的毒副作用中，肌毒性在臨床上表現(xiàn)得尤為嚴(yán)重。自2001年德國(guó)拜耳制藥公司因拜斯亭(西立伐他汀，cerivastatin)致橫紋肌溶解癥等不良反應(yīng)，停止銷(xiāo)售且收回拜斯亭起，他汀類藥物的肌毒性引起了廣泛的關(guān)注。,他汀類藥物所致肌病包括：,肌痛(Myalgias)：肌組織疼痛或者無(wú)力，但肌酸激酶(Creatine kinase，CK)水平無(wú)明顯升高；肌炎(Myositis)：肌組織有疼痛癥狀，并且肌酸激酶(CK)水平明顯上升；橫紋肌溶解癥(Rhabdomyolysis)：肌組織有明顯疼痛癥狀，肌酸激酶(CK)水平大幅上升(往往高于正常值10倍以上)，并且可能伴有肌肉組織內(nèi)其他酶類含量水平的升高。,皮肌炎與肌炎,皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)目前認(rèn)為屬于自身免疫病范疇。DM表現(xiàn)為皮膚和肌肉的彌漫性炎癥，皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫，肌肉表現(xiàn)為無(wú)力、疼痛及腫脹，可伴有關(guān)節(jié)痛和肺、心肌等多臟器損害；PM無(wú)皮膚損害。,他汀類藥物導(dǎo)致肌病的可能作用機(jī)制,2.1 影響輔酶Q10及線粒體功能輔酶Q10在細(xì)胞呼吸鏈中起轉(zhuǎn)移質(zhì)子及傳遞電子的作用，結(jié)合于線粒體內(nèi)膜上，是細(xì)胞能量供應(yīng)的重要組成部分。長(zhǎng)期服用較高劑量的他汀類藥物會(huì)抑制線粒體中輔酶Q10的合成，損害線粒體的功能，由此便產(chǎn)生了各種肌病。目前多數(shù)學(xué)者支持輔酶Q10在他汀類藥物致肌病機(jī)理中具有重要作用的觀點(diǎn)。,2.2 影響細(xì)胞膜,Nishimoto研究了多種他汀類藥物對(duì)橫紋肌瘤細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)它們都在不同程度上阻斷了膽固醇的合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜膽固醇與磷脂比例下降，細(xì)胞膜性質(zhì)發(fā)生改變，特別是細(xì)胞膜的流動(dòng)性改變，從而影響細(xì)胞膜上的離子通道，進(jìn)而影響細(xì)胞的極化和復(fù)極化，骨骼肌細(xì)胞發(fā)生損害。,2.3 影響酶的異戊烯化和糖基化,Mullen等采用肝癌細(xì)胞HepG2和C2C12肌細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀并不引起這兩種細(xì)胞株的總膽固醇和輔酶Q10水平的明顯變化，但顯著影響C2C12肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的異戊烯化和N-糖基化，尤其是蛋白的N-糖基化大大降低。故Mullen等認(rèn)為，他汀類藥物致肌病的主要原因不是改變總膽固醇和輔酶Q10的水平，而是影響肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的修飾，如蛋白的異戊烯化和N-糖基化。,2.4 影響離子通道信號(hào),Sirvent等研究了辛伐他汀對(duì)人骨骼肌細(xì)胞Ca2+信號(hào)的影響，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物進(jìn)入到肌肉纖維的線粒體后，改變了線粒體膜電位，引起Ca2+的釋放，雖然其大部分可為肌肉細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吸收，但是當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+過(guò)載后，Ca2+會(huì)突然釋放出來(lái)，從而導(dǎo)致了肌肉細(xì)胞中Ca2+濃度過(guò)高，肌肉細(xì)胞功能受到影響，進(jìn)而引起各種相關(guān)的肌病。,2.5 基因的影響,Vladutiu等16對(duì)110位因服用他汀類藥物導(dǎo)致肌病的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)某些疾病導(dǎo)致的基因突變會(huì)大大增加其患肌病的風(fēng)險(xiǎn)，如麥卡德?tīng)柌∈够疾÷试黾恿?0倍。遂提出，基因也是他汀類藥物導(dǎo)致肌病的關(guān)鍵因素。,2.6 其他作用機(jī)制,Nol對(duì)多例患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為他汀類藥物致病機(jī)制與自身免疫疾病相關(guān)。他汀類藥物可作用于T細(xì)胞上特定位點(diǎn)，使1型輔助性T細(xì)胞(T helper1)轉(zhuǎn)變成2型輔助性T細(xì)胞(T helper 2)，促使B細(xì)胞產(chǎn)生致病性抗體。,3 他汀類藥物所致肌病的防治,有資料表明對(duì)癥狀較輕的患者，停藥后癥狀會(huì)減輕，可逐漸恢復(fù)。1.固醇激素為肌病之首選藥物。2.抑制劑當(dāng)激素治療不滿意時(shí)加用。首選甲氨蝶呤，其次為硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A,3 他汀類藥物所致肌病的防治,Sinzinger報(bào)道了一例洛伐他汀引起的肌病患者，在給予維生素E后，減輕了肌肉的疼痛。Galli等提出他汀類藥物可能通過(guò)降低體內(nèi)維生素E水平導(dǎo)致相關(guān)肌病的產(chǎn)生，故補(bǔ)充維生素E有利于緩解病情。,3 他汀類藥物所致肌病的防治,Caso等對(duì)比了輔酶Q10與維生素E對(duì)他汀類藥物引起的肌病患者的作用，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10較維生素E能更顯著地減輕肌肉癥狀。體外HepG2細(xì)胞試驗(yàn)也表明給予輔酶Q10可減少細(xì)胞的凋亡。大鼠試驗(yàn)表明EPA-E(ethyl eicosapentanoate，二十碳五烯酸乙酯)對(duì)他汀類藥物所致肌病有緩解作用，有可能成為治療的一種方法。,4 總結(jié),他汀類藥物導(dǎo)致肌病的機(jī)制還在進(jìn)一步研究之中，其作用機(jī)制可能不是單一的，而是多種途徑共同作用的結(jié)果。,他汀類藥物應(yīng)用的注意點(diǎn),1.各種他汀毒副作用各不相同。Kobayashi等用橫紋肌瘤細(xì)胞和肝癌細(xì)胞比較了多種他汀類藥物的毒性，得出它們的毒性大小順序?yàn)椋何髁⒎ニ⌒练ニ∷岱ニ“⑼蟹ニ÷宸ニ∷崞シニ×_蘇伐他汀和普伐他汀。而Sochman等和Skottheim等則發(fā)現(xiàn)脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強(qiáng)。故應(yīng)盡量選擇毒副作用小的他汀。,他汀類藥物應(yīng)用的注意點(diǎn),2.他汀類藥物所致肌病多是長(zhǎng)期服用較高劑量引起的，與某些藥物(貝特類、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素等)作用會(huì)加重其致病性，故在使用他汀類藥物前，應(yīng)充分了解其毒副作用以及和其他藥物的相互作用，并隨時(shí)關(guān)注有無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。將他汀類藥物用作高血脂及其他心腦血管病的預(yù)防手段，更應(yīng)慎重。,使藥物相互作用的發(fā)生率及不良后果降到最低限度的幾種方式,醫(yī)生應(yīng)了解病人全部用藥情況,包括處方和非處方用藥。盡可能少用幾種藥物,并且劑量要低,用藥時(shí)間盡可能短.了解所使用藥物的作用,包括治療作用與不良反應(yīng),因?yàn)樗幬锵嗷プ饔靡鸬姆磻?yīng)也都包括在這些效應(yīng)之中.監(jiān)測(cè)病人用藥后的作用,特別是治療方案改變后,某些相互作用(例如依賴于酶誘導(dǎo)的代謝效應(yīng)改變)可以在服藥1周或