中藥中毒

中藥中毒,急診科 吳國(guó)新,中草藥一向被認(rèn)為具有毒副作用少、使用安全的特點(diǎn)。近年來(lái)有關(guān)中藥引起的不良反應(yīng)和藥源性疾病的報(bào)道日趨增多,如：1、日本的“小柴胡湯事件”2、新加坡的“小檗堿事件”3、 “中草藥腎病”4、近年出現(xiàn)的中藥注射劑不良反應(yīng)等事件 中藥的安全性問(wèn)題成為醫(yī)、患及社會(huì)甚至國(guó)際醫(yī)學(xué)界普遍共同關(guān)注的焦點(diǎn),中草藥真的安全嗎？,3,全球中藥ADR的幾大事件,1、美國(guó)FDA已批準(zhǔn)麻黃、麻黃鹼及其鹽類做為非處方藥用于感冒、哮喘及呼吸道過(guò)敏的治療。但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其有較多的副作用。如升高血壓(重者可誘發(fā)中風(fēng)) 、失眠、肝炎(升高轉(zhuǎn)氨酶)、腹瀉、皮炎、疲勞等。,1995年底在華盛頓舉行專家聽(tīng)證會(huì)，對(duì)麻黃使用提出了三項(xiàng)建議：A、標(biāo)簽警告：標(biāo)簽內(nèi)容包括過(guò)量使用的危害；在無(wú)專業(yè)醫(yī)師推薦下不得連續(xù)服用超過(guò)七天；不得售給18歲以下患者。B、成品形式防范：主要是指含麻黃的食品補(bǔ)充劑，防止因食飲該類產(chǎn)品而誤服過(guò)量麻黃鹼。(2004年FDA發(fā)布最終規(guī)定，禁止含麻黃堿（麻黃）飲食補(bǔ)充劑的銷售，因?yàn)檫@類補(bǔ)充劑含有導(dǎo)致人體疾病或傷害的不合理風(fēng)險(xiǎn) )。3、推薦劑量：麻黃的攝取劑量規(guī)定，總麻黃鹼為25mg/次；麻黃鹼為20mg/次；每天最多服四次。按中草藥麻黃之麻黃鹼含量為2%計(jì)，麻黃的日最大量是4克。,5,1990至1992年間，比利時(shí)的一家減肥診所給當(dāng)?shù)貗D女用含中藥防已、厚樸的減肥制劑，導(dǎo)致了多例腎臟中毒病例。臨床呈漸進(jìn)性貧血，輕度腎小管蛋白尿，最后腎功能衰竭。停藥后，腎衰進(jìn)程仍持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，以至一半病人需透晰治療，先期發(fā)現(xiàn)的48例中有18例做了腎移植手術(shù)。病理上發(fā)現(xiàn)腎小管壞死、萎縮、消失。少數(shù)可見(jiàn)不典型腎乳頭癌。防已經(jīng)驗(yàn)證是馬兜玲科廣防已(馬兜玲酸中毒)，厚樸之厚樸酚亦被證實(shí)有毒性。,2、中草藥腎病,6,93年首次被西方權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志“柳葉刀”(Lancet)報(bào)導(dǎo)。前后發(fā)現(xiàn)中毒病例超過(guò)80人，被命名為“中草藥腎病” (ChineseHerbsNephropathyCHN)。這一減肥中藥悲劇，在國(guó)際上給中草藥造成了極壞的負(fù)面影響，對(duì)中藥安全性的質(zhì)疑被提到了前所未有的高度。現(xiàn)在看來(lái)，是由于無(wú)毒的木防已被毒性極大的廣防已誤用，以及不加辯證，不講配伍的中西藥混用，久用而致。 我國(guó)迄今已有157報(bào)告例。為此全球多國(guó)己將含此成份的中藥撤出市場(chǎng),7,20世紀(jì)90年代初起不斷爆出小柴胡湯有副作用的新聞，1991年4月日本厚生省向醫(yī)師、藥劑師下達(dá)了要注意小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的通告。1994年1月1999年12月報(bào)道了因小柴胡湯顆粒的副作用發(fā)生了188例間質(zhì)性肺炎，其中22人死亡。結(jié)果津村順天堂1997年破產(chǎn)，2000年津村順天堂社長(zhǎng)津村昭被判刑3年。,3、日本的小柴胡湯中毒事件,8,1990年，日本厚生省宣布首先對(duì)小柴胡湯應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的再評(píng)價(jià)方法確認(rèn)其安全性和有效性。1994年厚生省對(duì)小柴胡湯改善肝病患者的肝功能障礙之功效予以認(rèn)可，于是該方作為肝病用藥被正式收入國(guó)家藥典，小柴胡湯成了肝病患者治療首選藥物，且貫穿治療全程，例如，一患者連續(xù)三年服用，累積服用了7.5公斤小柴胡湯制劑。1995年，小柴胡湯制劑的年銷售額超過(guò)當(dāng)年日本醫(yī)療保險(xiǎn)范圍內(nèi)147種漢方制劑總銷售額的25%。1996年3月，媒體披露：自厚生省認(rèn)可小柴胡湯治療肝病功效以來(lái)的兩年內(nèi)，有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡湯而致間質(zhì)性肺炎，更有10例死亡。厚生省立即發(fā)出緊急通知。,9,小柴胡湯或柴胡、半夏、黃芩等拆方做淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)。其中以黃芩最敏感。這種所謂“小柴胡湯藥物性肺炎”三年報(bào)告出35例，引起了醫(yī)學(xué)界的重視。小柴胡湯有如此毒副作用，在歷史上也是首次發(fā)現(xiàn)。是直接毒性，還是變應(yīng)性原因，尚有爭(zhēng)論。 小柴胡湯是中醫(yī)的經(jīng)方之一，有地滋們宣揚(yáng)慢性肝炎、肝硬化臨床上不見(jiàn)小胡湯方證，仍可長(zhǎng)期服用小柴胡湯，正是違反了中醫(yī)辨證論治原則，使患者“精氣內(nèi)傷不見(jiàn)于外，是所獨(dú)失也”。這正是造成間質(zhì)性肺炎的主要原因，而不是小柴胡湯有副作用。,10,4、新加坡的黃連毒性事件,1978年10月6日，新加坡衛(wèi)生部依該國(guó)“藥物咨詢委員會(huì)”的建議，發(fā)布“1978毒藥法令”宣布“黃連及其所含小檗鹼為毒物，禁止買賣及臨床使用”。認(rèn)為黃連能使G6PD(葡萄糖6磷酸脫氫酶)缺乏者的紅細(xì)胞破壞，產(chǎn)生核黃疸性腦損傷。這一法令的依據(jù)是黃學(xué)文等的“新加坡之核黃疸病”等研究報(bào)告，認(rèn)為母親產(chǎn)前用過(guò)中草藥的華人血統(tǒng)新生兒血膽紅素高于母親未用過(guò)中草藥者，以及另一個(gè)體外試驗(yàn)：“黃連煎液加入新生兒臍帶血清的離體系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)黃連可置換出與血清白蛋白結(jié)合的膽紅素，從而升高了血清中的游離膽紅素”據(jù)稱有“加重新生兒核黃疸的危險(xiǎn)性”云云。,11,該研究缺乏大規(guī)模臨床觀察之病歷統(tǒng)計(jì)及直接的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)。中國(guó)、臺(tái)灣學(xué)者直接的人體、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃連對(duì)新生兒無(wú)毒，但又指不出確切劑量。 盡管新國(guó)中醫(yī)藥界強(qiáng)烈抗議，但至今還是個(gè)法令。,12,5.香港的中成藥重金屬超標(biāo)風(fēng)波,1996年，香港有因服“牛黃解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七種品牌的中成藥因重金屬超標(biāo)被當(dāng)局下令收回。2010年發(fā)現(xiàn)因服靈芝粉后口唇發(fā)紺，經(jīng)驗(yàn)證為汞含量過(guò)高。當(dāng)時(shí)又隨機(jī)抽查了八種熱門中成藥，又發(fā)現(xiàn)三種中成藥重金屬(砷、汞、鉛等)不同程度超標(biāo)。其中以名牌北京同仁堂之“牛黃解毒片”最甚，砷含量超標(biāo)八倍，被港報(bào)指責(zé)為“愈解毒愈中毒”的“毒王”。因重金屬超標(biāo)而遭非難在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二種(其中包括了在澳有售的蘭州品牌)，加拿大也因重金屬超標(biāo)禁過(guò)“牛黃清心丸”。重金屬主要查砷、汞、鉛，中藥入藥部分常為植物根、莖、葉，是殺蟲(chóng)劑問(wèn)題還是炮制問(wèn)題，尚無(wú)定論。,13,國(guó)內(nèi)的一些中藥不良反應(yīng)事件1、葛根素風(fēng)波： 2005年底，因安全性問(wèn)題，國(guó)家藥監(jiān)局停止了葛根素注射劑的注冊(cè)報(bào)批工作。 葛根素注射液曾因過(guò)敏反應(yīng)及溶血性貧血在2003年1月國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)中出現(xiàn)，但由于使用量較大，所以不良反應(yīng)的發(fā)生也較多；06年國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)專刊對(duì)此藥進(jìn)行警示，再次強(qiáng)調(diào)要合理使用，嚴(yán)格對(duì)癥應(yīng)用。 2005年全國(guó)重點(diǎn)地區(qū)典型醫(yī)院臨床用藥百位排序中，葛根素注射劑排在49位，用量比胃病常用西藥泮托拉唑還大。,14,2、魚(yú)腥草事件: 2003年9月，國(guó)家不良反應(yīng)通報(bào)對(duì)其引起過(guò)敏性休克、呼吸困難。2006年6月，魚(yú)腥草注射液因存在不良反應(yīng)而被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件在全國(guó)上下引起了強(qiáng)烈的反響。 2006年9月，藥監(jiān)局發(fā)布了部分魚(yú)腥草注射劑（肌注類）解禁的通知。并修訂了說(shuō)明書(shū)。3、雙黃連注射液 、清開(kāi)靈注射液,15,對(duì)毒性中藥的運(yùn)用以及如何制毒有法則 限制劑量，選擇合宜劑型， 必要的炮制及合理的配伍 “十八反”、“十九畏” 、配伍禁忌,對(duì)毒性中藥的運(yùn)用以及如何制毒有法則,1、炮制減毒,2、配伍減毒,甘遂 + 大棗砒霜 + 防風(fēng)巴豆 + 綠豆杏仁 + 麝香附子 + 干姜，甘草、人參、生姜，大黃馬錢子 + 甘草、綠豆蒼耳子 + 黃芪雷公藤 + 白芍、赤芍,毒性分級(jí),目前最常用的毒性分級(jí)方法半數(shù)致死量（LD50）分級(jí)法,19,“有毒中藥”的傳統(tǒng)毒性中藥和現(xiàn)代毒性中藥之分,（1）傳統(tǒng)有毒中藥主要指：川烏、草烏、附子、馬錢子、天南星、蒼耳子、黃藥子、半夏、砒霜、雄黃、硫磺、朱砂等本草學(xué)著中記載的毒性中藥；（2）現(xiàn)代有毒中藥主要是指：根據(jù)現(xiàn)代臨床監(jiān)測(cè)到有嚴(yán)重不良反應(yīng)的中藥材、中藥復(fù)方和中成藥制劑，如馬兜鈴類藥材及其制劑(腎毒性）、魚(yú)腥草注射液（過(guò)敏反應(yīng)）、大黃蒽苷類（致癌）、小檗堿（心臟毒性）、何首烏二苯乙烯苷（肝毒性）等。,出現(xiàn)不良反應(yīng)最多的中藥及表現(xiàn) 摘自實(shí)用中藥毒理學(xué),川烏、附片,川烏、附片,化學(xué)成分：雙酯型生物堿，如烏頭堿、次烏頭堿、美沙烏頭堿等。具有麻辣味，毒性極強(qiáng)。中毒機(jī)制：烏頭堿對(duì)中樞神經(jīng)有強(qiáng)烈興奮作用，先興奮后抑制，還具有箭毒樣作用，能阻止神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)。對(duì)心臟毒性極大，用量稍大即可致心律失常，甚至引起室顫而死亡。臨床中毒表現(xiàn)：口腔、四肢及全身麻木感，煩躁，流涎，惡心嘔吐，腹瀉，肌肉強(qiáng)直，呼吸困難，早期瞳孔縮小然后放大，心律失常，房室傳導(dǎo)阻滯等。中毒嚴(yán)重者，可死于嚴(yán)重心律紊亂及循環(huán)、呼吸衰竭。,川烏、附片,中毒原因：1、用量過(guò)大。川烏常用量3-9克，附片常用量3-15克。2、煎煮不當(dāng)。烏頭類藥物宜久煎，因其具有水解性，在水中加熱，雙酯型烏頭堿水解為單酯型烏頭次堿，再水解為無(wú)酯鍵的烏頭原堿，毒性為烏頭堿的1/20001/4000，而強(qiáng)心作用增強(qiáng)。3、配伍或制劑不當(dāng)。如烏頭類藥物泡酒服用易導(dǎo)致中毒。,1、排毒：催吐、洗胃、導(dǎo)瀉，2、靜脈補(bǔ)液促進(jìn)毒物排泄。3、解毒：阿托品4、對(duì)癥治療：吸氧，5、抗休克，6、體溫過(guò)低時(shí)予以保溫。,二、治療,三 七,功效：化瘀止血，活血定痛 。應(yīng)用：1、用于人體內(nèi)外各種出血之證。2、用于跌打損傷，瘀滯腫痛。,用量用法：3-10克。研粉吞服，每次1-1.5克。外用適量。使用注意：性溫，出血見(jiàn)陰虛口干者忌用 。主要有效成分：三七皂苷、黃酮苷、三七素、三七多糖等 。,藥理作用：1、止血，抗血栓，促進(jìn)造血。2、擴(kuò)張血管，降血壓，抗心肌、腦缺血，抗心律失常，抗動(dòng)脈粥樣硬化。3、抗炎，保肝。4、鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛，抗腫瘤。,現(xiàn)代應(yīng)用：1、上消化道出血。2、眼前房出血。3、腦血栓。4、高膽固醇血癥。5、肝炎。,毒副作用：口服臨床治療量三七粉每次1-1.5克，一般無(wú)明顯毒副作用，少數(shù)病人出現(xiàn)胃腸道不適及出血傾向，如痰中帶血，齒齦出血，月經(jīng)增多等。如劑量較大，一次口服生三七粉10克以上，可引起房室傳導(dǎo)阻滯。個(gè)別患者可引起過(guò)敏性藥疹。 解救方法：停藥，可口服葡萄糖，及對(duì)癥治療。,天 麻,功效：息風(fēng)止痙，平肝潛陽(yáng) 。應(yīng)用：1、用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，驚癇抽搐等證。2、用于肝陽(yáng)上亢所致的眩暈、頭痛等證。3、用于風(fēng)濕痹痛及肢體麻木、手足不遂等證。,用量用法：3-10克。天麻不宜久煎，主要成分為天麻素，遇熱極易揮發(fā)?？裳心┩谭看?-1.5克。 使用注意：低血壓者忌服 。主要有效成分：天麻素、天麻苷元、天麻多糖等 。,藥理作用：1、鎮(zhèn)靜，抗驚厥，抗眩暈，降壓，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞。2、抑制血小板聚集，抗血栓，改善微循環(huán)。3、抗炎，鎮(zhèn)痛。4、抗心肌缺血，改善記憶，延緩衰老，增強(qiáng)免疫功能。,現(xiàn)代應(yīng)用：1、神經(jīng)衰弱。2、眩暈。3、癲癇、驚厥。4、血管神經(jīng)性頭痛、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛。5、老年癡呆。6、高血壓。,毒副作用：天麻中毒劑量是40克以上，中毒潛伏期是16小時(shí)?？沙霈F(xiàn)頭暈、面熱、惡心、嘔吐、胸悶、心跳及呼吸加快、皮膚瘙癢、紫癜、腰痛、尿少、尿蛋白等，可引起急性腎衰竭。因天麻的某些成分能阻斷外周神經(jīng)-肌肉的接頭，減少了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放量而導(dǎo)致中毒。 解救方法：停藥，低蛋白飲食，口服葡萄糖和維生素C、復(fù)合維生素B并對(duì)癥治療。,大 黃,功效：瀉下攻積，清熱瀉火，解毒，活血祛瘀 。應(yīng)用：1、用于腸道積滯，大便秘結(jié)。2、用于血熱忘行之吐血、衄血，及火邪上炎所致的目赤、咽痛、牙齦腫痛等癥。3、用于熱毒瘡瘍及燒傷。4、用于婦女瘀血經(jīng)閉，產(chǎn)后惡露不下，癥瘕積聚及跌打損傷等。5、用于黃疸、淋病等濕熱證。,用量用法：3-12克。入湯劑應(yīng)后下，久煎瀉下力減弱。生大黃瀉下作用較好，酒制大黃活血作用較好，大黃炭止血作用較好。使用注意：婦女懷孕、月經(jīng)期、哺乳期忌用。 主要有效成分：蒽醌苷、二蒽酮苷、大黃酸、大黃素等。,藥理作用：1、瀉下，抗病原微生物，抗炎，清除腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素。2、保肝利膽，保護(hù)胃黏膜，抗急性胰腺炎。3、利尿，改善腎功能。4、止血，降血脂，降低血液黏度，增加血容量，改善微循環(huán)。5、調(diào)節(jié)免疫功能，抗腫瘤。,現(xiàn)代應(yīng)用：1、便秘及各種急腹癥如急性胰腺炎、急性膽囊炎、腸梗阻。2、急慢性腎功能衰竭。3、急性感染性疾病及各種菌痢腸炎。4、各種出血性疾病。5、胃潰瘍、高脂血癥、病毒性肝炎、子宮內(nèi)膜異位癥、慢性前列腺炎。,毒副作用：大黃所含鞣質(zhì)有收斂止瀉的作用，停藥后可引起繼發(fā)性便秘。生大黃尤其是鮮大黃服用過(guò)量可引起惡心、嘔吐、腹痛、黃疸、頭昏、過(guò)敏性紫癜、藥疹、皮炎等，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致水鹽代謝及胃腸功能紊亂，肝、腎損害，靜脈瘀血，前列腺上皮肥大或增生。 解救方法：停藥，服用抗過(guò)敏藥物，保肝藥物，對(duì)癥治療。,麻黃一、診斷麻黃堿易自消化道吸收，其毒理作用為抑制丁氨基氧化酶的活性，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮。誤服0.5-2h出現(xiàn)癥狀：頭痛、顏面潮紅、出汗、惡心、煩躁不安、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、視物不清、尿潴留、心律失常，甚至驚厥。,二、治療1、中藥治療：1.1 催吐：瓜蒂散0.6g白開(kāi)水沖服，然后用手指刺激咽部催吐。1.2 導(dǎo)瀉：大黃9g，厚樸6g，木香6g，元明粉15g，甘草6g，水煎兩次，合在一起，分兩次服完。每4小時(shí)一次。1.3 解毒：綠豆15g，甘草30g，加水煎取300ml，每2h服150ml，連服35劑。,2、西藥治療：2.1 用1：4000高錳酸鉀溶液洗胃。2.2 立即皮下注射阿托品1mg，15min后視病情可重復(fù)注射一次。2.3 鎮(zhèn)靜劑：苯巴比妥0.1g肌肉注射，或口服氯丙嗪25-50mg，3/日，或水合氯醛20ml灌腸。2.4 補(bǔ)液。2.5 忌用氨茶堿，因其與麻黃堿有協(xié)同作用。,一、診斷細(xì)辛直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一過(guò)性興奮，繼而中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)為抑制，特別是呼吸系統(tǒng)抑制。先出現(xiàn)頭痛、呼吸急迫、煩躁不安、瞳孔散大，體溫、血壓升高，肌肉緊張，繼而出現(xiàn)牙關(guān)緊閉，角弓反張，意識(shí)不清，四肢抽搐，最后呼吸麻痹而死亡。,細(xì)辛（馬兜鈴科、細(xì)辛屬多年生草本）,二、治療1、中藥治療：排毒，立即給予催吐，洗胃及導(dǎo)瀉，同時(shí)補(bǔ)液促進(jìn)毒物排泄。2、西藥治療：2.1 對(duì)癥治療：戊巴比妥0.30.5g，2/日，抗驚厥。2.2 尿閉時(shí)應(yīng)進(jìn)行導(dǎo)尿，或口服雙氫克尿塞50mg，3日。巴豆,一、診斷巴豆含巴豆油毒素，是一種峻瀉劑，對(duì)胃腸道粘膜具有強(qiáng)烈的刺激、腐蝕作用，可引起出血性胃腸炎。食入后口、咽、食道有燒灼感，腹痛，惡心，嘔吐，劇烈腹瀉，脫水，休克，體溫升高，蛋白尿。二、治療立即以溫水洗胃，但動(dòng)作要輕，蛋清或冷米湯內(nèi)服，以保護(hù)胃粘膜。,巴豆（大戟科巴豆屬植物）,苦杏仁,一、診斷苦杏仁中毒是由氫氰酸引起，食入1-2h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，早期口苦，流涎，嘔吐，腹泄伴頭痛，乏力，心悸，血壓升高。中毒加深呼吸急促，牙關(guān)緊閉，體溫升高，血壓下降呈休克狀態(tài)。二、治療解毒按氰化物中毒搶救辦法，3亞硝酸鈉10-20ml緩慢靜脈注射。,苦杏仁,朱砂（礦物）,一、診斷朱砂內(nèi)含有汞，中毒量汞對(duì)消化道粘膜有刺激、腐蝕或壞死作用。損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，損害腎臟。表現(xiàn)：惡心，嘔吐，腹泄，少尿、尿閉、尿毒癥，血壓下降，全身水腫，循環(huán)衰竭。二、治療1、洗胃：洗胃后繼服乳汁、蛋清，使之與汞結(jié)合延緩吸收；2、解毒：二巰基丙磺酸鈉，二巰基丁二酸鈉，二巰基丙醇等；3、對(duì)癥治療：心衰時(shí)可用強(qiáng)