制劑成型原理與技術(shù)

第九章 制劑成型原理與技術(shù),2017/11/4,1,2017/11/4,2,制劑成型原理與技術(shù)相分離技術(shù)制粒技術(shù)微丸成型技術(shù)壓片技術(shù)納米粒制備技術(shù),2017/11/4,3,第一節(jié) 相分離技術(shù) 相分離技術(shù)微型膠囊的制備，15000m的粒子 微型膠囊Microcapsules （簡(jiǎn)稱微囊）:將固體或液體藥物（簡(jiǎn)稱芯料），利用高分子物質(zhì)或共聚物（簡(jiǎn)稱囊材）包裹于藥物的表面，半透明、封閉的微型膠囊，粒狀或圓球形。根據(jù)臨床需要，可將微囊制成散劑、膠囊劑、片劑、注射劑及軟膏劑等,特點(diǎn)：,1、掩蓋藥物不良?xì)馕逗涂谖?、提高藥物穩(wěn)定性3、防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激4、液態(tài)藥物固態(tài)化，便于應(yīng)用與貯存5、減少?gòu)?fù)方藥物配伍變化6、控制藥物釋放速率7、藥物濃集于靶區(qū)8、活細(xì)胞、疫苗、生物活性物質(zhì)不會(huì)變性，活性損失,2017/11/4,4,一、相分離制備微囊的基本特征,囊心物 除了主藥外，還可加入為了提高微囊質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑及控制釋放速度的阻滯劑或促進(jìn)劑等。,2017/11/4,5,2017/11/4,6,1囊材的要求及種類 條件：良好的成膜性能，性質(zhì)穩(wěn)定，能減少揮發(fā)性藥物損失，有適合要求的釋藥速度，有力學(xué)強(qiáng)度無(wú)毒、無(wú)刺激，與囊心物配合不反應(yīng)用適當(dāng)方法包裹，囊心物完全封閉，囊殼有一定強(qiáng)度和彈性適當(dāng)?shù)酿ざ?、滲透性、溶解性、吸濕性生物環(huán)境-良好的生物相容性控釋體系-生物可降解性。,1囊材的要求及種類 種類：天然高分子：明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、蛋白質(zhì)半合成高分子：纖維素衍生物合成高分子： 生物可降解：無(wú)毒、成膜性好、用于注射給藥 生物不可降解,2017/11/4,7,2影響微囊粒徑因素 囊心物大??；囊材用量與黏度制備方法制備溫度制備時(shí)攪拌速率附加劑濃度,2017/11/4,8,2017/11/4,9,3.微囊的釋藥特性及其影響因素 微囊的釋藥過(guò)程主要包括擴(kuò)散、囊壁的溶解、消化和降解。擴(kuò)散4階段初期突釋，微囊表面藥物慢速釋放，逐漸溶解藥物較快速穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放，藥物飽和溶液（長(zhǎng)）較緩慢釋放，藥物殘留不飽和溶液,影響因素主要有：囊膜的種類及厚度 囊壁相同，微囊粒徑越小，越慢 囊壁相同，越厚，越慢藥物的溶解度 在介質(zhì)中溶解度越小，越慢附加劑工藝條件pH釋放介質(zhì)的離子強(qiáng)度等。,2017/11/4,10,微囊的制備方法根據(jù)藥物和囊材的性質(zhì)以及對(duì)微囊粒度大小和釋放藥物速度等的要求，可選擇不同的制備方法。目前制備微囊的方法眾多，可歸納為化學(xué)法和物理機(jī)械法、物理化學(xué)法三大類 。物理化學(xué)法中的單凝聚法和復(fù)凝聚法較為常用。,2017/11/4,11,二、相分離原理與方法,相分離-凝聚法制做微型膠囊 在芯料與囊材的混合物中（乳狀或混懸狀），加入另一種物質(zhì)（無(wú)機(jī)鹽或非溶劑或不良溶劑、凝聚劑、凝聚誘導(dǎo)劑，或采用其他手段如改變溫度或pH ），用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來(lái)而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化。單凝聚法、復(fù)凝聚法、液體球形結(jié)聚技術(shù)（溶劑-非溶劑法）、復(fù)乳包裹法（液中干燥法、乳化溶劑揮發(fā)法）,2017/11/4,12,2017/11/4,13,相分離-凝聚法制做微型膠囊步驟將囊心物乳化或混懸在囊材的溶液中；使囊材凝聚并沉積在囊心物的周圍使成囊膜；囊膜的硬化。,1.單凝聚法(simple coacervation) 以一種高分子化合物為囊材，將藥物分散在囊材的水溶液中，然后加入凝聚劑（強(qiáng)親水性非電解質(zhì)或強(qiáng)親水性電解質(zhì)），由于凝聚劑奪走了囊材膠粒上水合膜中的水，囊材的溶解度降低而凝聚出來(lái)形成含藥微囊。凝聚作用可逆，可利用這種可逆性使凝聚過(guò)程反復(fù)多次，直至制成滿意的微囊。再利用囊材的某些理化性質(zhì)，使形成的凝聚囊膠凝結(jié)并固化，形成穩(wěn)定的微囊。 水相分離單凝聚法 ：油溶性固體或液體的微囊化。有機(jī)相分離單凝聚法：水溶性固體或液體的微囊化。,2017/11/4,14,單凝聚法常用的囊材除明膠外，還有CAP、乙基纖維素、苯乙烯-來(lái)酸共聚物等。 囊材膠凝影響因素： C，有利于膠凝。 T有利于微囊成形。C越大，可膠凝的T上限越高。 電解質(zhì)中陰離子促進(jìn)膠凝的作用，SO4 2- 最強(qiáng)， Cl-次之。,2017/11/4,15,2復(fù)凝聚法 利用兩種帶有相反電荷的高分子材料為囊材，囊心物分散在囊材的水溶液中，一定條件下，當(dāng)兩種具相反電荷的親水膠體溶液相遇時(shí)，由于電荷中和而產(chǎn)生凝聚，藥物包裹形成微囊。 常用明膠-阿拉伯膠外，還可用明膠-桃膠、明膠-鄰苯二甲酸醋酸纖維素、明膠-羧甲基纖維素、明膠-海藻酸鈉等 明膠常與其他材料配對(duì)使用。因?yàn)槊髂z不僅無(wú)毒，而且成膜性能好，價(jià)廉易得，能滿足復(fù)凝聚法包囊工藝的要求。,2017/11/4,16,【實(shí)例分析】甲地孕酮微囊和牡荊油微囊的制備,例1 甲地孕酮微囊的制備處方 甲地孕酮 2g 3.3明膠溶液 60ml制法 取甲地孕酮微粉2g，混懸于3.3明膠溶液60ml中，加 10醋酸調(diào)pH3.53.8，置50水浴中攪拌。滴加60Na2S04溶液，在顯微鏡下觀察已凝成囊為止，立即倒入攪拌著的稀釋液中，使微囊稀釋、膠凝，然后沉降。傾去上清液，用稀釋液洗滌23次，除去未凝聚的囊材。最后再將微囊混懸于適量稀釋液中，加入37甲醛溶液24ml，攪拌，再加入20NaOH調(diào)pH89，低溫放置過(guò)夜，過(guò)濾，用水洗至無(wú)甲醛，即得。分析本方法只用明膠做囊材，單凝聚法制備。,2017/11/4,17,例2 牡荊油微囊的制備 處方 牡荊油 3g 3阿拉伯膠溶液 100ml 3明膠（A型）溶液 100ml 制法 取適量阿拉伯膠與牡荊油3.3ml（3g）制成初乳，以3阿拉伯膠溶液100ml稀釋初乳成為一般乳劑。另取3明膠（A型）溶液100ml，用10NaOH調(diào)pH至8，使兩溶液保持在50攪拌混合，用10醋酸調(diào)混合液pH為4.06，繼續(xù)攪拌5min，以兩倍體積的水稀釋，自然降溫至28左右，然后冰浴中迅速冷卻至10以下，加入 37甲醛2ml，30min以后以10NaOH調(diào)pH至78，繼續(xù)攪拌34h，放置，微囊下沉。吸濾，水洗去甲醛，50干燥即得。,2017/11/4,18,分析（1）明膠和阿拉伯膠為囊材，復(fù)凝聚法制備。（2）明膠是最常用的囊材，制備時(shí)因水解方法不同而有A型和B型之分。酸法水解制備的是A型明膠，其等電點(diǎn)為79，B型明膠是用堿法水解制得的，等電點(diǎn)為4.75。當(dāng)pH在等電點(diǎn)以上時(shí)，明膠帶負(fù)電荷，pH在等電點(diǎn)以下則帶正電荷。兩種明膠在成膜性能上無(wú)明顯差別，可根據(jù)藥物性質(zhì)加以選擇。但A型明膠性質(zhì)較穩(wěn)定且不易長(zhǎng)霉。用作囊材的明膠濃度一般為210。,2017/11/4,19,第二節(jié) 制粒技術(shù) 將藥物粉末與適宜的輔料混合，采用適宜的方法聚集成顆粒的制備技術(shù)稱為制粒技術(shù)。 顆粒制備常采用干法造粒、濕法制粒、流化造粒和噴霧造粒。,2017/11/4,20,中藥顆粒的制備工藝通則：選料去雜工業(yè)提取濃縮干燥制粒。選擇更優(yōu)良的輔料和改進(jìn)工藝條件，提高顆粒的質(zhì)量，改善其性狀。在輔料上，除了糖粉、糊精、可溶性淀粉外，還選用麥芽糊精、乳糖、微晶纖維素、微粉硅膠、羥丙基淀粉等。在工藝上，傳統(tǒng)工藝干燥時(shí)間長(zhǎng)、藥材中熱不穩(wěn)定成分損失較多，采用動(dòng)態(tài)提取、真空低溫干燥或瞬間噴霧干燥、干法制粒、高速攪拌制粒等新技術(shù)。,2017/11/4,21,1干法制粒 普遍采用輪轉(zhuǎn)式干壓機(jī)或滾筒平壓制粒機(jī)。優(yōu)點(diǎn)：在中藥浸膏粉中添加適量輔料后，可直接制粒，無(wú)需濕潤(rùn)、混合、干燥等過(guò)程，工藝簡(jiǎn)便，能有效保證中藥質(zhì)量缺點(diǎn)：壓縮引起晶型轉(zhuǎn)變，活性降低,2017/11/4,22,影響干法造粒的因素有：浸膏粉的含水量。輔料的種類及用量。環(huán)境的溫度和濕度。設(shè)備的機(jī)械性能及參數(shù)等。板藍(lán)根顆粒劑的干壓法制粒工藝中要求的溫度、浸膏粉含水量、加入輔料量等因素運(yùn)用正交實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行研究在對(duì)制粒工藝的影響程度上，輔料用量浸膏含水量工藝要求溫度。最佳工藝參數(shù)為：加入輔料糊精量為9%，浸膏粉含水量為4%，工藝要求溫度為20。,2017/11/4,23,2017/11/4,24,干法制粒機(jī),2濕法制粒20世紀(jì)50年代制備中藥片劑、沖劑時(shí)應(yīng)用最多。傳統(tǒng)濕法制粒不足： 所用輔料常局限于糖粉、淀粉、糊精等。 傳統(tǒng)工藝常以對(duì)浸膏比例、浸膏稠度等的經(jīng)驗(yàn)性判斷來(lái)確定輔料用量，影響了制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)吸濕性藥物與輔料，若用濕法制粒技術(shù)制備顆粒，顆粒會(huì)被擠壓在一起，出現(xiàn)黏連、條狀軟材、黏網(wǎng)等現(xiàn)象，制得的顆粒過(guò)硬而溶解性差，質(zhì)量不穩(wěn)定。,2017/11/4,25,濕法制粒方法,擠壓法快速攪拌技術(shù)：利用快速攪拌制粒機(jī)完成的制粒技術(shù)。顆粒圓整均勻，流動(dòng)性好，輔料用量少，制粒過(guò)程密閉、快速，污染小。顆粒的松密度方面，快速攪拌制粒擠壓制粒,2017/11/4,26,2017/11/4,27,濕法混合制粒機(jī),3滾轉(zhuǎn)制粒 適用于中藥浸膏粉、半浸膏粉及黏性較強(qiáng)的藥物細(xì)粉制粒。,2017/11/4,28,旋轉(zhuǎn)式制粒機(jī),4流化噴霧制粒流化床制粒也稱一步制粒，沸騰制粒。常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥3 個(gè)步驟在密閉容器內(nèi)一次完成。1959 年，美國(guó)威斯康星州的Wurster 博士首先提出流化床制粒技術(shù)，隨后該技術(shù)迅速發(fā)展，并廣泛用于制藥、食品及化工工業(yè)。,2017/11/4,29,流化床制粒原理,在流化床制粒機(jī)中，壓縮空氣和粘合劑溶液按一定比例由噴嘴霧化并噴至流化床層上正處于流化狀態(tài)的物料粉末上。首先液滴使接觸到的粉末潤(rùn)濕并聚結(jié)在其周圍形成粒子核，同時(shí)再由繼續(xù)噴入的液滴落在粒子核表面上產(chǎn)生粘合架橋作用，使粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互結(jié)合，逐漸形成較大的顆粒。干燥后，粉末間的液體橋變成固體橋，即得外形圓整的多孔顆粒。因流化床制粒全過(guò)程不受外力作用，僅受床內(nèi)氣流影響，故制得的顆粒密度小，粒子強(qiáng)度低，但顆粒的粒度均勻，流動(dòng)性、壓縮成形性好。,2017/11/4,30,流化床類型選擇,流化床制粒設(shè)備有空氣壓縮系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、噴霧系統(tǒng)及控制系統(tǒng)等組成。按其噴液方式的不同分為3 類：頂噴流化床、轉(zhuǎn)動(dòng)切噴流化床、底噴流化床。流化床制粒一般選擇頂噴流化床。,2017/11/4,31,2017/11/4,32,沸騰制粒機(jī),流化床制粒的優(yōu)點(diǎn),與其他制粒方式相比，該技術(shù)仍具有很多優(yōu)點(diǎn)。a 物料的干混、濕混、攪拌、顆粒成型、干燥都在同一臺(tái)流化床設(shè)備內(nèi)完成，減少了大量的操作環(huán)節(jié)，節(jié)約生產(chǎn)時(shí)間。b 生產(chǎn)在密封環(huán)境中進(jìn)行，可防止外界對(duì)藥物的污染，而且可減少操作人員同具有刺激性或毒性藥物和輔料接觸的機(jī)會(huì)，更符合GMP 規(guī)范要求。c 制得的顆粒粒度均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好。d 在組分中含量非常低的藥物在制得的顆粒中分布更均勻。此外，流化床還能制得多層和多相的功能性粒子。,2017/11/4,33,流化床制粒的影響因素,流化床制粒是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，受到很多因素的影響，可歸納為設(shè)備因素、工藝因素、處方因素等。設(shè)備因素與制粒機(jī)的構(gòu)造有關(guān)，工藝因素與實(shí)際的操作條件密切相關(guān)，處方因素則與制粒材料和粘合劑的種類與濃度有關(guān)。,2017/11/4,34,設(shè)備因素,在流化床制粒機(jī)中，空氣分流板及容器均對(duì)粒子的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響。其中容器的材料和形狀對(duì)粒子運(yùn)動(dòng)的影響更大。容器的材料主要為含碳量低的不銹鋼（sus304），形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產(chǎn)廠家都對(duì)筒體采取了拋光處理。 使用頂噴流化床時(shí)，噴嘴的位置會(huì)影響噴霧均勻性和物料的潤(rùn)濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。,2017/11/4,35,工藝因素,4.2.1 進(jìn)口溫度 進(jìn)口溫度要控制在適當(dāng)范圍。制粒時(shí)若粘合劑的溶媒為水，根據(jù)物料性質(zhì)和所需顆粒大小，進(jìn)溫度一般設(shè)定在25 一55 范圍內(nèi)。干燥時(shí)，進(jìn)口溫度一般設(shè)為60 左右。4.2.2 流化風(fēng)量 指進(jìn)入容器的空氣量，應(yīng)處于一個(gè)使物料呈理想流化狀態(tài)的值。噴漿制粒時(shí)，若風(fēng)量適宜，物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。 4.2.3 霧化空氣壓力 霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關(guān)系。霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。4.2.4 粘合劑的流速 根據(jù)粘合劑溶液的粘度控制流速，粘合劑的粘度低時(shí)，流速應(yīng)大些。,2017/11/4,36,處方因素,1、物料的性質(zhì) 在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料最重要的物理學(xué)性質(zhì)。 物料的量對(duì)制粒也有很大的影響。2、粘合劑的選擇 理想的粘合劑應(yīng)與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤(rùn)濕相互粘合成粒,2017/11/4,37,實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)該注意的問(wèn)題,實(shí)際生產(chǎn)中，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)起團(tuán)或塌床的問(wèn)題，可能是粘合劑的流速和濃度過(guò)大，濕顆粒來(lái)不及干燥相互粘連在一起所致，也可能是流化床制粒機(jī)中相對(duì)濕度太大，超過(guò)了顆粒本身的臨界相對(duì)濕度所致，可降低豁合劑流速，在其中加入水或乙醇以降低粘度，同時(shí)應(yīng)該適當(dāng)加大流化風(fēng)量并提高進(jìn)口溫度。 為保證藥品的質(zhì)量，流化床制粒過(guò)程必須不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境形成污染，也不對(duì)藥物造成污染。,2017/11/4,38,第三節(jié) 微丸成型技術(shù) 微丸(pellets)：小丸劑，直徑在0.52.5mm范圍內(nèi)的球形或類球形固體制劑。 可裝入膠囊或壓片供臨床使用 采用不同處方及制備方法，可制成速釋、緩釋或其他用途,2017/11/4,39,特點(diǎn),流動(dòng)性好，易填裝膠囊，裝量差異小，釋藥穩(wěn)定、可靠、均勻等特點(diǎn)。與其它單劑量劑型相比：(1)生物利用度增大的同時(shí)對(duì)胃腸道的刺激性減少或消除。(2) 小丸在胃腸道的吸收一般不受胃排空影響，增強(qiáng)了獲得重現(xiàn)性較好的臨床效果可能性(3) 在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性方面優(yōu)于緩釋片劑。(4) 制成膠囊，能維持較長(zhǎng)作用時(shí)間，血藥濃度平穩(wěn)，不良反應(yīng)發(fā)生率低。(5)由不同小丸組成的復(fù)方膠囊，可增加藥物穩(wěn)定性，提高療效，降底不良反應(yīng)，而且生產(chǎn)時(shí)便于控制質(zhì)量。(6) 外形美觀，流動(dòng)性好，粉塵少。,2017/11/4,40,釋藥特點(diǎn),以每個(gè)小丸為一個(gè)釋放單元，個(gè)別單元不規(guī)則的釋藥對(duì)一個(gè)劑量的釋藥行為影響不大。通過(guò)調(diào)整膜衣厚度和膜衣處方或分組膜衣處方，可很好控制單個(gè)劑量的釋藥行為，降低產(chǎn)生突釋的可能性。,2017/11/4,41,微丸發(fā)展簡(jiǎn)述,我國(guó)：“六神丸”、“保濟(jì)丸”、“人丹” “康泰克”洛賽克”1949年Smith Kline和French將微丸制成緩控釋制劑制備方法：最早手工泛丸，不但繁瑣，而且成品質(zhì)量，不能有效控制。隨著制備技術(shù)迅速發(fā)展，各種制丸方法不斷產(chǎn)生，生產(chǎn)工藝從最早的手工制作，發(fā)展到半機(jī)械化，目前已進(jìn)入智能化、全自動(dòng)化的制備階段。,2017/11/4,42,微丸構(gòu)成-丸芯+薄膜衣,丸芯：輔料為稀釋劑、粘合劑薄膜衣：輔料為成膜材料、增塑劑、致孔劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑,2017/11/4,43,微丸類型,根據(jù)處方組成、結(jié)構(gòu)，膜控型微丸、骨架型微丸以及采用骨架和膜控相結(jié)合制成的微丸。,2017/11/4,44,膜控型微丸,丸芯+控釋膜,丸芯：藥物 ，稀釋劑、粘合劑 。輔料與片劑大致相同 包衣：醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基丙烯 酸共聚物,(1)普通膜控型微丸（不溶性薄膜衣微丸 ） 水和胃腸液不溶的聚合物，如聚丙烯酸樹(shù)脂、乙纖維素等。 此類微丸內(nèi)服后水分滲入衣膜：藥物溶解成飽和溶液，通過(guò)擴(kuò)散和滲透釋藥。,2017/11/4,45,膜控型微丸,(2)通道型膜控微丸（微孔膜包衣微丸 ） 水不溶性薄膜包衣微丸的膜材中加入致孔劑，口服后致孔劑遇水溶解或脫落，在微丸的衣膜上形成許多微孔，從而調(diào)節(jié)藥物的釋放。,2017/11/4,46,膜控型微丸,(3)脈沖型膜控微丸。 此類微丸在微丸丸心外包幾層性質(zhì)不同的包衣材料可以達(dá)到脈沖式控制釋放藥物。 如采用多層包衣(內(nèi)層包衣材料選用水溶脹型高分子材料，外層包衣選用惰性高分子材料作為控釋膜材料)的方法制得的茶堿脈沖式控釋微丸體外釋藥時(shí)滯為6h左右，在69h內(nèi)釋藥在7595，穩(wěn)定性良好。,2017/11/4,47,膜控型微丸,2017/11/4,48,藥物+骨架材料+輔料。,骨架型微丸,骨架型微丸,骨架材料,疏水性骨架物質(zhì),水不溶但能吸水溶脹形成凝膠骨架的親水性聚合物,（微晶纖維素、羥丙基纖維素等）,可加熱熔融物（單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油 ）、,熱塑性聚合物（乙基纖維素、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物等）、,適當(dāng)方法,2017/11/4,49,輔料,成型輔料：乳糖,調(diào)節(jié)速率輔料：PEG、表面活性劑,膜控、骨架復(fù)合型微丸 系指采用骨架和膜控法相結(jié)合制成的微丸，是在骨架小丸的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步包衣制成的，從而獲得更好的緩、控釋效果。,2017/11/4,50,微丸成型,（一）旋轉(zhuǎn)式制丸設(shè)備：旋轉(zhuǎn)式金屬容器（普通及改進(jìn)包衣鍋）第一階段：包括原粉粒子的隨機(jī)碰撞形成較大粒子（成核）和隨后的聚結(jié)過(guò)程，最終形成較好的丸核。丸核的大小取決于原粉粒子的大小、水分、粘合劑溶液的粘度、基質(zhì)的濕度、滾動(dòng)和干燥速度以及其它影響丸核形成速度和程度的各種因素。聚結(jié)過(guò)程決定了丸核的大小。第二階段：層結(jié)過(guò)程，粒子磨損或碰撞產(chǎn)生的細(xì)粉被丸核粘附，同時(shí)丸核以一定速度隨著容器旋轉(zhuǎn)及丸核間相是互磨擦，丸核表面的棱角逐個(gè)被消除而形成球狀丸芯。層結(jié)過(guò)程成為微丸成長(zhǎng)的主要過(guò)程，粒子中的水分量對(duì)細(xì)粉的粘附起決定性作用。旋轉(zhuǎn)式制丸技術(shù)的主要形成機(jī)理是成核、聚結(jié)和層結(jié)過(guò)程,2017/11/4,51,（一）旋轉(zhuǎn)式制丸,普通包衣鍋廣泛用于制備微丸 ： 優(yōu)：價(jià)格比新型制丸設(shè)備便宜 ，對(duì)藥物層積制丸和微丸包衣有較強(qiáng)的實(shí)用性 。 缺：勞動(dòng)強(qiáng)度大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，得率。尤其缺乏生產(chǎn)過(guò)程控制系統(tǒng)，成品質(zhì)量穩(wěn)定性難以控制。 制備工藝 ： 加人干燥藥粉至空白丸種上（如小糖珠）制丸（層積過(guò)程）； 用干燥藥物顆?；蚪Y(jié)晶作為起始丸種制備微丸（層積過(guò)程）； 加人含藥溶液或混懸波至空白丸種上制九（層積過(guò)程）； 在普通微丸表面包上一層控釋層（微丸包衣）,2017/11/4,52,（一）旋轉(zhuǎn)式制丸,改進(jìn)型包衣鍋 優(yōu)：操作簡(jiǎn)單、成品重現(xiàn)性好、勞動(dòng)強(qiáng)度低等 缺：不能完全取代普通包衣鍋，改進(jìn)型包衣鍋不能進(jìn)行干燥粉末層積過(guò)程，包衣過(guò)程也并不比普通包衣鍋短，包衣磨蝕更大,2017/11/4,53,（一）旋轉(zhuǎn)式制丸,影響因素及特點(diǎn)滾動(dòng)對(duì)原粉粒子形成丸核和丸核間的重新分配以及形成較硬的微丸均起重要作用。微丸的硬度與粘合劑溶液的表面張力有直接的關(guān)系。微丸粒徑大小分布區(qū)域較寬，也容易形成不規(guī)則形狀。,2017/11/4,54,（二 ）層積式制丸,設(shè)備：流化床藥物以溶液、混懸液或干燥粉末的形式沉積在預(yù)制成形的丸核表面的過(guò)程，沉積物可能是結(jié)晶、顆?；蛲韬?。工藝技術(shù)：液相層積法-藥物從溶液、混懸液中連續(xù)層積在丸核上 干燥粉末層積在丸核上兩種工藝的微丸成型機(jī)理不完全相同。,2017/11/4,55,并非有錢就是快樂(lè)，問(wèn)心無(wú)愧心最安,（三）壓縮式制丸,用機(jī)械力把藥物及賦形劑壓制成一定大小微丸的過(guò)程。加壓式制丸和擠壓式制丸兩類工藝 。,2017/11/4,56,小事不做，大事難成,（四）球形化制丸,藥物在溶劑中結(jié)晶時(shí)發(fā)生結(jié)聚而制成微丸 亦適合制備結(jié)晶性顆粒如阿司匹林顆粒 方法：取一定量藥物或與高分子材料（載體）加有機(jī)溶劑溶解，在攪拌條件下，倒入蒸餾水中后，滴加架橋劑，在一定溫度下，攪拌一定時(shí)間，待藥物結(jié)聚完全后，過(guò)濾，流通空氣中干燥制得微丸 。工藝分類（1）準(zhǔn)乳液-溶劑擴(kuò)散法 （2）溶劑變換法,2017/11/4,57,對(duì)父母要知恩、感恩、報(bào)恩,第四節(jié) 壓片技術(shù),2017/11/4,58,話多不如話少，話少不如話好,一、片劑結(jié)合的機(jī)制對(duì)原料結(jié)晶態(tài)（藥物和輔料）要求： 1、較好流動(dòng)性和可壓性 立方晶系藥物直接壓片 其他晶系藥物添加輔料改善 2、晶體硬度 晶體表面硬度小，片劑強(qiáng)度好。,2017/11/4,59,一、片劑結(jié)合的機(jī)制藥物粉末性質(zhì) 1、潤(rùn)濕性 藥物粉末的吸水性直接影響片劑的制備、穩(wěn)定性、生物利用度 接觸角衡量：接觸角越小，潤(rùn)濕性越好 2、真密度 晶格中不包括大于分子或原子的微粒內(nèi)細(xì)孔的固體密度（真實(shí)密度）。 3、摩擦系數(shù) 0.10.44、分散度 比表面、粒度分布,2017/11/4,60,一、片劑結(jié)合的機(jī)制片劑內(nèi)顆粒結(jié)合機(jī)理 1、壓縮是片劑制造的主要過(guò)程 2、顆?；蚣?xì)粉間距離縮小，產(chǎn)生足夠內(nèi)聚力而結(jié)合。壓實(shí)過(guò)程中，顆粒發(fā)生熔化、聚結(jié)、黏合，成為均勻固體。 3、顆粒的結(jié)合與顆粒本身接觸表面積、相互交織作用、顆粒表面突起的嚙合作用、顆粒表面不均勻性、受壓時(shí)顆粒的形變行為有關(guān)。,2017/11/4,61,二、壓片過(guò)程的規(guī)律 壓片過(guò)程1、顆粒間位移，堆積緊密，粒子形變2、顆粒彈性形變，填充空隙3、顆粒脆性斷裂或塑性形變，黏結(jié)-壓塊。,2017/11/4,62,三、影響片劑強(qiáng)度的因素1、原輔料的性質(zhì) 原輔料的可壓性：彈性和塑性等的綜合效應(yīng)。塑性強(qiáng)，結(jié)合力強(qiáng)。 增加片劑強(qiáng)度改善方法：選擇適宜輔料、調(diào)節(jié)配方、加入塑性較強(qiáng)輔料， 原輔料的結(jié)晶形態(tài)：立方晶系最佳。 改善方法：粉碎 原輔料的熔點(diǎn)：熔點(diǎn)低，片劑硬度大。 原輔料的其他性質(zhì)：結(jié)晶水；鈣鎂鉀等硫酸鹽不宜直接壓片。,2017/11/4,63,三、影響片劑強(qiáng)度的因素2、壓片條件 壓力大?。阂话銐毫υ酱螅瑥?qiáng)度越大。 物料受壓時(shí)間：延長(zhǎng)壓縮時(shí)間、增加最高壓力持續(xù)時(shí)間，可增大某些片劑強(qiáng)度。,2017/11/4,64,三、影響片劑強(qiáng)度的因素3、粒度 原料粒度：通常粒度越小，片劑強(qiáng)度越大。 粒子聚集體：采用已聚結(jié)的粒子壓片，強(qiáng)度大。,2017/11/4,65,三、影響片劑強(qiáng)度的因素4、潤(rùn)滑劑的影響 潤(rùn)滑劑降低結(jié)合力：降低片劑硬度。一定范圍內(nèi)潤(rùn)滑劑量越大，硬度越小。常用量對(duì)硬度影響不大。 顆粒與潤(rùn)滑劑混合條件：一定時(shí)間內(nèi)，混合時(shí)間越長(zhǎng)，片劑強(qiáng)度越底。 助流劑和潤(rùn)滑劑相互影響：潤(rùn)滑劑降低片劑硬度，助流劑不降低硬度。但相互干擾對(duì)方效果。,2017/11/4,66,三、影響片劑強(qiáng)度的因素5、黏合劑的影響 黏合劑品種：黏合劑不同，片劑強(qiáng)度不同；淀粉糊制法不同，黏度不同，片劑強(qiáng)度不同；（甲基纖維素）溶媒不同，片劑強(qiáng)度不同。 黏合劑用量：通常，黏合劑濃度越大，片劑硬度越大。,2017/11/4,67,三、影響片劑強(qiáng)度的因素6、含水量的影響 適量： 使干燥原料彈性減小，塑性增大。 在顆粒表面形成薄膜，結(jié)合力大；壓力分布均勻，增大片劑硬度。 水溶性成份顆粒通過(guò)形成“固體橋”增大片劑硬度。,2017/11/4,68,四、片劑的制備技術(shù),2017/11/4,69,2017/11/4,70,發(fā)脾氣是短暫的發(fā)瘋,旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī),制備方法,2017/11/4,71,制粒壓片法,直接壓片法,濕法制粒壓片法,干法制粒壓片法,直接粉末（結(jié)晶）壓片法,半干式顆粒（空白顆粒）壓片法,四、片劑的制備技術(shù),1、多層片制造技術(shù)兩層或三層釋藥速率不同的顆粒壓成多層緩釋片。結(jié)構(gòu)組成：上下相疊，外包內(nèi)成份組成：速釋成份，緩釋成份,2017/11/4,72,四、片劑的制備技術(shù),2、骨架片制造技術(shù)不溶型骨架緩釋片：適用于：水溶性藥物骨架材料：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、聚氯乙烯制備方法： 有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑； 骨架材料或高分子材料的有機(jī)溶液為黏合劑； 骨架材料有機(jī)溶液中添加其他聚合物為潤(rùn)濕劑； 藥物的有機(jī)溶液為潤(rùn)濕劑； 藥物在骨架材料中的固體分散體粉碎制粒后壓片。,2017/11/4,73,看別人不順眼，是自己修養(yǎng)不夠,四、片劑的制備技術(shù),2、骨架片制造技術(shù)生物溶蝕性骨架片釋藥速率調(diào)節(jié)：骨架材料，致孔劑制備方法:凝固法，噴霧凝聚技術(shù)；水分散法釋藥速率影響因素：制備方法，被混懸藥物顆粒大小，骨架材料性質(zhì)，致孔劑種類,2017/11/4,74,盡多少本份，就得多少本事,四、片劑的制備技術(shù),2、骨架片制造技術(shù)親水凝膠骨架緩釋片（水溶蝕性骨架片）釋藥特點(diǎn)：先速釋，后緩釋骨架材料：天然膠，纖維素衍生物，非纖維素多糖，乙烯基聚合物或丙烯酸樹(shù)脂制備方法：向高分子骨架材料中先加稀釋劑再加藥物，混勻制顆粒壓片；向高分子骨架材料中先加稀釋劑，混勻制顆粒，再加藥物壓片,2017/11/4,75,愛(ài)不是要求對(duì)方，而是要求自身付出,四、片劑的制備技術(shù),2、骨架片制造技術(shù)混合材料骨架