第五章藥物制劑穩(wěn)定性

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性 Index 第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三章制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性 實(shí)質(zhì) 藥物制劑在制備和貯存期間是否發(fā)生質(zhì)量變化重點(diǎn) 可能的變化 影響因素 增穩(wěn)措施及有效期預(yù)測 便于劑型設(shè)計(jì) 提高質(zhì)量 保證安全有效 分類 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性 生物學(xué)穩(wěn)定性 藥效學(xué)的穩(wěn)定性 毒理學(xué)穩(wěn)定性五個(gè)方面 第一節(jié)概述 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解 氧化 光解等化學(xué)降解反應(yīng) 使藥物含量 或效價(jià) 色澤產(chǎn)生變化 物理穩(wěn)定性主要是制劑的物理性能發(fā)生變化 如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊 結(jié)晶生長 乳劑的分層 破裂 膠體制劑的老化 片劑崩解度 溶出速度的改變等 生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染 而使產(chǎn)品腐敗 霉變等 一 研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義 藥物分解變質(zhì) 藥效降低 產(chǎn)生毒副反應(yīng)或刺激性 造成經(jīng)濟(jì)損失 藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用 新藥申請必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料 為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì) 提高制劑質(zhì)量 保證藥品療效與安全 提高經(jīng)濟(jì)效益 必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究 二 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù) 就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施 同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 制訂藥物產(chǎn)品的有效期 保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量 為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù) 具體的是考察環(huán)境因素 如濕度 溫度 光線 包裝材料等 和處方因素 如輔料 pH值 離子強(qiáng)度等 對藥物穩(wěn)定性的影響 篩選出最佳處方 為臨床提供安全 穩(wěn)定 有效的藥物制劑 第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 一 反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)速度是指單位時(shí)間內(nèi)藥物濃度的變化 反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系 反應(yīng)級數(shù)有零級 一級 偽一級及二級反應(yīng) 此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng) 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中 盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜 但多數(shù)藥物及其制劑可按零級 一級 偽一級反應(yīng)處理 通常將反應(yīng)物降解一半所需的時(shí)間為半衰期 記作t1 2 對于藥物降解 常用降解10 所需的時(shí)間 稱十分之一衰期 記作t0 9 稱為有效期 降解速度與濃度的關(guān)系 dC dt為降解速度 k 反應(yīng)速度常數(shù) C 反應(yīng)物的濃度 n 反應(yīng)級數(shù) n 0為零級反應(yīng) n 1為一級反應(yīng) n 2為二級反應(yīng) 以此類推 dC dt kCn 一 當(dāng)n 0時(shí)為零級反應(yīng) 積分 C kt C0 濃度 時(shí)間 1 C與t呈線性關(guān)系 直線的斜率為 k0 截距為C0 零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度 或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響 積分 lnC kt lnC0 時(shí)間 1 二 當(dāng)n 1時(shí)為一級反應(yīng) 一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度成正比 以lnC與t作圖呈直線 直線的斜率為 k 2 303 截距為lnC0 積分 三 當(dāng)n 2時(shí)為二級反應(yīng) 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng) 若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物 或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下 則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征 故稱為偽一級反應(yīng) 1 阿侖尼烏斯 Arrhenius 方程大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著 溫度升高時(shí) 絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大 Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式 二 溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測 k Ae E RT K 速度常數(shù)A 頻率因子E 活化能R 為氣體常數(shù)T 絕對溫度 2 藥物穩(wěn)定性預(yù)測 藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法 但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法 根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1 T作圖得一直線 此圖稱Arrhenius圖 直線斜率 E 2 303R 由此可計(jì)算出活化能E 若將直線外推至室溫 就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù) k25 由k25可求出分解10 所需的時(shí)間 即t0 9 或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度 具體實(shí)驗(yàn) 首先設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間 然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中 定時(shí)取樣測定其濃度 或含量 求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度變化 以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時(shí)間作圖 以判斷反應(yīng)級數(shù) 若以lgC對t作圖得一直線 則為一級反應(yīng) 再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù) 然后按前述方法求出活化能和t0 9 獲得預(yù)期結(jié)果的辦法 精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理 化學(xué)動力學(xué)參數(shù) 如反應(yīng)級數(shù) k E t1 2 的計(jì)算 有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 后一種方法比較準(zhǔn)確 合理 第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 降解反應(yīng) 水解 氧化 其他反應(yīng) 異構(gòu)化 聚合 脫羧 一 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同 其降解反應(yīng)也不一樣 光降解 脫水 與其他藥物或輔料的作用 水解 水解是藥物降解的主要途徑 屬于這類降解的藥物主要有酯類 包括內(nèi)酯 酰胺類 包括內(nèi)酯類 1 酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液 在H 或OH 或廣義酸堿的催化下 水解反應(yīng)加速 特別在堿性溶液中 由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大 故酰基被極化 親核性試劑OH 易于進(jìn)攻?；系奶荚?而使酰 氧鍵斷裂 生成醇和酸 酸與OH 反應(yīng) 使反應(yīng)進(jìn)行完全 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表 水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇 還有鹽酸可卡因 普魯本辛 硫酸阿托品 氫溴酸后馬托品等 羥苯甲酯類也有水解的可能 酯類水解 往往使溶液的pH下降 有些酯類藥物滅菌后pH下降 即提示有水解可能 內(nèi)酯與酯一樣 在堿性條件下易水解開環(huán) 硝酸毛果蕓香堿 華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 可以產(chǎn)生水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 屬這類的藥物有氯霉素 青霉素類 頭孢菌素類 巴比妥類等藥物 此外如利多卡因 對乙酰氨基酚 撲熱息痛 等也屬此類藥物 2 酰胺類藥物的水解 1 氯霉素 2 青霉素和頭孢菌素類 3 巴比妥類 1 氯霉素 氯霉素水溶液在pH7以下 主要是酰胺水解 生成氨基物與二氯乙酸 pH的影響 pH2 7 pH對水解速度影響不大 pH6 最穩(wěn)定 pH8 水解加速 脫氯的水解作用 溫度的影響氯霉素水溶液120 C加熱 氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇 光的影響水溶液對光敏感 在pH5 4暴露于日光下 變成黃色沉淀 氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化 還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的 1 氯霉素 青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的 內(nèi)酰胺環(huán) 在H 或OH 影響下 很易裂環(huán)失效 如氨芐青霉素在酸 堿性溶液中 水解產(chǎn)物為 氨芐青霉酰胺酸 頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有 內(nèi)酰胺環(huán) 易于水解 如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效 2 青霉素和頭孢菌素類 也屬于酰胺類藥物 在堿性溶液中容易水解 有些酰胺類藥物 如利多卡因 臨近酰胺基有較大的基團(tuán) 由于空間效應(yīng) 故不易水解 3 巴比妥類 阿糖胞苷在酸性溶液中 脫氨水解為阿糖脲苷 在堿性溶液中 嘧啶環(huán)破裂 水解速度加快 另外 如維生素B 地西泮 碘苷等藥物的降解 主要也是水解作用 3 其他藥物的水解 氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng) 失去電子為氧化 在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化 藥物氧化分解常是自動氧化 即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān) 許多酚類 烯醇類 芳胺類 吡唑酮類 噻嗪類藥物較易氧化 藥物氧化后 不僅效價(jià)損失 而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀 有些藥物即使被氧化極少量 亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量 甚至成為廢品 氧化過程一般都比較復(fù)雜 有時(shí)一個(gè)藥物 氧化 光化分解 水解等過程同時(shí)存在 氧化 這類藥物分子中具有酚羥基 如腎上腺素 左旋多巴 嗎啡 去水嗎啡 水楊酸鈉等 1 酚類藥物 2 烯醇類 維生素C是這類藥物的代表 分子中含有烯醇基 極易氧化 氧化過程較為復(fù)雜 在有氧條件下 先氧化成去氫抗壞血酸 然后經(jīng)水解為2 3二酮古羅糖酸 此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L 丁糖酸 在無氧條件下 發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳 由于H 的催化作用 在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快 實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生 芳胺類如磺胺嘧啶鈉 吡唑酮類如氨基比林 安乃近 噻嗪類如鹽酸氯丙嗪 鹽酸異丙嗪等 這些藥物都易氧化 其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜 常生成有色物質(zhì) 含有碳 碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化 是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 易氧化藥物要特別注意光 氧 金屬離子對他們的影響 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 3 其他類藥物 1 異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu) opticalisomerization 和幾何異構(gòu) geometricisomerization 二種 通常藥物異構(gòu)化后 生理活性降低甚至沒有活性 分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化 其他反應(yīng) 聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng) 一個(gè)分子的 內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物 此過程可繼續(xù)下去形成高聚物 據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng) 噻替派在水溶液中易聚合失效 以聚乙醇400為溶劑制成注射液 可避免聚合 使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定 2 聚合 polymerization 對氨基水楊酸鈉在光 熱 水分存在的條件下很易脫羧 生成間氨基酚 后者還可進(jìn)一步氧化變色 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸 也可慢慢脫羧生成苯胺 苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì) 這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳 故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳 3 脫羧 二 影響藥物制劑降解因素及穩(wěn)定化方法 制備任何一種制劑 由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大 因此 首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì) 一 處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 pH的影響廣義酸堿催化的影響溶劑的影響離子強(qiáng)度的影響表面活性劑的影響處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 一些藥物的最穩(wěn)定pH 外界因素 溫度 光線 空氣 氧 金屬離子 濕度和水分 包裝材料 各種降解途徑 如水解 氧化等 易氧化物 固體藥物穩(wěn)定性 各種產(chǎn)品 二 外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 1 改變藥物的結(jié)構(gòu) 制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度 而不是產(chǎn)品中的總濃度 所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物 可增加其穩(wěn)定性 水溶性越低 穩(wěn)定性越好 制成復(fù)合物制成前體藥物 三 增加藥物制劑穩(wěn)定性的其他方法 例如青霉素鉀鹽 可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G 水中溶解度為1 250 穩(wěn)定性顯著提高 青霉素還可與N N 雙芐乙二胺生成青霉素G 長效西林 其溶解度進(jìn)一步減小 1 6000 故穩(wěn)定性更佳 可以口服 2 制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物 一般可制成固體制劑 3 采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物 可以采用直接壓片或干法制粒 包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一 4 制成微囊或包合物某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性 第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性 一 藥物的物理穩(wěn)定性二 藥物制劑的物理穩(wěn)定性 1 溶液劑和糖漿劑藥物的無定形2 混懸劑晶型轉(zhuǎn)變3 乳劑蒸發(fā)4 片劑5 栓劑6 其他劑型 本方法是參考國際協(xié)調(diào)會議文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和 美國藥典 23版有關(guān)文獻(xiàn)制定的 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的 是考察原料藥或藥物制劑在溫度 濕度 光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律 為藥品的生產(chǎn) 包裝 貯存 運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù) 同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期 第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察 用一批原料藥進(jìn)行 藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn) 適用于原料藥與藥物制劑 要求用三批供試品進(jìn)行 穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求 了解 原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的 供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量 其合成工藝路線 方法 步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致 藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的 如片劑 或膠囊劑 至少在1 2萬片 或粒 其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致 特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致 加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致 研究藥物穩(wěn)定性 要采用專屬性強(qiáng) 準(zhǔn)確 精密 靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì) 含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物 檢查方法 并對方法進(jìn)行確證 以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性 在穩(wěn)定性試驗(yàn)中 應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查 原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物制劑處方與工藝研究中的穩(wěn)定性試驗(yàn)包裝材料穩(wěn)定性與選擇藥物制劑的加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)藥物制劑產(chǎn)品上市后的穩(wěn)定性觀察藥物制劑處方或生產(chǎn)工藝 包裝材料改變后的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容 一 影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn) 強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting 是在高溫 高濕 強(qiáng)光的劇烈條件下考察影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物 為制劑工藝的篩選 包裝材料的選擇 貯存條件的確定等提供依據(jù) 同時(shí)為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù) 采用一批樣品進(jìn)行 將供試品置適宜的開口容器中 如稱量瓶或培養(yǎng)皿 攤成 5mm厚的薄層 疏松原料藥攤成 10mm厚薄層 進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn) 供試品開口置適宜的潔凈容器中 60 C溫度下放置10天 于第5 10天取樣 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量 以考察供試品風(fēng)化失重的情況 若供試品有明顯變化 如含量下降5 則在40 C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn) 若60 C無明顯變化 不再進(jìn)行40 C試驗(yàn) 1 高溫試驗(yàn) 供試品開口置恒濕密閉容器中 在25 C分別于相對濕度90 5 條件下放置10天 于第5 10天取樣 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測 同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量 以考察供試品的吸濕潮解性能 若吸濕增重5 以上 則在相對濕度75 5 條件下 同法進(jìn)行試驗(yàn) 若吸濕增重5 以下且其他條件符合要求 則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 2 高濕度試驗(yàn) 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi) 于照度為4500 500Lx的條件下放置10天 總照度量為120萬Lx h 于5 10天取樣 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 特別要注意供試品的外觀變化 有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射 200whr m2 3 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 加速試驗(yàn) Acceleratedtesting 是將擬上市包裝的樣品在超常試驗(yàn)條件下對藥物的化學(xué)或物理穩(wěn)定性進(jìn)行考察 并初步預(yù)測樣品的長期穩(wěn)定性 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 供試品要求三批 按市售包裝 在溫度40 2 C 相對濕度75 5 的條件下放置6個(gè)月 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度 2 C 相對濕度 5 并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測 二 加速試驗(yàn) 在試驗(yàn)期間1 2 3 6個(gè)月末分別取樣一次 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測 3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn) 6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn) 在上述條件下 如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 則應(yīng)在中間條件下即在溫度30 2 C 相對濕度65 5 的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn) 時(shí)間仍為六個(gè)月 對溫度特別敏感的藥物制劑 預(yù)計(jì)只能在冰箱 4 8 C 內(nèi)保存使用 此類藥物制劑的加速試驗(yàn) 可在溫度25 2 C 相對濕度60 5 的條件下進(jìn)行 時(shí)間為六個(gè)月 乳劑 混懸劑 軟膏劑 眼膏劑 栓劑 氣霧劑 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30 2 C 相對濕度60 5 的條件進(jìn)行試驗(yàn) 其它要求與上述相同 對于包裝在半透性容器的藥物制劑 如塑料袋裝溶液 塑料瓶裝滴眼劑 滴鼻劑等 則應(yīng)在相對濕度20 2 的條件 可用CH3COOK 1 5H2O飽和溶液 25 C 相對濕度22 5 進(jìn)行試驗(yàn) 光加速試驗(yàn) 其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù) 長期試驗(yàn) Long termtesting 是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25 2 下進(jìn)行 其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù) 原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn) 供試品三批 市售包裝 在溫度25 2 C 相對濕度60 10 的條件下放置12個(gè)月 每3個(gè)月取樣一次 分別于0 3 6 9 12個(gè)月 按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測 12個(gè)月以后 仍需繼續(xù)考察 分別于18 24 36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測 將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期 若未取得足夠數(shù)據(jù) 應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究 12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn) 三 長期試驗(yàn) 對溫度特別敏感的藥品 長期試驗(yàn)可在溫度6 2 C的條件下放置12個(gè)月 按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測 12個(gè)月以后 仍需按規(guī)定繼續(xù)考察 制訂在低溫貯存條件下的有效期 此種方式確定的藥品有效期 在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存 不得使用 室溫 之類的名詞 原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝 應(yīng)裝模擬小桶 但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致 穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目 一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理 通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算 按照長期試驗(yàn)測定數(shù)值 以標(biāo)示量 對時(shí)間進(jìn)行直線回歸 得回歸方程 求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值 y 然后計(jì)算標(biāo)示量 y 95 單側(cè)可信限的置信區(qū)間為y z 用時(shí)間與y y y z y z作圖 得圖 從標(biāo)示量90 處劃一條直線與置信區(qū)間下界線相交 自交點(diǎn)作垂線于時(shí)間軸相交處 即為有效期 有效期統(tǒng)計(jì)分析 藥物穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)研究方法 1 經(jīng)典恒溫法2 t0 9法3 活化能估算法4 溫度系數(shù)法5 線性變溫法 經(jīng)典恒溫法 原理 lgC kt 2 303 lgC0步驟 1 預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間2 測定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度3 以同一溫度的lgC對時(shí)間t作圖 求出斜率 算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT 4 以k對 絕對 溫度的倒數(shù)1 T作圖 求出回歸方程 5 將T 298代入回歸方程 求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0 9 0 1054 k 求得藥物的有效期 K Ae E RT lgK E 2 303RT lgA 例 每毫升800單位抗生素溶液 25 下放置30天后含量降低為每毫升600單位 若該抗生素的降解服從一級反應(yīng)問 第40天時(shí)含量為多少 半衰期是多少 有效期是多少 LnC40 0 0096 40 ln800 545單位 藥品的有效期以及貯存條件有效期 年份4位數(shù) 月份2位數(shù) 如 有效期至2004年11月 或 有效期至2004 11 貯藏條件 冷處保存 2 10 陰涼處 不超過20 涼暗處 不超過20 并避光相對濕度 45 75 第六節(jié)固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動力學(xué) 一 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn) 一 固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn) 二 藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系 三 固體藥物之間的相互作用 四 固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 一 固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn) 固體藥物一般分解較慢 需要較長時(shí)間和精確的分析方法 固體狀態(tài)的藥物分子相對固定 不像溶液那樣可以自由移動和完全混合 因此具有系統(tǒng)的不均勻性 含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn) 一些易氧化的藥物 氧化作用往往限于固體表面 而將內(nèi)部分子保護(hù)起來 以致表里