第三章-藥物化學jian.ppt

第三章藥物化學 MedicinalChemistryPharmaceuticalChemistryPharmaco chemistry 藥品 Drug Medicine 指用于預防 治療 診斷人的疾病 有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或功能主治 用法 用量的物質(zhì) 包括中藥材 中藥飲片 中成藥 化學原料藥及其制劑 抗生素 生化藥品 放射性藥品 血清疫苗 血液制品和診斷藥品等 NomedicinehasonlybenefitsordrawbacksMorphineExcellentanalgesicAddictive toleranceRespiratorydepressionBarbituratesDepressants sedatives anestheticsSurgeryOverdosesfatal Good vs Bad Drugs DiamorphineOneofthebestpainkillers hero 1898 onmarket1903 withdrawn addictiveproperties Today stillused Heroin Everydaydrugs Stillproducearesponse manyareaddictiveCaffeineSugarNicotineAlcoholFoodadditivesVitaminsHerbsBasil 50potentialcarcinogensCulturalaspects MedicinalChemistry Underwhatconditionsaredrugs good andwhatdotheydotothebody Curare Tubocurarine Good vs Bad Drugs Dependson DosageAlmostanythinginexcesswillbetoxicChronicexposureMeasureofsafetyofdrug therapeuticindex 第一節(jié)緒論 一 藥物化學的研究對象以及藥物的特性藥物 化學藥物藥物的特性物質(zhì)性和生物活性藥物不產(chǎn)生新的生理作用 補充不足 激動作用 抑制作用 藥物化學 是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥 合成化學藥物 闡明藥物化學性質(zhì) 研究藥物分子與機體細胞 生物大分子 之間相互作用規(guī)律的綜合性學科 二 藥物化學的研究內(nèi)容和任務 內(nèi)容1 發(fā)明新藥2 合成化學藥物3 闡明理化性質(zhì)4 研究藥物分子與機體細胞之間相互作用規(guī)律 藥物化學的任務 1 發(fā)現(xiàn)具有進一步研究 開發(fā)價值的先導化合物 leadcompound 對其進行結構改造和優(yōu)化 創(chuàng)造出療效好 毒副作用小的新藥 改造現(xiàn)有藥物或有效化合物以期獲得更有效 安全的藥物 2 實現(xiàn)藥物的產(chǎn)業(yè)化 3 研究藥物理化性質(zhì) 雜質(zhì)來源 體內(nèi)代謝 變化規(guī)律等 為制定質(zhì)量標準 劑型設計和臨床藥學研究提供依據(jù) 合理應用藥物 三 藥物的分類 按來源 按作用部位作用于中樞神經(jīng)的藥物作用于外周神經(jīng)的藥物 按治療疾病化學治療藥抗腫瘤藥物 四 藥物化學在新藥研發(fā)中的作用 組合化學和高通量篩選技術計算機輔助藥物分子設計技術化學信息學和數(shù)據(jù)庫檢索技術生物技術合理藥物設計類似化合物結構修飾的新藥模仿性設計 Me too策略 天然產(chǎn)物的結構改造仍是重要途徑 藥物化學的起源與發(fā)展 Studied practicedforthousandsofyearsMedicinemen witchdoctorsLeechesandmaggotsLast150years Mechanismofreaction response1909 firstchemotherapy Ehrlich 1 發(fā)現(xiàn)階段 Discovery 1930 2 發(fā)展階段 Development 1932 1960 3 設計階段 Design 1960 初期的藥物化學從天然藥物中提煉有效成分 如阿片中的嗎啡 金雞納樹皮中的抗瘧藥奎寧 20世紀20 30年代合成藥物走向成熟阿司匹林結構簡式 Aspirin 400BC HippocratesActivecomponentofwillowbark salicin 水楊酸類 salicylates 是應用最早的NSAIDs 臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林 aspirin 又稱乙酰水楊酸 acetylsalicylicacid 花生四烯酸 環(huán)氧化酶 前列腺素酶 血栓合成酶 前列腺素 Development 1932 1960 1935年 百浪多息 發(fā)現(xiàn)其對感染了鏈球菌的小白鼠有保護作用 由此合成了一系列的磺胺藥物 先以為是偶氮 N N 部分起作用 后發(fā)現(xiàn)是苯磺酰氨基 的作用 之后 有人提出化學結構與藥理的相互關系 該設想是藥化發(fā)展史上的一大進步 30 40 s磺胺類 抗生素類40 50 s抗精神失常類 抗腫瘤藥50 60 s非甾體抗炎藥 甾體口服避孕藥 60 70 s 1 R阻斷劑 H2 R阻斷劑70 80 s鈣通道拮抗劑 前列腺素類 免疫調(diào)節(jié)劑80 90 s血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑90年代至今 基因工程的介入 生物技術的發(fā)展 利用計算機輔助藥物分子設計發(fā)現(xiàn)新藥 組合化學得到發(fā)展 高通量篩選技術 HTS 利血平reserpine一種吲哚型生物堿 硝苯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑 可選擇性抑制鈣離子進入心肌細胞和平滑肌細胞的跨膜轉(zhuǎn)運 并抑制鈣離子從細胞內(nèi)庫釋放 而不改變血漿鈣離子濃度 短效制劑硝苯地平對緩解冠狀動脈痙攣更有明顯效果 被列為變異性心絞痛治療的首選藥物 新劑型硝苯地平控釋片 nifedipine GITS 拜新同 發(fā)表于 柳葉刀 雜志上的最新研究結果表明 在冠心病最佳藥物治療方案的基礎上聯(lián)合使用本品 可進一步降低冠心病患者心血管方面的風險 血管緊張素 對腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) RAAS 的研究已有近百年的歷史 但隨著生物技術的飛速發(fā)展 RAAS新的成員 新的受體 新的調(diào)節(jié)物和新的藥物等不斷問世 枸櫞酸他莫昔芬片英文名 TamoxifenCitrateTablets拉丁文 TabellaeTamoxifeniCitratis 本品為抗腫瘤藥 與雌二醇競爭結合腫瘤雌激素受體 從而抑制腫瘤生長 他莫昔芬 米非司酮是一種新型孕酮拮抗劑 具有甾體結構 在分子水平與內(nèi)源性孕酮競爭結合受體 產(chǎn)生強烈的抗孕酮作用 使內(nèi)源性前列腺素釋放 使黃體素下降 黃體萎縮 從而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn) 其化學名稱為 11 4 N N 二甲胺基 苯基 17 羥基 17 1 丙炔基 雌甾 4 9 二烯 3 酮 米非司酮 由于紫杉醇在植物中的含量極低 即使按每年需要50kg紫杉醇計算 全世界紅豆杉屬植物也僅夠砍伐10一15年 紫杉醇 60年代中期 沙利度安 反應停 事件導致研發(fā)費用增加 三致 毒性實驗 致畸 致癌 致突變 沙利度胺藥品名稱 沙利度胺藥物別名 反應停 酞胺哌啶酮英文名 Thalidomide Distaval 作用與用途本品為谷氨酸衍生物 對麻風病無治療作用 與抗麻風病藥同用以減少麻風反應 治療各型麻風反應 如淋巴結腫大 結節(jié)性紅斑 發(fā)熱 關節(jié)痛及神經(jīng)痛等療效較好 近代藥物化學以受體 酶等為作用靶點 鎖匙關系 開發(fā)新藥 計算機輔助藥物設計 蛋白質(zhì)組學和結構基因組學 高通量藥物篩選 藥物設計和小分子設計 創(chuàng)新藥物和新劑型 生物芯片 計算機輔助藥物篩選高通量虛擬篩選方法 分子數(shù)據(jù)庫 組合化學化合物庫 靶標生物大分子的功能分析 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用識別 信號傳導系統(tǒng) 代謝途徑的分子模擬 蛋白質(zhì)折疊和構象變化的長時分子動力學模擬 圖像處理 聚類分析 表達譜和調(diào)控網(wǎng)絡分析 基因組信息 生物信息技術 計算機輔助先導化合物設計 藥物設計 天然藥物中提煉有效成分化工產(chǎn)品發(fā)展其藥效化學結構與藥理的相互關系藥物與機體代謝的關系抗代謝學說抗生素抗癌藥物的發(fā)展以受體 酶等為作用靶點計算機輔助藥物設計 研究新藥的兩大策略 先導化合物的改造與生物學 分子生物藥理學結合 創(chuàng)新藥物思路 人類疾病相關動物模型 藥物篩選 發(fā)現(xiàn)有效化合物 候選藥物 藥效學研究 組織 器官水平研究 細胞 分子水平研究 新藥開發(fā)規(guī)范研究 疾病基因 蛋白 藥物分子靶點 藥物高通量篩選 HTS 活性化合物 藥物作用機制研究 疾病動物模型研究 藥效學 組織 器官水平研究 新藥研究與開發(fā)的模式 傳統(tǒng)過程 反向過程 三 藥物的命名 通用名化學名商品名 一 藥物的通用名國家藥典委員會編寫的 中國藥品通用名稱 是中國藥品命名的依據(jù) 是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的 國際非專利藥名 InternationalNon proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance INN 為基礎 結合我國情況制定的 抗?jié)兯嶤imetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁 局部麻醉藥Cocaine可卡因Procaine普魯卡因Lidocaine利多卡因 頭孢類抗生素Cefaclor頭孢龍羅Cefradine頭孢柱定Ceftizoxime頭孢唑肟 通用名 INN采用的部分詞干的中文譯音表英文中文藥物類別 cilline西林青霉素類抗生素cef 頭孢頭孢菌素類抗生素 conazole康唑咪康唑抗真菌類 oxacin沙星萘啶酸類合成抗菌藥 caine卡因普魯卡因局部麻醉藥 bufen布芬丁酸衍生物消炎鎮(zhèn)痛藥 profen洛芬布洛芬類消炎鎮(zhèn)痛藥 二 藥物的化學名中文的藥品化學名是根據(jù)中國化學會公布的 有機化學命名原則 命名 母體的選定與美國 化學文摘 ChemicalAbstract CA 系統(tǒng)一致 然后將其它的取代基的位置和名稱標出 例如 鹽酸利多卡因 選定乙酰胺 acetamide 為母體 在乙酰胺的氮原子上有2 6 二甲基苯基 2 6 dimethylphenyl 取代 在乙酰胺的2位有二乙氨基 Diethylamino 取代 中文化學名 2 二乙氨基 N 2 6 二甲基苯基 乙酰胺鹽酸鹽一水合物英文化學名 2 Diethylamino N 2 6 dimethylphenyl acetamidehydrochloridemonohydrate 母核與編號脲取代基1 3 2 氯乙基 1 亞硝基化學名1 3 雙 2 氯乙基 1 亞硝基脲 1 3 化學名 根據(jù)化學結構式進行的命名 以美國化學文摘為依據(jù) 三 藥品的商品名藥品的商品名可以得到注冊保護 是生產(chǎn)廠家為保護其產(chǎn)品的生產(chǎn)權和市場占有權使用的名稱 例如 輝瑞制藥有限公司注冊的絡活喜 Norvasc 為苯磺酸氨氯地平的商品名 商品名 R 第二節(jié)藥物的化學結構與藥效關系 概述 藥物的構效關系早年通常是研究藥物的結構發(fā)生變化時生物活性的變化趨勢 即活性的有無 增大或減少缺乏表示藥物化學結構的參數(shù) 無實質(zhì)的突破 定量構效關系的建立 QSAR 將藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關系進行了定量的表達和描述多組分藥物的化學組成與其生物活性之間也會存在著定量相關關系 可以用數(shù)學方法加以研究 表達和描述 定量構效關系1 定量構效關系 QSAR 2 定量構效關系所使用的參數(shù) 生物活性參數(shù) 半數(shù)有效量 ED50 半數(shù)致死量 LD50 半數(shù)抑制濃度 LC50 結構參數(shù) 電性參數(shù) Hammett常數(shù) Taft常數(shù) 解離常數(shù) pKa 疏水性參數(shù) 脂水分配系數(shù) P 疏水性常數(shù) 立體參數(shù) 立體參數(shù) Es 分子折射率 MR Verloop多維立體參數(shù) 決定藥物藥效的主要因素結構非特異性藥物 藥效與化學結構的類型關系甚少 作用的強弱與藥物的分配系數(shù)有關結構特異性藥物 藥物的藥效與化學結構關系密切 作用與體內(nèi)特定受體的相互作用有關 決定藥物藥效的主要因素 一定的濃度藥物與受體相互作用 藥物理化性質(zhì)對藥效的影響理化性質(zhì) 溶解度 分配系數(shù) 解離度 分子極性 表面化學 化學活性 立體化學生物膜轉(zhuǎn)運 取決于藥物的理化性質(zhì)和分子結構藥物作用部位濃度是決定藥效主要因素之一 藥物的基本結構對藥效的影響影響結構特異性藥物與受體相互作用結構的專屬性藥物基本結構的確定有助于藥物的結構改造和新藥設計 藥物的電子密度分布對藥效的影響藥物的立體結構對藥效的影響 藥物的兩個特定原子間的距離恰好與受體肽鍵間的距離相近似 或為倍數(shù)時 藥物將易于和受體分子形成復合物而產(chǎn)生藥效藥物的其他結構因素對藥效的影響 藥物結構決定物理性質(zhì)結構類型化學性質(zhì)立體結構影響決定非特異性結構藥物特異性結構藥物生物活性 化學結構與藥效關系 一 藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素1 首先必須以一定的濃度 有效濃度 到達作用部位2 與作用部位的受體發(fā)生作用 這兩個因素都與藥物的化學結構關系密切 是構效關系研究的重要內(nèi)容 二 理化性質(zhì)對藥效的影響藥物的藥代動力學 吸收 轉(zhuǎn)運 分布 代謝 排泄 會對藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響 而藥代動力學性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的 藥物在作用部位達到有效濃度 是藥物與受體結合的基本條件以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關 理化性質(zhì)中 對藥效影響較大的主要是溶解度 分配系數(shù) 解離度 1 溶解度 脂水分配系數(shù)對藥效的影響藥物 一定水溶性一定脂溶性 親水性 親脂性 擴散轉(zhuǎn)運通過脂質(zhì)生物膜 血液或體液 進入細胞內(nèi) 至作用部位 2 解離度對藥物的影響有機藥物多為弱酸或弱堿 在體液中部分解離 以離子型和分子型混存于體液中且存在動態(tài)平衡 藥物以脂溶性的分子通過生物膜 在膜內(nèi)解離成離子 以離子型起作用 1 穿過生物膜需要脂溶性的分子型 2 與受體結合 相互作用需要離子型 3 吸收 分布和保持有效濃度 需混合型 例如 磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強度有關 1 解離常數(shù)在6 5 7 2之間 抗菌活性最強 2 抗菌活性最強具有適宜的分子 離子比 事實上 許多較好的磺胺藥 SD SMZ等 的解離常數(shù)均在6 7 4之間 磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應 第三節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥效關系 藥物的體內(nèi)過程一般分為吸收 分布 代謝和排泄 吸收 分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運 藥效產(chǎn)生依賴于吸收和分布 代謝和排泄則控制了藥物的作用過程和持效時間 藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥物的化學結構和理化性質(zhì)密切相關 藥物的化學結構和轉(zhuǎn)運 藥物轉(zhuǎn)運必須通過各種屏障 如各種細胞的外膜 細胞內(nèi)的線粒體和微粒體等的外膜 這些膜統(tǒng)稱為生物膜 藥物通過生物膜的方式有 1 被動過程 一種是簡單擴散或被動擴散 藥物從高濃度區(qū)向低濃度區(qū)擴散 不需能量 另一種是加速擴散或易化擴散 先與生物膜上的載體形成絡合物 同上擴散過生物膜后再解離出來 2 主動過程 一種是有酶或載體蛋白參與的主動轉(zhuǎn)運 利用代謝產(chǎn)生的能量逆濃度梯度或電勢梯度轉(zhuǎn)運 具有飽和性 專一性和競爭性 另一種為吞飲過程 細胞膜折迭凹入 即行封口 在酶作用下封閉在內(nèi)的膜溶解 生物膜結構示意圖 一 藥物吸收藥物吸收除受許多生理因素影響外 其化學結構 酸堿性 解離度 脂水分配系數(shù) 晶型及顆粒大小等均有顯著影響 一 胃腸道吸收胃的pH值為1 3 小腸5 7 大腸7 8 藥物的吸收與其解離度和脂水分配系數(shù)有關 二 口腔和舌下吸收pH8 9時易吸收 堿類吸收隨pH增大而增加 長鏈脂肪酸類隨pH增大而減少 又隨烴鏈長度的增加而增加 與脂溶性的增加相平行 三 呼吸道吸收脂溶性藥物易從鼻粘膜吸收 揮發(fā)性藥物易透過肺泡膜進入血液 固體和液體藥物可制成氣溶膠 四 皮膚吸收脂溶性藥物易通過表皮角質(zhì)層和脂蛋白 為被動擴散 無選擇性 親水性藥物易通過毛囊和汗腺 面積太小 二 藥物分布給藥后藥物隨血流可逆轉(zhuǎn)運于身體各組織 稱為分布 一 血液循環(huán)和藥物分布血液循環(huán)起著運載 儲存 代謝和緩沖等作用 是關鍵性的中心環(huán)節(jié) 許多脂溶性 未電離藥物很易經(jīng)細胞膜透入血細胞 二 蛋白結合和藥物分布與蛋白結合是影響分布 代謝和排泄的重要因素 與血漿蛋白結合后 分子增大 不能通過生物膜 而留在血液中 結合藥物不能直接進行代謝轉(zhuǎn)化 可減慢代謝和排泄 三 脂質(zhì)和脂肪中的分布磷脂及脂肪組織約占體重的1 44和1 7 高脂溶性中性化合物 含強負電性取代基 氧 氮 硫 鹵素 而產(chǎn)生鍵偶極的化合物 均能在脂質(zhì)和脂肪中分布 四 血腦屏障 胎盤屏障和藥物分布血漿和腦脊液pH相差很小 脂溶性物質(zhì)在屏障兩側可迅速達到同樣濃度 新生兒因發(fā)育不全 需注意 胎盤僅對高分子化合物起屏障作用 三 藥物排泄藥物及其代謝物主要由腎隨尿排泄 高極性或高電離的藥物分子通常以原型由尿排出 未被代謝的脂溶性藥物可由腎小管膜再吸收入血 和蛋白結合的藥物不能通過腎小球膜而保留在血中 藥物排泄有競爭性 藥物又可經(jīng)膽汁 肺 唾液 汗和乳汁等排出 其中又以膽汁排泄為主 有些藥物結合物隨膽汁至小腸 可被腸道菌叢的酶分解 又被小腸吸收回肝 稱為腸肝循環(huán) 藥物的化學結構和代謝 第一期反應稱生物轉(zhuǎn)化反應 biotransformationreaction 包括氧化 還原 水解等第二期反應稱結合反應 conjugationreaction 系和內(nèi)源性物質(zhì)相結合的反應 一 藥物的生物轉(zhuǎn)化途徑 一 氧化反應肝微粒體酶系組成 二 還原反應偶氮化合物 硝基化合物和鹵烷烴經(jīng)微粒體酶系NADPH細胞色素C還原酶參與 進行還原反應 三 水解反應酯 酰胺和羧酸衍生物易被水解酶催化水解 二 藥物的結合途徑藥物的官能團或代謝產(chǎn)生的官能團與內(nèi)源性化合物 由糖 脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生的結合劑 相結合的反應 稱藥物結合反應或合成反應 結合反應產(chǎn)物多失去生物活性 并增大極性和水溶性 易于排泄 一 葡糖苷酸 Glucuronide 的合成具有羥基 氨基 羧基和巰基等的藥物或生物轉(zhuǎn)化代謝物與肝提供的活化型尿苷二磷酸葡糖醛酸 UDPGA I 縮合 分別形成O 葡糖苷酸 分為醚型和酯型 N 葡糖苷酸和S 葡糖苷酸 二 硫酸酯的合成酚 醇 胺及多糖等經(jīng)代謝結合 形成硫酸酯和氨基磺酸酯 三 酰胺合成 四 硫醚氨酸的合成 三 藥物代謝的立體選擇性 一 底物立體選擇性手性底物的兩個對映體的代謝速率不同 二 代謝產(chǎn)物立體選擇性無手性中心的藥物代謝后 如產(chǎn)生新的手性中心 顯示對映異構體間的代謝差異 三 底物 產(chǎn)物立體選擇性手性分子代謝時產(chǎn)生另一新的手性中心 更呈現(xiàn)立體選擇性 四 影響代謝的藥物相互作用酶的誘導 系指增加酶的合成速率或酶的活性 乙醇 苯妥英 格魯米特 甲丙氨酯 尼可剎米 苯巴比妥和保泰松等均為人體藥物代謝酶的誘導劑 還有香煙中的多環(huán)芳烴 食物中的黃嘌呤和黃酮化合物以及殺蟲劑中的鹵烴等 有些藥物可抑制藥物代謝酶使藥效增強 藥物的體內(nèi)運行是影響藥物藥效的重要生物因素 吸收 分布 消除特征決定藥物的生物利用度藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥物的化學結構及其理化性質(zhì)有著密切的關系藥物的化學結構特征 酸堿性 解離度 脂水分配系數(shù) 藥物晶型 顆粒大小對藥物分布 代謝 和排泄的影響藥物在血液中血漿與細胞之間的分布 小結 與血漿蛋白 組織蛋白和酶蛋白的結合對藥物分布 代謝和排泄的影響在脂質(zhì)和脂肪中的分布藥物代謝的機制與途徑藥物的生物轉(zhuǎn)化途徑 結合途徑 代謝的立體選擇等 第四節(jié)有機藥物的化學結構修飾 利用各種化學原理 進行化學結構改造 以獲得新藥的方法母體藥物 ParentDrug 前體藥物 Prodrug 有機藥物化學結構修飾的目的 改善藥物的轉(zhuǎn)運與代謝過程 提高生物利用度改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味有利于藥物與受體回酶的相互作用提高藥物療效 降低毒副作用 適應制劑要求 方便臨床應用 具體可表現(xiàn)在以下 通過結構修飾 使藥物在特定部位發(fā)生作用結構修飾使藥物的穩(wěn)定性增強通過結構修飾 改善藥物的溶解性能通過結構修飾調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)通過藥物的結構修飾 延長藥物的作用時間 降低藥物的毒副作用和消除藥物的不良嗅味 還可達到發(fā)揮藥物的配伍作用的目的 常見的有機藥物化學結構修飾方法 藥物的成鹽修飾酸性較強的具羧基藥物多做成鉀 鈉或鈣鹽類具有酰亞胺基和酰脲基一般做成鈉類具有磺酸基 磺酰胺基或磺酰亞胺基的藥物做成堿金屬鹽類弱酸性的酚羥基做成酚鈉鹽類連烯二醇基團做成鈉鹽類脂肪胺基 氮雜環(huán) 肼基或胍基的堿性藥物可做成鹽酸鹽 硫酸鹽類 有機酸鹽類 成鹽修飾一般原則應具有較好的藥理作用修飾后生成的鹽類藥物應有適宜的pH具有良好的溶解性具有較低的吸潮性和較高的穩(wěn)定性成鹽試劑應具有來源廣泛 價格低廉 生成的鹽容易結晶 收率高的特點 藥物的成酯修飾羧基修飾有甲醇 乙醇酯或酚酯等羥基修飾有磷酸 硫酸等無機酸酯 甲酸 乙酸等脂肪酸酯 丁二酸 鄰苯二甲酸等二羧酸單酯和苯甲酸 對乙酰氨基苯甲酸 磺酸苯甲酸酯等 藥物的成酰胺修飾 含有羧基或氨基的藥物修飾成酰胺 有助于改善藥物的溶解性能 降低藥物刺激性等毒副作用 以適應制劑和臨產(chǎn)用藥的要求藥物的其他修飾 第五節(jié)常見有機藥物類型 各類常見有機藥物的熟悉與掌握 是藥物化學學習的重要內(nèi)容常見的有機藥物主要類型包括麻醉藥物鎮(zhèn)靜催眠藥物 抗癲癇藥物抗精神失常藥物抗帕金森氏病藥物心血管藥物維生素等 第六節(jié)新藥研究的途徑和方法 背景知識介紹新藥研發(fā)R DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學科新藥研發(fā)特點 NewDrugs 新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品 按審批管理的要求 新藥分為中藥 化學藥品和生物藥品 新藥審批辦法 新化學實體NCEnewchemicalentities首次成為藥品的新化學結構 新藥設計 Drugdesign 新藥設計的目標是為了提高篩選的命中率 減少合成及篩選工作量 運用已知的藥物的構效關系規(guī)律 在七十年代提出新藥設計的概念研究新藥 先導化合物的發(fā)掘 藥物設計學 計算機輔助藥物設計 通過優(yōu)化藥用減少毒性和副作用可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新藥的化合物 一旦通過基因組學和藥理學方法發(fā)現(xiàn)和證實了一個有用的治療靶子 識別先導化合物是新藥開發(fā)的第一步 一般的 很多潛在化合物被篩選 大量緊密結合物被識別 這些化合物然后經(jīng)過一輪又一輪地增加嚴格性的篩選來決定它們是否適合于先導藥物優(yōu)化 一旦掌握了很多先導物 需進入優(yōu)化階段 還需要做三件事 應用藥物化學提高先導物對靶子的專一性 優(yōu)化化合物的藥物動力性能和生物可利用率 在動物身上進行化合物的臨床前的試驗 先導化合物的發(fā)掘不一定是優(yōu)良藥物過去是隨機 偶然 一藥多篩 近年則以生物活性成分的分離 組合化學方法 大分子設計 代謝過程 生命基礎過程以及化合物活性多樣性研究分析 拼合得到新的結構類型提供具有特定藥理作用的新結構類型 線索物質(zhì) 在藥效學 藥動學 藥學方面有缺點或不足 存在一些不良反應 新藥設計內(nèi)容 一 前藥的設計前藥一般為無活性的化合物 經(jīng)過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 形成有治療作用的藥物 其方法系對有活性的藥物進行結構修飾 以提高穩(wěn)定性 改善吸收和分布 降低毒性副作用以及適用于制劑和服用等 使更好地發(fā)揮療效 二 軟藥的設計有生物活性的藥物按預知生效后迅即代謝的途徑設計而成的新藥稱為 軟藥 softdrugs 三 攣藥的設計是兩個相同的或不同的藥物經(jīng)共價鍵連接 形成的新的化合物 四 從代謝速率調(diào)節(jié)藥物的作用時間可從代謝速率角度進行結構修飾 五 從轉(zhuǎn)運規(guī)律調(diào)節(jié)藥物的作用部位跟據(jù)藥物的轉(zhuǎn)運規(guī)律 考慮溶解度 pKa 分子大小和結構穩(wěn)定性等因素進行結構改造 以達到藥物進入特定部位的要求 新藥研發(fā)過程 1 制定研究計劃 設計實驗方案并實施之 獲得NCE2 臨床前研究 獲得IND investigationalnewdrug 西藥臨床前22項 新藥證書 25項 中藥臨床前19項 新藥證書 22項 新藥研發(fā)過程 3 臨床試驗 或臨床驗證 獲得NDA newdrugapproval PhaseI 20 30例健康受試者PhaseII 不少于100例典型患者PhaseIII 不少于300例患者4 上市后研究 臨床藥理一類試生產(chǎn)期 PhaseIV 2000例 新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程 涉及多個學科 分子生物學分子藥理學生物信息學藥物化學計算機科學 藥物分析化學藥理學毒理學藥劑學制藥工藝學 新藥研發(fā)特點 投資高周期長風險高利潤高競爭激烈 新藥研發(fā)R DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學科新藥研發(fā)特點藥物分子設計MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導化合物LeadCompound Moleculardrugdesign 藥物的基本屬性 安全性 有效性 可控性 在一定意義上 由藥物的化學結構所決定藥物分子設計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段通過科學的構思和理性的策略 構建具有預期藥理活性的新化學實體的分子操作 Moleculardrugdesign 藥物分子設計由多學科相互穿插 交替進行 藥物設計學 分子生物學結構生物學 基因組生物信息學 數(shù)學統(tǒng)計學 藥物化學有機藥物化學 計算機科學計算化學 分子藥理學一般藥理學 Moleculardrugdesign 藥物設計大致階段生物靶點的選擇檢測系統(tǒng)的確定先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化 藥物作用的生物學靶點受體 52 酶 22 離子通道 6 和核酸 3 已知靶點的數(shù)量約450個 當導致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷 即達到治療的目的 所以靶點的選擇是新藥的起點 但如何利用分子生物學來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點 就顯得十分重要 檢測系統(tǒng)就是建立生物模型 在體內(nèi)或體外 定性和定量地反映出藥物對所選定的靶點的作用方式和程度 并與臨床的病理過程相關 以上兩個方面是藥理學為創(chuàng)制新藥所作的必需準備 剩下的兩個環(huán)節(jié) 則是藥物化學的主要任務 新藥研發(fā)R DofNewDrugs新藥新藥研發(fā)過程新藥研發(fā)涉及學科新藥研發(fā)特點藥物分子設計MolecularDrugDesign概念及內(nèi)容先導化合物LeadCompound 先導化合物Leadcompound 又稱原型物 Prototype 簡稱先導物 Lead 是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結構 Leaddiscovery 天然生物活性物質(zhì)以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導物基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導物藥物合成的中間體作為先導物組合化學的方法產(chǎn)生先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物反義核苷酸幸運及篩選發(fā)現(xiàn)的先導物 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動物微生物海洋生物礦物 如 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether 羥基喜樹堿 Camptothecin 拓撲替康 Topotecan 紫杉醇 Paclitaxel 紫杉特爾 Taxotere 可卡因 Cocaine 普魯卡因 Procaine 洛伐他汀 Lovastatin 氟伐他汀 Fluvastatin 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 天然生物活性物質(zhì)的特點新穎的結構類型 分子多樣性 獨特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結構復雜 作用強度不同 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 局麻藥 可卡因Cocaine 南美洲古柯ErythroxylumcocaLam 普魯卡因Procaine 紅霉素 克拉霉素 紅霉素C6羥基甲基化產(chǎn)物 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 青蒿素 青蒿素Artemisinin 黃花蒿Artemisiaannula 蒿甲醚Artemether 生物利用度較低復發(fā)率高 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 喜樹堿 羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin 喜樹Camptothecaacuminata 拓撲替康Topotecan 水溶性較差 毒性大 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 紫杉醇 紫杉醇Taxol 紅豆杉Taxus 紫杉特爾Taxotere 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 抗生素類 天然抗生素 微生物培養(yǎng)液 半合成抗生素 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 他汀類降脂藥 美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin 桔青霉菌等Penicilliumcitrinum 氟伐他汀Fluvastatin 天然生物活性物質(zhì)作為先導物 動物毒素蛇毒Bungarotoxin N2受體拮抗劑 肌松藥蛇毒Batroxobin 溶血栓酶 抗栓藥魚毒Tetrodotoxin 鈉通道阻斷劑 心血管藥物蜂毒Apamin 鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑 心血管藥物 以生物化學為基礎發(fā)現(xiàn)先導物 以生物大分子或復合物為靶點酶 酶抑制劑受體 激動劑 拮抗劑離子通道 阻斷劑 開放劑核酸 反義藥物從內(nèi)源性活性物質(zhì) 酶反應過程 底物 過渡態(tài) 產(chǎn)物 與受體作用過程 配體 激動劑 拮抗劑 生化級聯(lián)反應過程等出發(fā)基于生物大分子結構或作用機理Structure basedormechanism baseddrugdesign 從內(nèi)源性活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導物5 羥色胺受體激動劑 腦內(nèi)5 HT水平降低會引起偏頭痛 變換結構以提高對5 HT1受體選擇性激動活性 5 HT1激動劑舒馬普坦 Sumatriptan 用于治療偏頭痛 COX抑制劑 吲哚美辛類非甾體抗炎藥 COX抑制劑 胃腸副作用與花生四烯酸構象比較建立COX活性部位模型 從酶作用發(fā)現(xiàn)先導物血管緊縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ACE ACE的功能將血管緊縮素 AngiotensinI 從羧基端水解掉二肽 活化成AngiotensinII將緩激肽 Bradykinin 從羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽類天然ACE抑制劑每克分子ACE含有一克原子Zn ACE抑制劑 ACE的功能 羧肽酶A的作用模式 肽類抑制劑的結合模式 羧烷基脯氨酸 卡托普利 依那普利等 以受體的天然配體為起點IIb IIIa糖蛋白受體拮抗劑 血栓形成的關鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb IIIa受體結合 被IIb IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg Gly Asp RGD 蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽 是阻斷IIb IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團 含有或模擬RGD結構的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑 是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個新途徑 H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?選定靶點 組胺H2受體確立研發(fā)目標 抑制胃酸分泌藥物建立動物篩選模型 麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑 組胺入手 以其為先導結構 保留咪唑環(huán) 改變側鏈 開始優(yōu)化 H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導物 治療糖尿病的藥物 磺胺異丙噻二唑 甲苯磺丁脲 異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用 Promethazine異丙嗪 抗過敏藥 Chlorpromazine氯丙嗪 安定 Thiazinamium噻丙胺 支氣管擴張 單氨氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn) 格魯米特的芳構酶抑制作用 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導物 磺胺的發(fā)現(xiàn) 磺胺家族的發(fā)展 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導物 抗瘧藥環(huán)氯胍 保泰松的代謝活化 基于生物大分子結構和作用機理設計先導物 合理藥物設計Rationaldrugdesign合理藥物設計即以藥物作用靶點的三維結構和生物化學功能為基礎進行藥物設計的方法Structure baseddrugdesignMechanism baseddrugdesign Structure baseddrugdesign 了解生物大分子 受體 的三維結構 特別是與配體分子形成的復合物的三維結構 是前提大分子與小分子的結合模式是基礎多種方法并用數(shù)據(jù)庫搜尋分子碎片連接從頭構建 Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide ComplexofHIVproteaseanditsinhibitor HIVproteaseinhibitors Interactionsbetweenenzymeandinhibitors HIVproteaseinhibitors C H H 4 1 6 1 4 4 6 4 1 8 3 8 組合化學Combinatorialchemistry 同時制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構建塊的數(shù)目 庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選 high throughputscreening HTS 技術結合 可極大地加快先導物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度 組合合成Combinatorialsynthesis 平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計算機輔助設計及虛擬庫合成 反義核苷酸Antisenseoligonucleotides 能夠與DNA或信使RNA發(fā)生特異性結合 分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯功能 阻止與病理過程相關的核酸或蛋白質(zhì)的生物合成 這種可與DNA或信使RNA結合的互補鏈稱作反義寡核苷酸 反義核苷酸Antisenseoligonucleotides 基因治療主要用于由基因組的缺陷或在轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常而發(fā)生的疾病 如癌癥 病毒性疾病及遺傳性疾病 堿基配對是反義核酸作用的基礎這類藥物從根本上干預了遺傳信息的復制 轉(zhuǎn)錄或翻譯 理論上應為治本藥物 反義核苷酸Antisenseoligonucleotides 反義核苷酸作為藥物的條件制備方法簡便 經(jīng)濟具有一定的穩(wěn)定性具有較強的細胞通透性能在靶細胞內(nèi)保持一定的濃度能與靶細胞內(nèi)特定位點作用不與其他生物大分子反應 幸運發(fā)現(xiàn)的先導物 抓住意外機遇青霉素的發(fā)現(xiàn)苯二氮卓的發(fā)現(xiàn)順鉑的發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn) 地西泮 安定 苯甲二氮卓 篩選發(fā)現(xiàn)先導物 隨機與非隨機篩選Random nonrandomscreening高通量篩選High throughputscreening HTS 虛擬篩選Virtualscreening Virtualscreening 用計算機篩選的方法稱為虛擬篩選 或稱insilico篩選 成為insilico invitro invivo模式 用一系列 基于知識的濾片 對虛擬庫 篩選 以 濃縮 出能夠滿足預定標準的化合物 這些濾片包括類藥性 druglike 藥代動力學性質(zhì) 毒性 知識產(chǎn)權問題以及與受體的互補性或與配體的相似性等 是通過數(shù)據(jù)庫搜尋和計算化學實現(xiàn)的 Virtualscreening 類藥性 Lipinski歸納的 類藥5規(guī)則 RuleofFive 概括了類藥的最低標準 即分子量在500以下 氫鍵的給體不超過5個 氫鍵的接受體不超過10個 計算的分配系數(shù) 正辛醇 水系統(tǒng) clogP值不超過5 上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴散機理的吸收 化合物的柔性不宜過強 否則會存在許多種構象化合物不得含有重金屬和反應活性基團 藥代動力學性質(zhì) 臨床試驗被終止淘汰的候選藥物40 是由于藥代動力學不合理造成的決定藥物能夠穿越細胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運的性質(zhì)是分子的化學結構 表現(xiàn)在分子量 離解常數(shù) 親脂性 極性表面積 以及形成氫鍵的數(shù)目等藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生 將細胞色素P4502D6和3A4催化中心的三維結構作為藥效團 可用于預測未知化合物的代謝命運 通過分析化合物的三維結構與半衰期的相關性 可以來預測未知物的代謝模式 毒性的預測 基于已有化合物的毒性和結構特征 經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型 可用來預測未知物的毒性 基于知識的專家系統(tǒng) knowledge basedsystem 的軟件如DEREK 可批處理化合物的致癌性 致畸性 致突變性 刺激性 皮膚敏感性 急性毒性和神經(jīng)毒等 另一個基于知識的專家系統(tǒng)是HazardExpert程序 通過輸入化合物名稱 給藥途徑 劑量和用藥時程 程序可給出結果 知識產(chǎn)權的預測 化合物具備自主的知識產(chǎn)權和專利保護的前景 是開發(fā)決策的重要指標 篩選虛擬庫和組合庫時要剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權的化合物 所以 完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確保化合物結構的新穎性 基于結構的設計 在受體結構信息已知的情況下 可根據(jù)結合部位的三維結構信息 用分子對接方法 對互補性好 評分高的化合物 可預計有較強的親和力 若不知受體的三維結構 可根據(jù)藥效團特征篩選虛擬庫 并以不同程度的限制條件 濾除 與藥效團無相似性的分子 先導化合物的優(yōu)化Leadoptimization 先導物優(yōu)化的一般方法定量構效關系QSARTopliss決策法前藥的設計軟藥抗體導向酶催化前藥 先導物優(yōu)化的一般方法 剖裂物類似物同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團的引入 去除或置換改變基團的電性生物電子等排孿藥 剖裂法當先導物為復雜結構如天然產(chǎn)物時 常常用此方法來優(yōu)化結構 如五環(huán)系的嗎啡 四環(huán)系的嗎啡喃 二環(huán)系的哌替啶 剖裂物 簡化復雜結構 類似物 局部結構變化 同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團的引入 去除或置換改變基團的電性 同系物變換Homologyprinciple A CH2 n B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation交替alternation翻轉(zhuǎn)inversion 引入烯鍵 插烯原理 Vinylogyprinciple 插烯物A CH CH n B A B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞 可應用于其他共軛體系 亞胺 乙炔基 苯環(huán) 芳雜環(huán)等 引入烯鍵 在飽和碳鏈上引入雙鍵 分子的構型和構象改變較大 生物活性變化也較大 插烯物與原藥物相比 通常易代謝降解 活性降低和毒性可能增大 共軛雙鍵的反應性 插烯物變換時 A CH CH n B 改變了A B間的距離 引入烯鍵 作用相似 時間縮短 合環(huán)和開環(huán) 合環(huán)使構象固定 影響藥效學性質(zhì)藥效不變藥效增強藥效降低產(chǎn)生新藥效活性構象的研究改變藥動學性質(zhì) 可用于設計前藥 合環(huán)和開環(huán) 作用增強 大基團的引入 去除或置換 引入大基團往往造成生物活性很大變化 甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結構附近引入障礙基團 可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團換以易變基團 可使作用限于局部或迅速代謝失活 減輕副作用引入極性或離子性基團 可限制藥物分布 將穩(wěn)定基團換以易變基團 可使作用限于局部或迅速代謝失活 減輕副作用 中樞積蓄致驚 改變基團的電性 誘導效應由于元素電負性的不同 分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應分子中存在的 共軛或p 共軛 由于電子的離域化而導致電荷的流動 誘導效應 I I 負誘導效應的吸電子性強弱順序 NH3 NR3 NO2 CN COOH COOR CHO COR F Cl Br OH OR SH SR CH CH2 CR CR2 C CH正誘導效應的推電子性強弱順序 CH3 CH2R CHR2 CR3 COO 共軛效應 R R 同時具有 R和 I的基團 NO2 CN CHO COR COOH COOR CONH2 CF3同時具有 R和 I的基團 O S CH3 CR3同時具有 R和 I的基團 F Cl Br I OH OR OCOR SH SR NH2 NR2 NHCOR 第七節(jié)藥物化學進展 1 合理藥物設計的基本條件 了解疾病的生理基礎 一個明顯的化學開始點 可測定所需藥物的活性 測定藥物活性的試驗 與治療作用平行 目前有的合理藥物設計新方法新途徑受體為設計靶點酶為設計靶點離子通道為靶點核酸為靶點 2 應用現(xiàn)代生物技術設計新藥基因工程細胞工程發(fā)酵工程酶工程3 組合化學建立分子庫 是近年來源于仿生學獲取新化合物分子 發(fā)現(xiàn)新藥的新途徑 藥物化學發(fā)展趨勢 合理藥物設計的進一步完善發(fā)掘長效信號分子藥物基因治療藥物的應用創(chuàng)建新的新藥篩選模型應用組合化學及其它資源獲得更多新藥 思考題你認為二十一世紀的 藥物化學 發(fā)展趨勢將與哪些科學領域更加緊密結合 結合課堂上的資料談談你的想法 前藥概念的提出 Albert A 1958 Chemicalaspectsofselectivetoxicity Nature London 1958 182 421 423 提出前藥概念 描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper N J Druglatentiation J Med Pharm Chem 1959 1 467 500 提出藥效潛伏化概念 通過對生物活性