肺動脈高壓歐洲指南.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供學習與交流，如有侵權(quán)請聯(lián)系網(wǎng)站刪除歐洲心臟病學會肺動脈高壓指南解讀 Eur Heart J,2010,25:2243-2278 1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動脈高壓（primary pulmonary hypertension，PPH）和繼發(fā)性肺動脈高壓的概念，此后對肺動脈高壓的研究逐漸增多。1973年世界衛(wèi)生組織（WHO）主辦了第一屆原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會。當時會議回顧了十分有限的原發(fā)性肺動脈高壓的研究，并就此病診斷治療等未來發(fā)展方向達成共識。1998年WHO在法國Evian召開了第二次原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會，制定了肺動脈高壓臨床分類標準。新標準以病因為中心，具有很強的臨床實用性，利于疾病的預(yù)防和治療。2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動脈高壓專家工作組會議，根據(jù)近年研究成果以及對肺動脈高壓認識的深入，對分類標準做了進一步修改，并以“特發(fā)性肺動脈高壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動脈高壓”。 30年間經(jīng)過眾多學者的努力，特別是近10年肺動脈高壓這一領(lǐng)域發(fā)生了驚人變化，人們在遺傳學、分子生物學、藥物治療以及外科技術(shù)等諸多領(lǐng)域都取得了進展。這些進展促使新的、綜合性更強的循證醫(yī)學指南的問世。如美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）發(fā)布的肺動脈高壓的診斷和治療：ACCP循證醫(yī)學臨床實踐指南；歐洲心臟病學會（ESC）發(fā)布的肺動脈高壓的診斷和治療指南，對肺動脈高壓的基礎(chǔ)研究、診斷、治療進行了全面闡述。 為了更好地理解和使用指南，在介紹指南正文前首先介紹指南中證據(jù)級別及診斷、治療建議分級的制定原則。建議等級： 級 有充分證據(jù)證實和（或）一致認為診斷程序和治療是有益的、有用的和有效的 級 對治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和（或）意見有分歧 a級 證據(jù)/意見支持有用/有效 b級 對治療的有效性/有用性沒有肯定證據(jù)和（或）意見 a級 有充分證據(jù)證實和（或）一致認為治療無效，而且在某些病例甚至是有害的ESC不建議級別的使用證據(jù)級別： A 證據(jù)來源于多中心隨機對照臨床試驗或薈萃分析 B 證據(jù)來源于單中心隨機對照臨床試驗或大規(guī)模非隨機研究 C 證據(jù)來源于小規(guī)模研究、回顧性研究、病例注冊登記以及專家共識 下面就ESC肺動脈高壓診斷和治療指南（簡稱指南）作一簡要介紹。第一節(jié) 概 述一、概 況 肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指以肺血管阻力進行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括了特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）和其他疾病相關(guān)性肺動脈高壓，如結(jié)締組織疾?。╟onnective tissue disease，CTD）、先天性體-肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency，HIV）感染。各型肺動脈高壓有著相同的肺微循環(huán)阻塞性病理學改變，提示它們有相似的病理生理學發(fā)展過程。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，IPAH患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時間中位數(shù)僅28年，近年隨著基礎(chǔ)、臨床研究的進步，已有所改觀。 近年來，肺動脈高壓發(fā)生機制的研究，已取得了較大進步。如在許多家族性肺動脈高壓（familial pulmonary arterial hypertension，F(xiàn)PAH）患者中，發(fā)現(xiàn)了骨形成蛋白受體-2（bone morphogenetic protein receptor2，BMPR2）基因突變。還發(fā)現(xiàn)了其他重要的病理生理改變，包括：肺血管內(nèi)皮細胞功能異常、肺血管平滑肌K通道受損、5-羥色胺轉(zhuǎn)運體表達改變、血管外膜基質(zhì)合成增多。新發(fā)表的肺動脈高壓臨床分類方法和診斷流程，使肺動脈高壓的診斷變得更清晰易操作。新開發(fā)的一些生物學標志物和生理學檢查，為肺動脈高壓的病情評估提供了無創(chuàng)方法。而多項臨床試驗的完成，則為治療肺動脈高壓提供了循證醫(yī)學證據(jù)。二、肺循環(huán)高壓的臨床分類 肺循環(huán)高壓（pulmonary hypertension，PH）是指在靜息時平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）大于25mmHg，或運動時平均肺動脈壓大于30mmHg。1998年Evian舉行的第二屆世界肺動脈高壓會議，頒布了新的肺循環(huán)高壓的分類標準。2003年在威尼斯舉行的第三次世界肺動脈高壓會議，對“Evian標準”進行了部分修改，使其更易于理解運用（具體見表37-1），不再采用原發(fā)性肺動脈高壓（primary pulmonary hypertension）這一名稱，而使用特發(fā)性肺動脈局壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）；并將肺靜脈閉塞癥（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）和肺毛細血管瘤（pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH）歸入肺動脈高壓。另外，更新了肺動脈高壓的危險因素及相關(guān)因素的分類標準。 （一）特發(fā)性肺動脈高壓 威尼斯會議上“原發(fā)性肺動脈高壓”這一稱謂被棄用，而采用特發(fā)性肺動脈高壓，以免引起概念混亂而誤用“繼發(fā)性肺動脈高壓”的名稱。在肺動脈高壓中可分為三個亞組：特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）、家族性肺動脈高壓（FPAH）、與危險因素或其他疾病相關(guān)的肺動脈高壓（PAH related to risk factor or associated conditions，APAH）。 （二）危險因素及相關(guān)因素的分類 肺動脈高壓的危險因素包括促使肺動脈高壓易于發(fā)生或促進病情進展的因素。包括：藥物、毒物、相關(guān)疾病或其他情況。具體分類見表37-2。為了區(qū)別各種因素和肺動脈高壓之間的相關(guān)性的強弱，將其分為四類：明確有關(guān)、非?？赡苡嘘P(guān)、可能有關(guān)、不太可能有關(guān)。須指出的是，以上各種危險因素的絕對致病作用均較弱，肺動脈高壓的發(fā)生中起重要作用的是個體的易感性和遺傳素質(zhì)。表37-1 肺循環(huán)高壓臨床分類威尼斯（2003） 1肺動脈高壓（PAH） 11特發(fā)性（IPAH） 12家族性（FPAH） 13下列相關(guān)因素所致（APAH） 131結(jié)締組織病 132先天性體-肺分流 133門靜脈高壓 134HIV感染 135藥物和毒物 136其他（甲狀腺病、糖原過多癥、Gauchers病、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、血紅蛋白病、骨髓組織增生性疾病、脾切除術(shù)） 14因嚴重的肺靜脈或毛細血管病變所致 141肺靜脈閉塞癥（PVOD） 142肺毛細血管瘤（PCH） 15新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN） 2與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓 21累及左房或左室的心臟病 22左側(cè)瓣膜性心臟病3與呼吸系統(tǒng)疾病和（或）低氧血癥有關(guān) 31慢性阻塞性肺病 32間質(zhì)性肺病 33睡眠呼吸紊亂 34肺泡低通氣綜合征 35長期生活于高原環(huán)境 36發(fā)育異常 4慢性肺動脈血栓和（或）栓塞所致 41肺動脈近端血栓栓塞 42肺動脈遠端血栓栓塞 43非血栓性的肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物） 5混合性 類肉瘤樣病、組織細胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎） （三）肺靜脈閉塞癥和肺毛細血管瘤 在Evian標準中PVOD被歸入肺靜脈高壓，PCH被歸入直接損害肺血管疾病相關(guān)肺循環(huán)高壓，由于PVOD和PCH的病理學改變、臨床表現(xiàn)都類似于IPAH，并且具有相似的危險因素，包括硬皮病、HIV感染以及食欲抑制劑的使用。因此，在威尼斯會議上兩者被改劃入“因嚴重的肺靜脈或毛細血管病變所致肺動脈高壓”亞類。 （四）先天性體-肺循環(huán)分流的分類 分類主要依據(jù)分流牟類型和缺損大小、相關(guān)的心外畸形以及矯正情況。這些因素均會影響PAH和艾森蔓格綜合征的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。艾森蔓格綜合征可由簡單畸形和復(fù)雜畸形（約占30%）引起。在單一缺損中室間隔缺損發(fā)生率最高，其次是房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉。2歲以上室間隔缺損患者有10%發(fā)生PAH，而房間隔缺損者僅4%6%會發(fā)生。對于大的缺損，幾乎所有的共同動脈干患者、50%室間隔缺損患者以及10%房間隔缺損患者會發(fā)生PAH和肺血管病。在房間隔缺損患者中靜脈竇缺損者PAH發(fā)生率較高，約16%。表37-2 根據(jù)證據(jù)級別對危險因素及相關(guān)因素的分類 1藥物和毒物高血壓 11明確有關(guān)：23不太可能有關(guān)： 阿米雷司肥胖 芬氟拉明3疾病 右旋芬氟拉明31明確有關(guān)： 毒性油菜籽油HIV感染 12很可能有關(guān)：32很可能有關(guān)： 安非他明門脈高壓/肝病 L-色氨酸結(jié)締組織疾病 13可能有關(guān)：先天性體-肺分流性心臟病 甲基-安非他明33可能有關(guān)： 可卡因甲狀腺疾病 化療藥物血液系統(tǒng)疾病 14不太可能有關(guān)：脾切除術(shù)后 抗換郁藥鐮刀細胞貧血 口服辟孕藥-地中海貧血 治療劑量的雌激素慢性骨髓增生性疾病 吸煙罕見的遺傳或代謝疾病： 2人口統(tǒng)計學指標和醫(yī)學狀況型糖原累積癥（Von Gierke病） 21明確關(guān)：Gauchers病 性別遺傳性出血性毛細血管擴張癥（Osler-Weber-Rendu?。?22可能有關(guān)： 妊娠 此外，PAH與缺損大小有關(guān)。小中等程度室間隔缺損僅%出現(xiàn)肺動脈高壓。而較大缺損（直徑者）中有%會發(fā)生PAH。在某些小缺損（室間隔缺損1cm，房間隔缺損2cm）患者中，發(fā)生PAH的確切病理生理學機制目前尚不清楚。另外，在某些“成功”進行心臟缺損矯正術(shù)的患者，可以出現(xiàn)嚴重的PAH。究竟是術(shù)前患者肺血管就已經(jīng)呈現(xiàn)不可逆的改變，抑或盡管成功進行了手術(shù)，但肺血管病變?nèi)赃M行性加重，目前尚不清楚。通常早期矯正術(shù)可以預(yù)防PAH的發(fā)生。三、肺動脈高壓病理學 雖然各種肺動脈高壓擁有相似的病理學改變，但是這些病變在肺血管床中的分布位置和所占比例是不同的。具體分類見表37-3。（一）肺動脈病 肺動脈病主要組織病理學改變包括中膜增生肥厚、內(nèi)膜增生、外膜增厚以及混合性病變（complex lesions）。典型病變可見于IPAH、FPAH和APAH。表37-3 高壓性肺血管病的病理學分類 1肺動脈?。ǚ闻萸昂团輧?nèi)肺動脈） 11單純中膜肥厚的肺動脈病 12中膜肥厚伴內(nèi)膜增厚（細胞性，纖維性）的肺動脈病 121向心性層狀 122偏心性、向心性非層狀 13表現(xiàn)為叢樣和（或）擴張性病變或動脈炎的肺動脈病 14表現(xiàn)為孤立性動脈炎的肺動脈病 1a 以上改變伴靜脈-小靜脈病變（細胞性和（或）纖維性內(nèi)膜增厚，肌性化） 2閉塞性肺靜脈?。ú煌睆降撵o脈和小靜脈）伴或不伴肺動脈病 3肺微血管病伴或不伴肺動脈病或肺靜脈病 4未歸類的 組織病理學特征不典型或肺血管取材不足中膜增厚即肺泡前和泡內(nèi)肺動脈中膜截面積的增加，是由于肌性動脈中膜內(nèi)的平滑肌纖維肥厚、增生以及結(jié)締組織基質(zhì)和彈力纖維增多的結(jié)果。內(nèi)膜增厚可呈向心性層狀（concentric laminar）、非向心性或向心性非層狀，增生的細胞可呈現(xiàn)成纖維細胞、肌成纖維細胞、平滑肌細胞的特征。外膜增厚可見于多數(shù)肺動脈高壓患者，但較難判斷?；旌闲圆∽儯簠矘硬∽兪侵妇衷钚缘膬?nèi)皮過度分化增生，并伴有肌成纖維細胞、平滑肌細胞、細胞外基質(zhì)的增生。動脈炎可能與叢樣病變有關(guān)，以動脈壁炎細胞浸潤和纖維素樣壞死為特征。 （二）閉塞性肺靜脈?。ㄒ卜Q肺靜脈閉塞癥）閉塞性肺靜脈病的主要組織病理學特征是不同直徑的肺小靜脈和肺靜脈出現(xiàn)彌漫性、不同程度的閉塞，可為完全閉塞或偏心性層狀阻塞。還常伴有含鐵血黃素沉積于肺泡巨噬細胞、型肺泡上皮細胞的胞漿及細胞間質(zhì)中。毛細血管常擴張、突出變形，肺小動脈出現(xiàn)中膜肥厚和內(nèi)膜纖維化。但叢樣病變和纖維素樣動脈炎的改變不見于閉塞性肺靜脈病。而肺間質(zhì)小葉間隔常常出現(xiàn)滲出（肺水腫），進一步發(fā)展可以出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。 （三）肺微血管?。ㄓ址Q肺毛細血管瘤）肺微血管病也是一種罕見的以肺內(nèi)毛細血管局限性增殖為特征的病理情況。常呈全小葉和部分小葉分布。異常增生的毛細血管還可穿過動靜脈壁，侵犯肌層，引起管腔狹窄。在病變區(qū)域，可見含鐵血黃素沉積于巨噬細胞和型肺上皮細胞。與肺靜脈病相似的是防微血管病時的肺動脈也出現(xiàn)明顯的肌層肥厚和內(nèi)膜增生。四、肺動脈高壓的發(fā)病機制 盡管對肺動脈高壓的發(fā)病機制已有更深入的了解，但其確切機制仍不清楚。目前認為肺動脈高壓的發(fā)生是一個多因素作用的過程，涉及多種細胞和生物化學途徑。肺血管阻力升高的機制包括：血管收縮、肺血管壁閉塞性重塑、炎癥反應(yīng)和血栓形成。肺血管收縮在肺循環(huán)高壓發(fā)生早期起主要作用，主要與血管平滑肌細胞K通道表達或功能異常以及內(nèi)皮功能異常有關(guān)。血管擴張劑和抗增殖物如血管活性腸肽的血漿水平降低。內(nèi)皮功能異常時縮血管物質(zhì)血栓素A2（TXA2）和內(nèi)皮素-1（ET-1）生成增多，而舒血管物質(zhì)一氧化氮（NO）和前列環(huán)素生成減少。 肺血管重塑累及血管壁各層，內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等出現(xiàn)過度分化增生，導(dǎo)致閉塞性病變。血管壁外膜細胞外基質(zhì)產(chǎn)物如膠原、彈力蛋白、纖維結(jié)合素以及粘膠素增多。血管生成素-1（angiopoietin-1）是肺血管發(fā)育的關(guān)鍵細胞因子，肺循環(huán)高壓患者其濃度增高，且與病情成正相關(guān)。 炎癥細胞和血小板在肺動脈高壓的發(fā)生中也扮演了重要角色。炎癥細胞在肺動脈高壓的病變部位廣泛存在，并且伴有促炎癥介質(zhì)明顯升高。另外，觀察到血小板中的縮血管物質(zhì)5-羥色胺的代謝途徑在肺動脈高壓時也發(fā)生了改變。 研究證實PAH患者的凝血狀態(tài)異常，在彈性動脈和微循環(huán)血管中?？梢娧?。事實上，在IPAH患者反映凝血酶活性的纖維蛋白肽A水平以及TXA2濃度均是升高的。 盡管BMPR2的基因突變在多個大的FPAH家族已被發(fā)現(xiàn)，但此突變和肺動脈高壓發(fā)生之間的確切關(guān)系仍不明確。因為BMPR2突變者中僅有20%發(fā)病，顯然還有其他因素參與發(fā)病。已知的其他發(fā)病因素包括：不穩(wěn)定的BMPR2通路內(nèi)的二次突變（second somatic mutations within an unstable BMPR2 pathway），與肺動脈高壓相關(guān)的基因多態(tài)性如5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因、一氧化氮合酶（ec-NOS基因、氨甲酰合成酶基因，或任何能夠破壞肺血管細胞生長調(diào)控的刺激。此外，在家族性或非家族性遺傳性出血性毛細血管擴張癥的PAH患者也發(fā)現(xiàn)有TGF-v受體、激活素受體樣激酶-1（activin-receptor-like kinase 1，ALK-1）和內(nèi)皮因子（endoglin，與內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)的抗原，調(diào)節(jié)組織修復(fù)和血管生成，被認為是一種TGF-受體）（編譯者注）突變。 雖然多個肺動脈高壓的發(fā)病機制被證實，但它們之間的相互作用并不清楚，還有待進一步研究，以便確定引發(fā)PAH的最先觸發(fā)點和最好的治療靶點。第二節(jié) 診 斷 肺循環(huán)高壓（PH）的診斷應(yīng)包括四個步驟：臨床懷疑肺循環(huán)高壓；證實肺循環(huán)高壓；對肺循環(huán)高壓進行臨床分類；對肺循環(huán)高壓進行臨床評估。一、臨床懷疑肺循環(huán)高壓 臨床上無基礎(chǔ)心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到PH的可能。PH的癥狀還包括疲乏、虛弱無力、胸痛、暈厥、腹脹等。只有嚴重病例才會于靜息狀態(tài)下出現(xiàn)癥狀。PH體征包括：左側(cè)胸骨旁抬舉感、肺動脈瓣第二音（P2）亢進、全收縮期三尖瓣反流性雜音、肺動脈瓣舒張期雜音、右心室第3心音（S3）。靜息狀態(tài)有右心衰竭的患者可見頸靜脈充盈、肝臟腫大、外周水腫、腹水以及肢端發(fā)冷。可出現(xiàn)中心型紫紺（有時也可出現(xiàn)外周型紫鉗和混合型）。肺部聽診往往正常。當患者有發(fā)生PH的高危因素時，如CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因為其他原因做心電圖、胸片、心臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)PH。二、肺循環(huán)高壓的證實肺循環(huán)高壓的診斷可通過心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心臟超聲檢查證實。 （一）心電圖 心電圖出現(xiàn)右心室肥厚或負荷過重、以及右心房擴大的改變，可作為支持肺循環(huán)高壓的診斷依據(jù)，但是心電圖對診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為 55%和70%，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。 （二）胸部X線90%的IPAH患者在初次就診時，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，異常包括：肺門動脈擴張伴遠端外圍分支纖細（“截斷”征）、右心房室擴大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。 （三）經(jīng)胸多普勒超聲心動圖（transthoracic Doppler-echocardiography，TTE） 經(jīng)胸多普勒超聲心電圖是一項很好的PH無創(chuàng)篩查方法。多項研究顯示，超聲所測量的肺動脈收縮壓（PASP）與右心導(dǎo)管所測值具有良好的相關(guān)性（057093）。為減少診斷的假陽性，對PASP超聲測值為3650mmHg的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其他檢查判斷是否為PH。對于無臨床癥狀的患者（NYHA功能級者），應(yīng)排除是否合并結(jié)締組織疾病，并于6個月后復(fù)查心臟超聲。對于有癥狀的患者（NYHA功能級者），應(yīng)行右心導(dǎo)管檢查以確診。此外心臟超聲還可以發(fā)現(xiàn)一些有助于診斷、臨床分類、評估病情的異常存在，如：左、右心室直徑和功能，三尖瓣、肺動脈瓣和二尖瓣的異常，右心空射血分數(shù)和左心室充盈情況，下腔靜脈直徑以及心包積液等。除確定有無PH外，TTE還可以用于進行PH的臨床分類以及臨床評估。如TTE有助于左心瓣膜性心臟病和心肌病所致肺靜脈高壓以及先天性體一肺分流性心臟病的確診。超聲聲學造影有助于卵圓孔開放或小的靜脈竇型房間隔缺損的診斷。而經(jīng)食管超聲很少需要，多用于小的房間隔缺損的診斷和缺損大小的確定。三、肺循環(huán)高壓的臨床分類 肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：肺功能檢查、心臟超聲、肺通氣灌注顯像，必要時還應(yīng)進行肺部高分辨率CT（HRCT）、螺旋CT和肺動脈造影。 （一）肺功能檢查和動脈血氣分析 肺動脈高壓患者的CO肺彌散量（DLco）通常是降低的，典型為預(yù)期值的40%80%，肺容積常輕到中度降低。動脈血氧分壓（PaO2）通常正常或稍低于正常值，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）常因過度通氣而降低。肺功能檢查還可為慢性阻塞性肺病，肺氣腫、間質(zhì)性肺病（ILD）的診斷提供幫助。 （二）肺通氣灌注顯像 PAH患者的肺通氣灌注顯像結(jié)果可以完全正常。該檢查主要用于診斷慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH），鑒別CTEPH與IPAH的敏感性和特異性分別高達90%100%和94%100%。需注意的是，肺靜脈閉塞癥亦可見通氣灌注不匹配現(xiàn)象，因此，需要進一步檢查。 （三）HRCT HRCT能發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺氣腫，以及淋巴結(jié)疾病、胸膜陰影、胸腔積液。當出現(xiàn)雙側(cè)小葉間隔線增厚，小葉中心邊界不清的小結(jié)節(jié)狀模糊影，常提示肺毛細血管瘤的診斷。（四）增強螺旋CT、肺動脈造影和核磁共振成像 肺動脈高壓患者如肺灌注顯像提示段或亞段肺灌注缺損，而通氣正常，即通氣灌注不匹配，應(yīng)選擇行增強螺旋CT檢查。為更好判定CTEPH患者能否從肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中受益，肺動脈造影應(yīng)作為CTEPH病人的常規(guī)檢查。臨床和肺核素顯像均疑似CTEPH，經(jīng)增強CT檢查仍不能明確診斷的患者，也應(yīng)行肺動脈造影檢查。核磁共振成像技術(shù)在PAH患者的應(yīng)用呈增加趨勢，可以用來評價心肺循環(huán)病理改變和功能狀態(tài)。但目前尚不成熟，還不能作為常規(guī)檢查方法用于患者。四、肺動脈高壓的評價（類型、運動、耐量、血流動力學） 一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運動耐量以及血流動力學情況。 （一）血液學檢查和免疫學檢查 血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查，而且應(yīng)篩查有無易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實驗室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大約13的IPAH患者呈現(xiàn)陽性，但抗核抗體滴度低（1：80稀釋度）?？购丝贵w滴度有意義升高和（或）有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進一步行血清學檢查和風濕科會診。此外，所有患者都應(yīng)在征得同意后行HIV的血清學檢查。 （二）腹部超聲 腹部超聲可以可靠地排除肝硬化和（或）門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。 （三）運動耐量 客觀評估患者的運動耐量，對于判定病情嚴重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：六分鐘步行試驗（6MWT）和心肺運動試驗。 6MWT簡單易行且經(jīng)濟，其結(jié)果與NYHA分級負相關(guān)，并能預(yù)測IPAH患者的預(yù)后。6MWT通常與Borg評分共同評估勞力性呼吸困難的程度。有研究顯示在隨訪26個月（中位數(shù)）時六分鐘步行測試中如動脈血氧飽和度降低10%則死亡危險增加29倍。此外，6MWT也是肺動脈高壓大規(guī)模隨機對照臨床試驗貫常采用的主要試驗終點。 心肺運動試驗通過測量運動時的肺通氣和氣體交換，能夠提供更多的病理生理信息。PAH患者峰值氧耗、最大做功、無氧閾及峰值氧脈搏降低；而代表無效通氣的VEVCO2斜率增加。峰值氧耗與患者的預(yù)后相關(guān)。心肺運動試驗最近在幾個多中心試驗中采用，但它在反映病情好轉(zhuǎn)方面不及6MWT，據(jù)分析可能與其操作復(fù)雜有關(guān)，或是因為它對于亞極量運動耐量變化的靈敏性較差。 （四）血流動力學 右心導(dǎo)管可用于證實肺動脈高壓的存在，評價血流動力學受損的程度、測試肺血管反應(yīng)性。右心導(dǎo)管檢查時應(yīng)測定的項目包括：心率、右房壓、肺動脈壓（收縮壓、舒張壓、平均壓）、肺毛細血管嵌楔壓（PCWP）、心輸出量（用溫度稀釋法，但有先天性體-肺循環(huán)分流時應(yīng)采用Fick法）、血壓、肺血管阻力（PVR）和體循環(huán)阻力、動脈及混合靜脈血氧飽和度（如存在體如循環(huán)分流，靜脈血標本應(yīng)取上腔靜脈血）。 肺動脈高壓的判定標準：靜息mPAP25mmHg，或運動時mPAP30mmHg，并且PCWP15mmHg，PVR3mmHgLmin（Wood單位）。 非對照試驗顯示，少數(shù)血管反應(yīng)試驗陽性的患者較血管反應(yīng)試驗陰性者，長期服用鈣通道拮抗劑（CCB）能改善存活率。這部分患者有兩個特征：即急性血管反應(yīng)試驗陽性和對長期CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)。其中急性血管反應(yīng)試驗陽性標準是：mPAP下降10mmHg，絕對值下降至40mmHg，伴心輸出量不變或增加。通常僅10%15%的IPAH患者為陽性。對長期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)的標準是：經(jīng)過幾個月單獨服用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能 級狀態(tài)，并且血流動力學指標接近正常。在血管反應(yīng)試驗陽性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標準。以上試驗主要以IPAH患者為研究對象，對于CTD或先天性體-肺分流相關(guān)肺動脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對這部分患者也應(yīng)積極篩查，對合適的患者采用CCB治療。 （五）肺活檢 由于肺活檢存在一定風險，并且對診斷治療幫助不大，故指南建議不作為常規(guī)檢查。五、病情嚴重程度的評估 已有研究表明，根據(jù)患者基線情況和治療反應(yīng)等多項指標變化可預(yù)測IPAH患者的預(yù)后。對于CTD、先天性體-肺分流、HIV感染、門脈高壓等疾病相關(guān)的肺動脈高壓，尚需進一步研究。通常伴CTD的患者預(yù)后較IPAH差，而先天性體-肺分流者病情進展較IPAH慢。 （一）臨床指標 在臨床指標中最具有預(yù)測價值的是NYHA功能分級。IPAH患者在接受前列環(huán)素治療前和治療后3個月，其NYHA功能分級都具有明確的預(yù)后價值。治療前的右心衰竭史也提示患者預(yù)后不良。 （二）運動耐量 6MWT對于肺動脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值。6MWT332米時IPAH患者的生存率顯著降低，6MWT每增加50米，患者的死亡風險降低18%。試驗時動脈血氧飽和度下降超過10%時，患者死亡風險增加29倍。功能級的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT250米，或治療后3月時6MWT380米，其預(yù)后不良。6MWT在前列腺素治療后所增加的絕對值大小并無預(yù)后價值。PAH患者心肺運動試驗時，若峰值氧耗量低于104ml（kgmin），提示預(yù)后較差。 （三）超聲參數(shù) 經(jīng)TTE顯示心包積液的存在及量的多少與IPAH患者不良預(yù)后明確相關(guān)。此外右房大小、左室偏移指數(shù)（eccentricity index）、多普勒右室指數(shù)（評價右心室的收縮和舒張功能）也與患者的預(yù)后相關(guān)。 （四）血流動力學 IPAH患者治療前基線平均右房壓和平均肺動脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后不良。急性血管反應(yīng)試驗陽性者的預(yù)后較陰性者好。 2002年Sitbon等通過單變量分析IPAH患者基線血流動力學參數(shù)，結(jié)果RAP12mmHg、mPAP65mmHg（經(jīng)核實原文的確如此八編譯者注）與預(yù)后不良有關(guān)。經(jīng)依前列醇治療3個月后，多變量分析結(jié)果顯示肺血管阻力下降幅度小于30%也提示預(yù)后不佳。但同年McLaughlin等在Circulation發(fā)表的論文中未證實mPAP與預(yù)后的這種關(guān)系。 （五）血液學檢查 肺循環(huán)高壓患者常有高尿酸血癥，與血流動力學異常相關(guān)。右室負荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。第三節(jié) 治 療 隨著一系列新藥問世，多項隨機對照臨床試驗的完成，肺動脈高壓的治療有了顯著進步。指南介紹了一般措施、藥物治療、介入和手術(shù)治療以及治療流程。一、一 般 措 施 均來自專家經(jīng)驗。 建議等級證據(jù)級別：aC （一）體力活動 目前尚不清楚體力活動能否延緩PAH的發(fā)展。但患者體力活動強度應(yīng)以不出現(xiàn)癥狀（如呼吸困難、暈厥和胸痛）為宜。活動應(yīng)避免在餐后、氣溫過高及過低的情況下進行。適當?shù)恼{(diào)整日常活動，可以提高生活質(zhì)量，減少癥狀發(fā)生。 （二）旅行與海拔高度 低氧能夠加重PAH患者肺血管收縮。海拔1500米到2000米為輕度低壓性低氧區(qū)，因此，應(yīng)建議患者避免到此類地區(qū)。商業(yè)飛機上的環(huán)境類似于海拔1500米到2500米的狀態(tài)，應(yīng)建議患者乘坐時吸氧。 （三）預(yù)防感染 PAH患者易發(fā)生肺部感染，且耐受性差。肺炎占總死亡原因的7%，因此應(yīng)及早診斷、積極治療。推薦使用流感和肺炎球菌疫苗。采用靜脈導(dǎo)管持續(xù)給予前列環(huán)素的患者，若出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，應(yīng)警惕導(dǎo)管途徑的感染。 （四）懷孕、避孕、絕經(jīng)期后激素替代治療 盡管有IPAH患者成功懷孕、分娩的報道，但通常懷孕和分娩會使患者病情惡化、導(dǎo)致死亡。其中重度肺血管病患者的病死率高達30%50%，故指南強烈推薦，育齡期婦女都應(yīng)采取適宜的方法避孕。若懷孕應(yīng)及時終止妊娠。對于何種避孕方法是最佳選擇，目前尚無確切定論。若采用激素藥物避孕，應(yīng)考慮到對凝血功能的影響。絕經(jīng)期婦女是否應(yīng)采用激素替代治療，尚不明確。指南建議僅在癥狀無法耐受的情況下使用激素，并考慮加用抗凝劑。 （五）血紅蛋白水平 PAH患者對血紅蛋白水平的降低耐受性很差，即使輕度貧血也應(yīng)及時處理。另一方面，長期處于低氧血癥患者（如存在右向左分流）往往出現(xiàn)紅細胞增多癥，紅細胞比積升高。當患者出現(xiàn)頭痛，注意力不集中等癥狀，伴有紅細胞比積超過65%時，可考慮放血療法以降低血液粘度，增加血液向組織釋放氧的能力。 （六）藥物的合用 影響抗凝劑藥效或增加胃腸道出血風險的藥物應(yīng)避免使用。雖然一項病例對照研究顯示非甾體類抗炎藥似乎與PAH的發(fā)生無關(guān)，但對于心輸出量降低和腎前性氮質(zhì)血癥患者，它能進一步減少腎小球濾過率。新一代5-羥色胺相關(guān)食欲抑制劑對PAH的影響尚不清楚，至今尚無與肺相關(guān)的副作用的報道。治療全心衰的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和-受體阻滯劑，對于PAH的療效還沒有得到證實，而且，單憑經(jīng)驗給予這些藥物，即使是小劑量，也有可能引起嚴重的副作用，如低血壓和右心衰竭，因此，指南建議不使用。 （七）心理治療 PAH患者發(fā)病年齡較早（年齡中位數(shù)為40歲），因體力活動受限而打亂了以往的生活方式。而且常受到一些來自非專業(yè)人員有關(guān)此病不正確信息的影響，所以許多患者存在不同程度的焦慮和（或）抑郁。因此應(yīng)為患者提供足夠的信息，與家屬配合積極治療。必要時建議患者接受心理醫(yī)師的治療。 （八）擇期手術(shù) PAH患者的手術(shù)風險增加，且隨患者的NYHA功能分級升高而增大，胸、腹部手術(shù)時風險亦大。哪種麻醉方式更適合尚無定論，硬膜外麻醉的耐受性可能優(yōu)于全身麻醉。采用口服或吸入前列腺素治療的患者，用藥會受到全身麻醉或輔助通氣的影響，如預(yù)期手術(shù)時間較長（超過1224小時），應(yīng)暫時改為靜脈給藥。圍術(shù)期抗凝治療的中斷時間應(yīng)盡量減少，同時注意預(yù)防深靜脈血栓形成。二、藥 物 治 療 （一）口服抗凝劑 PAH患者應(yīng)用口服抗凝劑的理論依據(jù)為：因患者有心衰和體力活動較少等危險因素和易發(fā)生靜脈血栓栓塞的趨勢；在肺微循環(huán)和彈性動脈內(nèi)存在血栓。IPAH或食欲抑制劑相關(guān)PAH患者能從抗凝中獲益來自一些單中心回顧性研究。這些試驗僅入選了IPAH或食欲抑制劑相關(guān)PAH患者，且為非隨機性研究。北美地區(qū)抗凝的靶目標值多為INR1525，而歐洲多為2030。 從IPAH患者能從抗凝治療中獲益推測其他類型的PAH患者也可能從中獲益，但須考慮風險效益比。例如，CTD所致PAH患者的胃腸道出血風險較高；先天性心臟病和心內(nèi)分流所致PAH患者易發(fā)生咯血，但發(fā)生矛盾性肺動脈栓塞和腦栓塞的可能性也增加；門脈高壓患者因靜脈曲張和血小板計數(shù)減少容易發(fā)生消化道出血；長期接受依前列醇靜脈給藥的患者，有導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的風險，因此在元抗凝禁忌證的情況下，都應(yīng)接受抗凝治療。 在最近一些隨機對照臨床試驗中，51%86%的患者接受了抗凝治療，NYHA功能、級的IPAH患者接受抗凝的比率較輕癥者高，但目前還沒有證據(jù)表明病情嚴重程度的差異對抗凝效果會產(chǎn)生影響。 對于IPAH患者，建議等測證據(jù)級別：aC；對于其他的PAH患者，建議等級/證級別：bC （二）利尿劑 患者右心衰失代償時會出現(xiàn)液體鍛留，導(dǎo)致中心靜脈壓升高、腹部臟器充血、外周水腫，嚴重者可以出現(xiàn)腹水。使用利尿劑可明顯減輕癥狀，改善病情。盡管利尿劑沒有經(jīng)過隨機對照臨床試驗的驗證，但它在臨床治療中被廣泛認可應(yīng)用。在最近的隨機對照臨床試驗中，49%70%的患者使用了利尿劑。因為沒有針對利尿劑的隨機對照臨床試驗，并且利尿劑的個體反應(yīng)性不同，故利尿劑的種類和劑量選擇多取決于醫(yī)生的經(jīng)驗。在使用利尿劑時，應(yīng)密切觀察血電解質(zhì)和腎功能的情況。 建議等級/證據(jù)級別：/C （三）吸氧 絕大多數(shù)PAH患者（除與先天性心臟病有關(guān)者）在靜息狀態(tài)下僅呈現(xiàn)輕度低氧血癥。低氧血癥的發(fā)生機制包括低心輸出量所致混合靜脈血氧飽和度的降低和極少量的肺通氣灌注不匹配的情況。某些低氧血癥明顯的患者可能存在卵圓孔的開放。先天性心臟病出現(xiàn)右向左分流所致低氧血癥，即使增加吸入氧濃度，低氧血癥仍難以糾正。長期吸氧對肺動脈高壓的作用，并沒有得到隨機對照臨床試驗的支持。通常認為將患者的血氧飽和度持續(xù)維持在90%以上很重要。但有試驗顯示艾森蔓格綜合征患者并不能從長期吸氧中獲益。 建議等級/證據(jù)級別：aC （四）洋地黃類藥物和多巴胺 有試驗表明，IPAH患者短期注射洋地黃類藥物，可使心輸出量中度升高，血去甲腎上腺素水平顯著下降；但長期應(yīng)用的效果還不清楚。因此，頑固性右心衰竭的PAH患者洋地黃類藥物的使用主要是根據(jù)醫(yī)生的判斷，而非藥物有效性的科學證據(jù)。對于一些伴發(fā)心房顫動、心房撲動的患者，可使用洋地黃類藥物降低心室率。最近的隨機對照臨床試驗中18%53%的PAH患者使用了洋地黃類藥物。大多數(shù)診治中心將多巴胺用于終末期PAH患者，使患者臨床癥狀得到改善，并可維持長短不等的一段時間。 建議等級/證據(jù)級別：bC （五）鈣通道阻滯劑 目前已明確，僅有少數(shù)患者經(jīng)長期服用傳統(tǒng)的血管擴張劑一鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）使生存率得到改善。這部分患者有兩個特點，即急性血管反應(yīng)試驗陽性；對長期CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)（判斷標準見血流動力學檢查部分）。對于不符合這兩個條件的患者，指南建議不使用CCB。 常用的CCB有硝苯地平和地爾硫卓。通常心率較慢時選擇硝苯地平，心率較快時選用地爾硫卓。IPAH患者的有效劑量通常較大，如硝苯地平為120240mgd，地爾硫卓為240720mg/d。通常在血管反應(yīng)陽性患者治療宜從較小劑量開始（如緩釋硝苯地平30mg bid，地爾硫章60mg tid），數(shù)周內(nèi)增加至最大耐受劑量。限制劑量增加的因素主要是低血壓和下肢水腫。在有些患者，同時給予地高辛和（或）利尿劑能夠減少CCB的副作用。目前尚無新一代CCB如氨氯地平和非洛地平有效性、耐受性以及有效劑量的報道。急性血管反應(yīng)試驗和CCB在CTD或先天性心臟病所致PAH患者的有效性遠沒有在IPAH患者中清楚。但專家仍建議對這部分患者應(yīng)進行血管反應(yīng)試驗，并謹慎給予CCB，密切觀察藥物的有效性、安全性。另外，有研究顯示兒童IPAH患者也可從長期鈣通道沮滯劑治療中獲益。 對于IPAH患者，建議等級/證據(jù)級別：/C 對于其他的PAH患者，建議等級/證據(jù)級別：bC （六）合成的前列環(huán)素及其類似物 前列環(huán)素主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，對所有血管具有強的擴張作用，是最強的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑。同時還具有細胞保護、抗增殖作用。肺動脈高壓時前列環(huán)素合成減少。長期靜脈注射依前列醇可使肺動脈壓降低，甚至超過急性血管反應(yīng)試驗所達到的水平。血管反應(yīng)試驗陰性和CCB長期治療不能保持反應(yīng)的患者，也可從依前列醇治療中獲益。前列環(huán)素治療肺動脈高壓的確切機制尚不清楚，可能為多因素作用的結(jié)果，如：血管平滑肌細胞松弛（急性作用）、抑制血小板聚集、使已聚集的血小板解聚、修復(fù)損傷的內(nèi)皮細胞、抑制細胞遷移、增殖而逆轉(zhuǎn)肺血管的重塑、改善肺部對ET-1的清除能力、增加肌肉收縮力、增強外周骨骼肌的氧利用、改善運動時的血流動力學情況。近年臨床應(yīng)用的前列環(huán)素類似物盡管與前列環(huán)素具有不同的藥物代謝動力學特征，但藥效學很相近。 1依前列醇（epoprostenol，商品名Flolan®） 有3項針對IPAH和硬皮病相關(guān)肺動脈高壓患者持續(xù)靜脈應(yīng)用依前列醇療效的非盲對照臨床試驗，結(jié)果表明依前列醇能改善患者癥狀、運動耐量、血流動力學以及IPAH患者的生存率。最近公布的2項IPAH患者應(yīng)用依前列醇的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果也顯示患者3年生存率可達65%?；颊哳A(yù)后主要與治療前患者的NYHA功能分級以及治療3個月后患者病情改善情況有關(guān)。 依前列醇的治療可以從24ng（kgmin）開始，視不良反應(yīng)的情況逐漸加量至目標劑量，最初24周的靶劑量為1015ng（kgmin），為達到最佳療效應(yīng)繼續(xù)加量，多數(shù)患者的理想劑量為2040ng（kgmin）。用藥過程中應(yīng)避免突然停藥，否則部分患者可能出現(xiàn)肺動脈高壓反彈，使病情惡化甚至死亡。 長期使用依前列醇常發(fā)生不良反應(yīng)，包括：面部潮紅、頜部疼痛、腹瀉、頭痛、背痛、腿足痛、腹痛，偶見低血壓和腹膜通透性增加所致腹水。藥物加量越快，發(fā)生不良反應(yīng)的機會越多。通常不必因不良反應(yīng)而減少劑量，僅在不良反應(yīng)較嚴重時才考慮減量，而且再次加量時的不良反應(yīng)常較輕。因依前列醇半衰期短（在循環(huán)中的半衰期僅35分鐘），需持續(xù)靜脈泵入，因此與插管有關(guān)的不良事件常較嚴重，如局部感染、導(dǎo)管堵塞及膿毒癥。偶爾插管過程中可能出現(xiàn)氣胸、血胸等。嚴重者可造成死亡。 一些非對照研究表明，其他類型的肺動脈高壓患者也可從依前列醇治療中獲益，如：兒童IPAH、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織疾病所致PAH、體-肺分流的先天性心臟病所致PAH（包括矯正和未矯正）、以及門脈高壓、Gauchers病、HIV感染等所致PAH。依前列醇對于沒有手術(shù)指征的CPEPH患者的有效性如何，還沒有統(tǒng)一意見。 依前列醇已通過美國和加拿大FDA批準用于IPAH和與CTD有關(guān)的 PAH且NYHA功能/級患者。盡管依前列醇尚未通過歐共體（歐洲醫(yī)學代辦處，EMEA）注冊，但在歐洲有些國家已批準用于IPAH且NYHA功能/級患者。 對于IPAH和CTD相關(guān)PAH患者，建議等級/證據(jù)級別：/A 對于其他的PAH患者，建議等級/證據(jù)級別：aC 2曲前列環(huán)素（treprostinil） 曲前列環(huán)素是一種三苯環(huán)的前列環(huán)素類似物，室溫下仍保持穩(wěn)定，可以采用皮下注射，以避免深靜脈注射的不便和并發(fā)癥。國際性大規(guī)模隨機臨床試驗證實，持續(xù)皮下注射曲前列環(huán)素能夠減少患者的臨床事件、改善運動耐量及血流動力學參數(shù)。最大運動耐量的改善更多見于能夠耐受最大劑量138ng（kgmin）的患者。曲前列環(huán)素的不良反應(yīng)與依前列醇類似，最常見的是皮下注射部位的疼痛，常限制劑量的增加，可導(dǎo)致8%的患者終止使用。 2002年FDA批準曲前列環(huán)素用于NYHA功能、級PAH患者。 建議等級/證據(jù)級別：aB 3貝前列環(huán)素鈉（sodium beraprost）貝前列環(huán)素鈉是第一個化學性質(zhì)穩(wěn)定，口服具有活性的前列環(huán)素類似物。空腹吸收迅速，口服后30分鐘血藥濃度達峰值，單劑口服的清除半衰期為3540分鐘。在美國及歐洲進行的2項隨機對照臨床試驗顯示，每日4次（每次80ug最大耐受中位劑量）給藥IPAH患者在3、6個月時運動耐量得到改善，6個月時臨床事件減少，但更長時間治療并不能使患者進一步獲益。 貝前列環(huán)素鈉在日本、韓國已被批準用于IPAH患者。但在歐美國家對它的研發(fā)似科已停止。 對于IPAH患者，建議等級/證據(jù)級別：bB 4吸入伊洛前列環(huán)素（Iloprost）伊洛前列環(huán)素是一種化學性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，可以通過靜脈注射、回服和霧化吸入給藥。理論上，霧化吸入具有一定的優(yōu)勢，可以選擇性地作用于肺循環(huán)。事實上，由于泡內(nèi)肺動脈被肺泡單位緊密包繞，因此經(jīng)吸入沉積在肺泡的伊洛前列環(huán)素可以直接作用于肺泡壁上的小動脈，產(chǎn)生舒張作用。為確保藥物能沉積在肺泡產(chǎn)生作用，應(yīng)使霧化顆粒直徑足夠?。?5um）。 研究顯示，單次吸入伊洛前列環(huán)素（商品名Ventavis®萬他維）可以使mPAP降低10%20%，作用持續(xù)4560min。因此需頻繁吸入才能維持療效（每天612次）。一項機對照臨床試驗選擇PAH和CTEPH患者吸入伊洛前列環(huán)素，255ug次，69次/d（中位劑量30ug/d）。結(jié)果與安慰劑相比，長期霧化吸入伊洛前列環(huán)素僅能提高IPAH患者的運動耐量，改善臨床癥狀、PVR及臨床事件。伊洛前列環(huán)素的不良反應(yīng)常有頻繁咳嗽、面部潮紅和頭痛?？傮w來說，該藥的耐受性較好。 另有一項長期非對照研究，觀察了25例IPAH患者至少霧化吸入伊洛前列環(huán)素一年（100150ug/d）的效果。結(jié)果顯示：6分鐘步行距離平均增加85米，mPAP降低7mmHg，心臟排血指數(shù)增加06L（minm2）。 吸入伊洛前列環(huán)素已被歐洲EMEA批準用于NYHA功能級的IPAH患者，而且在澳大利亞和新的蘭也被批準用于NYHA功能、級的PAH和沒有手術(shù)指征的CTEPH患者。 對于IPAH患者，建議等級/證據(jù)級別：aB 5靜脈用伊洛前列環(huán)素（商品名Ilomedin®）幾項小樣本臨床試驗選擇PAH和CTEPH患者持續(xù)靜脈給予伊洛前列環(huán)素治療，結(jié)果其療效與依前列醇相當，但伊洛前列環(huán)素室溫下穩(wěn)定，無需臨時配制和冷凍。 持續(xù)靜脈用伊洛前列環(huán)素在新西蘭已被批準用于NYHA功能、級的PAH患者。 對于PAH患者，建議等級證據(jù)級別：aC （七）內(nèi)皮素-1受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，是一強效血管收縮因子和平滑肌有絲分裂原。它通過ETA和ETB兩種受體產(chǎn)生作用。ETA受體存在于平滑肌細胞，而ETB受體存在于內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞。平滑肌細胞上的ETA受體和ETS受體的激活介導(dǎo)了ET-1的縮血管和促有絲分裂作用。而內(nèi)皮細胞上ETA受體的激活能夠促進ET-1清除，增加NO和PGI的釋放。研究顯示，PAH患者的血漿和肺組織中ET-1系統(tǒng)處于激活狀態(tài)。盡管血漿ET-1水平增加是PH的原因，抑或結(jié)果尚不清楚，但組織中ET系統(tǒng)的表達支持ET-1在PAH的發(fā)病過程中起了重要作用。目前已有幾項隨機