乳腺癌治療內(nèi)分泌耐藥機(jī)制

乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制及臨床應(yīng)對(duì) 臨床醫(yī)師面臨的內(nèi)分泌治療耐藥的挑戰(zhàn) 樂(lè)觀(guān)結(jié)局 約70 BC激素受體陽(yáng)性 可從內(nèi)分泌治療中獲益 Tamoxifen Ais Fulvestrant面臨挑戰(zhàn) 大約30 原發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥 有效者中30 0年繼發(fā)耐藥內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)理未完全明確破解之道 針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥的不同機(jī)理 新藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)或獲批進(jìn)入臨床識(shí)別適合選用這些新藥的亞組人群 2 一 內(nèi)分泌 耐藥 的患者比例調(diào)查 3 1 早期乳腺癌 M0 內(nèi)分泌治療后十年進(jìn)展率超過(guò)三分之一 華西醫(yī)院1989 今早期乳腺癌接受內(nèi)分泌治療共4676例 其中 4 華西醫(yī)院1989 今轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受內(nèi)分泌治療共91例 其中 2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 M1 內(nèi)分泌治療三年后進(jìn)展率即超過(guò)三分之一 5 二 內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制 6 內(nèi)分泌治療可能耐藥機(jī)制 一 ER的改變ER表達(dá)水平下降 突變或磷酸化二 RTKs receptortyrosinekinases 及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受體通路表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFR 胰島素樣生長(zhǎng)因子受體 IGFR 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 FGFR 人表皮生長(zhǎng)因子受體2 HER2 第二信使 細(xì)胞內(nèi) PI3K AKT mTOR通路 Ras Raf MEK MAPK通路三 細(xì)胞周期正調(diào)控分子活化或上調(diào) cyclinD1 cyclinE Myc 細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子失活或下調(diào) p21 p27 四 抗凋亡因子活化或上調(diào) BCL XL 促凋亡因子失活或下調(diào) BCL2 interactingkiller caspase9 7 TheBreast20 2011 S3 S42 S49 ERsignalingandcrosstalkwithRTKs Cytoplasma nucleus Estrogen ER ER ERE ERtargetgenetranscription RTKs EGFR HER2 IGFR FGFR Growthfactor P85 P110 PI3K AKT mTOR PTEN RAS MAPK ProliferationSurvivalInvasion Proteinsythesis 8 Anti EstrogentherapyleadstoRTKsactivation Cytoplasma nucleus Estrogen ER ER ERE ERtargetgenetranscription RTKs EGFR HER2 IGFR FGFR Growthfactor P85 P110 PI3K AKT mTOR PTEN RAS MAPK ProliferationSurvivalInvasion Proteinsythesis AI TAM 9 三 內(nèi)分泌治療耐藥的主要臨床對(duì)策 10 臨床對(duì)策概括 一 1 聯(lián)合抑制ER通路與RTKs下游通路InhibitorsofPI3K Akt and ormTORpathway everolimus InhibitorsofRas Raf MEK MAPKpathway MEKinhibitorAZD6244 AMPKactivator metformin AMPK是mTOR的負(fù)調(diào)控分子 2 聯(lián)合抑制ER通路與RTKs及其生長(zhǎng)因子IGF1orIGF1Rneutralizingantibodies AMG 479 HER 2blockingtherapy trastuzumab EGFRinhibitorsFGFRinhibitors 11 臨床對(duì)策概括 二 3 阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程CyclinD1 cyclinEinhibitor PD0332991 4 加強(qiáng)對(duì)ER 的抑制作用 1 抑制ER 去乙?；罨M蛋白去乙酰化酶HDACinhibitors vorinostat 2 抑制ER 的磷酸化Srcinhibitors dasatinib 12 1 PI3K Akt mTOR PAM 通路抑制劑臨床研究進(jìn)展 13 1 PI3Kinhibitors ChinJCancer 2013 Vol 32Issue5 14 2 AKTinhibitors 15 3 mTORinhibitors Mostadvanced 16 4 DualPI3K mTORinhibitors 17 多個(gè)適應(yīng)癥 藥理作用 既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤腎血管平滑肌脂肪瘤非甾體類(lèi)AI治療失敗的進(jìn)展期激素受體陽(yáng)性乳腺癌 Everolimus的藥理作用及多個(gè)適應(yīng)癥 依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1 該復(fù)合體可抑制mTOR的活性 從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子S6K1和真核生物延伸因子4E BP的活性降低 從而干擾細(xì)胞周期 血管新生 糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成 依維莫司是腫瘤細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的強(qiáng)效抑制劑 并可在體內(nèi)外抑制實(shí)體瘤的糖酵解 18 BOLERO 2依西美坦 依維莫司治療HR HER2 晚期乳腺癌患者III期臨床試驗(yàn)2013年研究結(jié)果 19 TAMRAD他莫西芬 依維莫司治療HR HER2 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者II期臨床試驗(yàn)2012年研究結(jié)果 20 內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶 CDK 通路靶向治療 21 CDKs 逃避生長(zhǎng)抑制 CDK抑制劑 PD0332991PhaseIICDK4 6 DinaciclibPhaseICDK1 2 5 9 SeliciclibPhaseICDK2 7 9 進(jìn)展期乳腺癌細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶 CDK 通路靶向治療 CDK cyclin dependentkinase 22 OBU130607065 22 2014年P(guān)ALOMA 1結(jié)果 PD0332991 PAL LET組PFS 20 2月 顯著高于LET組 10 2月 CI confidenceinterval FinnRS etal AACR2014 CT101 23 總結(jié) 1 M1乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療三年后 M0乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療十年后 疾病進(jìn)展率超過(guò)三分之一 這仍是巨大的挑戰(zhàn)2 各種臨床證據(jù)提供的耐藥 原發(fā)或繼發(fā) 分子機(jī)制有所不同ER表達(dá)缺失或ER相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及協(xié)同活化因子的過(guò)表達(dá)代償通路RTKs及其下游生長(zhǎng)信號(hào)通路的激活細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控分子的改變上述通路及其靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄或翻譯調(diào)控 microRNA 甲基化 乙?；?24 24 3 合理的內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療 可能通過(guò)克服信號(hào)交聯(lián)或代償途徑 成為克服內(nèi)分泌耐藥的新希望 其中 mTOR抑制劑是臨床研究進(jìn)展最快的藥物 已獲得不同瘤種的適應(yīng)癥批準(zhǔn)4 根據(jù)