奧美沙坦酯調(diào)研報告.doc

奧美沙坦酯立項調(diào)研報告一、藥物基本信息【通用名】奧美沙坦酯【英文名】Olmesartan Medoxomil【商品名】傲坦化學(xué)名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-4-2-(四唑-5-基)苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯分子式：C29H30N6O6分子量：558.6結(jié)構(gòu)式：CAS：144689-63-4劑型：片劑和注射液規(guī)格：20mg、40mg包裝規(guī)格：20mg/片，40mg/片，40mg/支（以奧美沙坦酯計）適應(yīng)癥：適用于高血壓的治療。二、市場背景在世界上大多數(shù)國家中有高達(dá)15-25%的成年人患有高血壓，我國的高血壓人群高達(dá)2億。由于人們的生活水平提高，工作競爭日益緊張，高血壓患病人群仍在不斷擴大。高血壓是心血管、腦和腎血管疾病的主要危險因素，以高血壓、腦卒中和冠心病為代表的心腦血管疾病被稱為“人類健康的頭號劊子手”。60歲以上的老年人中40%-45%患有高血壓的同時還患有高血脂或高血糖，根據(jù)衛(wèi)生部2007年統(tǒng)計數(shù)字顯示，據(jù)國外的資料顯示，50%左右的糖尿病人都合并有高血壓、高血脂等多種老年疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對全球各種疾病死亡統(tǒng)計，全世界每年死于心腦血管疾病的人數(shù)高達(dá)1500萬人，居各種死因首位。同時，我國高血壓的治療情況也不容樂觀，甚至很多患者并不知道自己患了高血壓。據(jù)1991年普查，高血壓的知曉率（城市36.3%，農(nóng)村13.7%）、治療率（城市17.4%，農(nóng)村5.4%）、控制率（經(jīng)治療收縮壓140，舒張壓90mmHg，城市4.2%，農(nóng)村0.9%，平均2.9%）均不高。這除與我國人民的生活水平不高，保健意識還不強有關(guān)外，另一個重要原因是目前常用的多數(shù)藥物的不良反應(yīng)較明顯，使用不方便(多數(shù)一天2-3次用藥)，病人難以堅持服藥。因而我國市場對安全、有效、使用方便的抗高血壓藥物有強大的需要。在過去數(shù)十年中，人們相繼開發(fā)了多種藥物治療高血壓：60年代的利尿劑（Diuretic），70年代的受體阻滯劑（Beta Blockers），80年代的鈣通道拮抗劑（Calcium Channel Blockers）。經(jīng)過多年的臨床運用，這些藥物的治療功效得到了臨床醫(yī)生及患者的肯定，但這些藥物的副作用也日益明顯。利尿劑治療可以引起虛弱、心悸、電解質(zhì)代謝紊亂；受體阻滯劑可以引起疲勞、支氣管痙攣，肢冷及低血糖恢復(fù)延遲；鈣通道拮抗劑可以引起潮紅、局部水腫、頭痛和便秘。此外，上述多數(shù)藥物均可反射性引起心率加快，或使心血管失去正常調(diào)節(jié)功能，破壞保持穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境反射。80年代后期上市的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，簡稱ACEI）以其降壓而不引起心率增加，不影響運動及應(yīng)激反應(yīng)，可預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左心室肥大、腎小球硬化等靶器官損害，并有助于冠心病、心衰的治療等顯著優(yōu)勢，上市后受到廣大醫(yī)生和患者的廣泛歡迎。但因ACEI同時抑制了緩激肽的降解而引起干咳、皮疹和血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)，許多患者難以耐受。由于高血壓患者在平時并沒有明顯的癥狀，因此藥物的副作用就會影響病人服藥的順應(yīng)性，從而影響療效。1995年美國默克（Merck）公司上市了第一個血管緊張素II受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Blockers，簡稱ARB或沙坦類藥物）洛沙坦（losartan，商品名：Cozaar/科素亞），從而揭開了高血壓治療新的一頁。該類藥物保留了ACEI的一系列優(yōu)點，但無干咳、皮疹等不良反應(yīng)，安全性極高。繼洛沙坦之后，先后有纈沙坦（valsartan，代文/Diovan）、伊貝沙坦(Erbesartan、安博維)、依普羅沙坦（Eprosartan）、坎地沙坦酯 (Candesartan Medoxomil)、替米沙坦（Telmisartan）、奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)7個ARB在世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市。該類藥物的上市為高血壓病人帶來了新的治療武器。奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)由日本三共公司開發(fā)，于2002年4月，在美國上市，同年8月在德國獲批準(zhǔn)并在10月初以商品名Olmetec上市，2006年7月，以商品名“傲坦”在國內(nèi)上市，該品作為最新上市的沙坦類藥物，其在降低舒張壓總體療效方面，明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品。該品是屹今為止最后一個上市的ARB，也是一個各方面性能趨于完美的ARB。IMS的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：在美國，2004-2006年抗高血壓藥物的銷售額一直處于持續(xù)增長期，到2006年超過184億美元，其中ARB的銷售額也呈現(xiàn)連年增加趨勢；2006-2008年，即使在抗高血壓藥物總銷售額逐年走低的背景下，ARB的表現(xiàn)卻截然相反，ARB憑借無與倫比的耐受性、對內(nèi)皮素更明確的抑制作用、不受ACE基因多態(tài)性影響以及對腎功能影響小等優(yōu)勢，市場份額保持持續(xù)增長勢頭不減，而ACEI的銷量卻逐年萎縮。截止2008年，ARB單藥的市場份額達(dá)到26%，而ACEI單藥僅為6%，如果加上ARB復(fù)方制劑，那么ARB已占據(jù)了美國抗高血壓市場的半邊天，遙遙領(lǐng)先于ACEI的16%，也讓該拮抗劑(CCB)的14%望塵莫及。同樣，在歐洲主要五國（德國、英國、法國、西班牙和意大利），2004-2008年間ARB逐年上漲的市場份額與抗高血壓藥物市場總銷量以及ACEI和CCB的絕對和相對份額逐年下降形成鮮明對比。截止2008年，ARB（單藥和復(fù)方）的總市場份額增至38%，已經(jīng)趕超ACEI（單藥和復(fù)方，21%）和CCB（12%）兩類藥物的共同市場份額。CCB一直被認(rèn)為是更適合亞洲人群的降壓藥物，但在亞洲代表國家之一的日本，ARB表現(xiàn)的更加搶眼，2005年ARB就已趕超CCB，一躍成為抗高血壓藥物的銷量之冠，到2008年，ARB、CCB和ACEI的前三甲地位不變，市場份額分別為47%、33%和6%。2006-2009年，我國抗高血壓藥物銷售的增長速度顯著，抗高血藥的用藥結(jié)構(gòu)也在發(fā)生變化。不論從銷售金額還是銷售數(shù)量上來看，CCB雖然仍占據(jù)最大份額，但數(shù)年來一直徘徊在40%左右；ACEI的增長速度已明顯放緩，而ARB正成為增長速度最快、僅次于CCB的優(yōu)選降壓選擇，已從2006年的12%增長至2009年的24%。在一項588名輕-中度高血壓患者參與的奧美沙坦酯與氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦雙盲對照的試驗中，奧美沙坦酯使舒張壓下降最多，與其它組降壓幅度差別有顯著意義。在另三項輕、中、重度高血壓患者參與的奧美沙坦酯與阿替洛爾、卡托普利、洛沙坦的雙盲對照試驗中，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)奧美沙坦酯的降壓效果優(yōu)于卡托普利和洛沙坦。奧美沙坦酯給藥24小時后的降壓作用與最大血藥濃度時無明顯區(qū)別，谷/峰比大于80%，非常適合于一天一次給藥。奧美沙坦酯不良反應(yīng)總體發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，臨床試驗發(fā)現(xiàn)唯一可能與奧美沙坦酯有關(guān)的不良反應(yīng)為頭暈（奧美沙坦酯：3%，安慰劑：1%）。在2.5-80mg范圍內(nèi)奧美沙坦酯不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯變化(臨床常用劑量：20-40mg)，健康成人給予160mg亦良好耐受，說明該藥的安全性極佳。奧沙美坦酯可選擇性抑制AngII與AT1結(jié)合，強效阻斷RAS系統(tǒng)，擴張全身血管。與其他ARB相比，奧美沙坦酯具有獨特的藥代和藥效動力學(xué)特性：口服后在胃腸道完全（100%）去酯化成活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦，毋須經(jīng)肝臟CYP 450酶代謝；10-160mg劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動力學(xué)，每日給藥1次，5天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，血半衰期長達(dá)13h，血漿谷濃度水平時仍是50%AT1受體抑制濃度（IC50）的5-6倍；口服吸收，不受食物影響，吸收劑量的35%-50%經(jīng)尿排泄，其余經(jīng)腸道排泄，呈現(xiàn)較平衡的雙通道排泄。奧美沙坦酯的作用機制：通過選擇性拮抗RAAS的主要升壓因子血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而發(fā)揮降壓作用。用法用量：成人常規(guī)劑量：口服給藥初始用量，一次20mg，一日1次，共2周。一般用量，一次2040mg，一日1次。最大用量，一次40mg，一日1次。腎功能不全時劑量：無需調(diào)整劑量。肝功能不全時劑量：無需調(diào)整劑量。奧美沙坦酯注射液：僅供靜脈使用，應(yīng)在醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員實施。國內(nèi)外注冊情況奧美沙坦酯是由日本一三共株社于1991年合成，F(xiàn)DA于2002年8月批準(zhǔn)了由一三共株社以商品名Benicar在美國上市。目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的有北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司的片劑和第一三共制藥(上海)有限公司的片劑和注射劑，片劑規(guī)格分別為20mg/片和40mg/片，注射劑規(guī)格為40mg，兩家公司該產(chǎn)品的商品名分別為“蘭沙”和“傲坦”，具體信息見下表：編號產(chǎn)品名稱劑型規(guī)格批準(zhǔn)文號生產(chǎn)單位1奧美沙坦酯原料藥國藥準(zhǔn)字H20061311北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司2奧美沙坦酯片（商品名，蘭沙）片劑20mg國藥準(zhǔn)字H20061312北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司3奧美沙坦酯片（商品名：傲坦）片劑20mg國藥準(zhǔn)字H20060371第一三共制藥(上海)有限公司4奧美沙坦酯片（商品名：傲坦）注射劑40mg國藥準(zhǔn)字H20060372第一三共制藥(上海)有限公司5奧美沙坦酯氫氯噻嗪片片劑奧美沙坦酯20mg，氫氯噻嗪12.5mg國藥準(zhǔn)字H20100035第一三共制藥(上海)有限公司6奧美沙坦酯原料藥25kg/桶進(jìn)口注冊H20110099DAIICHI SANKYO PROPHARMA CO., LTD.截止至2011年11月，國內(nèi)已有多家奧美沙坦酯原料藥生產(chǎn)商，如浙江天宇藥業(yè)有限公司、上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司、福建天泉藥業(yè)股份有限公司、山東方明藥業(yè)集團股份有限公司、珠海潤都制藥股份有限公司、河南圣凡制藥有限公司等。同時，奧美沙坦酯、奧美沙坦酯膠囊、奧美沙坦酯片、復(fù)方奧美沙坦酯片和奧美沙坦酯氫氯噻嗪片已被批準(zhǔn)用于臨床研究。奧美沙坦酯、奧美沙坦酯片、奧美沙坦酯氫氯噻嗪片已進(jìn)入生產(chǎn)申請階段。知識產(chǎn)權(quán)狀況在中國未見奧美沙坦酯化合物專利申請和授權(quán)的信息，因此不存在化合物專利問題。國內(nèi)有多家單位申請了奧美沙坦酯化合物制備專利，其中以色列特瓦制藥制藥工業(yè)有限公司（申請?zhí)枺?00580021903.7、200580045602.8）和北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司（申請?zhí)枺?00510004854.8）申請的制備方法已視為撤回。力奇制藥公司（申請?zhí)枺?00880102268.9、200880102267.4）、北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司（申請?zhí)枺?00