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新活素（凍干重組人腦利鈉肽）,制造商：成都諾迪康藥業(yè),適應(yīng)癥：急性失代償性心力衰竭慢性心力衰竭急性發(fā)作急性冠脈綜合癥心胸外科圍手術(shù)期,國家一類新藥,康哲藥業(yè)銷售與推廣網(wǎng)絡(luò)覆蓋,覆蓋全國的銷售網(wǎng)絡(luò)遍布240多個城市的80多個銷售推廣分支機(jī)構(gòu)覆蓋3000多家大中型醫(yī)院涵蓋700多名推廣人員,獲評2008年福布斯亞太中小企業(yè)200強(qiáng)獲評2010年福布斯中國潛力企業(yè),康哲藥業(yè)東北大區(qū)主要業(yè)務(wù)進(jìn)口藥品代理（黛力新、優(yōu)思弗、莎爾福、億活）,進(jìn)口藥品代理（施圖倫）國家一類新藥代理（新活素）,黛力新輕中度焦慮抑郁狀態(tài),優(yōu)思弗膽汁淤積性肝病，膽固醇結(jié)石,施圖倫視疲勞，眼底黃斑變性,莎爾福炎癥性腸病,新活素急性失代償性心衰,億活各類腹瀉,BNP是人體自身分泌的一種內(nèi)源性活性因子。BNP具有兩個天然的作用:天然的神經(jīng)內(nèi)分泌的拮抗因子;天然的抗心臟重塑因子。各種病理因素導(dǎo)致心臟功能受損時，肌體BNP分泌將增加，從而起到代償性的心臟保護(hù)作用。,BNP作用,BNP與NT-proBNPBNP生成轉(zhuǎn)錄水平受心室容量負(fù)荷及室壁張力調(diào)節(jié),釋放也隨室壁張力增加而增多.BNP半衰期為20分鐘,NT-proBNP半衰期120分鐘.,HeartFailureBiomarker,BNP濃度(pg/ml),18622,791165,2013266,輕度(n=27),中度(n=34）,重度(n=36）,0,500,1000,1500,2000,2500,MaiselAetal.JAmCollCardiol.2001;37(2):379-385.,BNP水平與CHF嚴(yán)重程度,BNP水平與NYHA分級,12.395.4221.5459.11006.3(pg/mL),國內(nèi)外腦利鈉肽的指南收載,中國-2010年4月中國急性心力衰竭診斷和治療指南歐洲2008年8月歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南美國2004年2月美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(ICSI)急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY)心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年5月美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(UHS)急性心衰一線治療藥2009年5月美國ACC/AHA收入成人心衰指南,注:+具有提示價值,+中等程度提示價值,+重要提示價值。,支持心力衰竭的診斷依據(jù),2008年ESC急/慢性心衰診斷治療指南,BNP與心衰,2008年ESC急/慢性心衰診斷治療指南,在HF診斷和慢性HF患者管理中，血漿中利鈉肽的濃度是有用的生物標(biāo)志物。有證據(jù)支持利鈉肽可作為HF診斷，分期，住院/出院的依據(jù)，并確定患者臨床治療的風(fēng)險。未經(jīng)治療的病人具有正常濃度的利鈉肽，說明其HF的陰性可能性較高，并且不可能出現(xiàn)HF癥狀。高濃度的利鈉肽暗示，盡管采用最佳治療，但是預(yù)后較差。,2008年ESC急/慢性心衰診斷治療指南,利鈉肽,B型利鈉肽（BNP）和N-末端BNP前體（NT-proBNP）濃度上升反應(yīng)了心肌壁壓力的增加。通常左室收縮功能完好的患者可檢測到較低水平的利鈉肽。除了與HF有關(guān)，利鈉肽水平還和以下情況有關(guān)：左心室肥厚，室性心動過速，右心室超負(fù)荷，心肌缺血，低氧血癥，腎功能不全，老年化，肝硬化，敗血癥和感染。利鈉肽也可有助于在出院之前評估預(yù)后，并且監(jiān)測HF治療的有效性。,2008年ESC急/慢性心衰診斷治療指南,利鈉肽,急性左心衰竭的診斷流程,2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南,指南推薦：BNP/NT-proBNP用于心衰的診斷和鑒別診斷,如BNP400pg/ml或NT-proBNP1500pg/ml，心衰可能性很大，其陽性預(yù)測值為90%,2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南,心衰的生物學(xué)標(biāo)志物,在急性失代償性心力衰竭中應(yīng)用BNP水平和在院死亡率(ADHERE)77,467名住院患者中有48,629(63%)人在發(fā)病24小時內(nèi)測定BNP應(yīng)用BNP四分位數(shù)評估在院死亡率,ADHERE,ADHF中的BNP水平和院內(nèi)死亡率BNP水平的分布,(pg/mL),在初期評估中，77,467例患者中有48,629例(63%)作了BNP評估.在ADHERE項目中僅3.3%的患者初始BNP水平100pg/mL,Fonarowetal,JACC2007inpress,ADHERE,ADHERE,鈉尿肽研究提示醫(yī)生治療心衰不夠積極，出院前的BNP水平可能是是否需要進(jìn)一步的治療的一個有用指標(biāo)ClelandJCF,GoodeK.Natriureticpeptideforheartfailure.Fashionable?Useful?Necessary?EurJHeartFail2004;6:253-255.,住院患者的BNP水平,BNP在急性充血性心力衰竭住院治療和結(jié)果評價,0,500,1000,1500,2000,2500,admissionfollow-up,(pg/mL),n=22Endpoints:13deaths9re-admissions(30d),n=50NoEndpoints,BNP+233pg/mL,BNP-215pg/mL,Cheng,Maisel.JACC2001;37:386-91,問題：入院及治療后的BNP水平、治療前后BNP的變化率，是老年心力衰竭（HF）患者危險分層的最優(yōu)選擇？方法：前瞻研究157例（年齡70歲，平均年齡83歲）因失代償性HF入院的患者。入院及出院時分別搜集患者臨床、影像學(xué)、生化和超聲方面資料.,AmHeartJ2008;155:986-991.,BNP對老年失代償性心力衰竭患者出院時危險分層的最優(yōu)化選擇,AmHeartJ2008;155:986-991.,BNP對老年失代償性心力衰竭患者出院時危險分層的最優(yōu)化選擇,背景:本研究的目的是揭示在BNP-指導(dǎo)的治療中BNP水平的變異及液體潴留程度以判斷患者出院的最佳時機(jī)方法及結(jié)果:我們回顧性分析了186例急性心衰入院患者.所有患者進(jìn)行了系列生化檢查和BNP測定。根據(jù)BNP水平滴定治療以盡量達(dá)到出院時BNP250pg/mL提示事件率明顯升高(78%).對于前者，達(dá)到BNP250pg/mL所需時間與事件率無明顯相關(guān)(14versus18%,chi-square50.3,NS).Cox回歸分析顯示以250pg/mL作為BNP臨界值是事件發(fā)生的最準(zhǔn)確預(yù)測因子.,(Valleetal.JCardiacFailure2007),指南推薦：BNP/NT-proBNP用于心衰的危險分層和預(yù)后評估,心衰的危險分層：有心衰臨床表現(xiàn)、BNP/NT-proBNP水平又顯著增高者屬高危人群評估心衰的預(yù)后：臨床過程中這一標(biāo)志物持續(xù)走高，提示預(yù)后不良指導(dǎo)心衰治療：其水平在治療后仍高居不下者，提示預(yù)后差，需進(jìn)一步加強(qiáng)治療；治療后其水平降低且降幅30%，提示治療有效，預(yù)后較好,2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南,神經(jīng)激素平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng),MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10S17.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18S27.,心衰的標(biāo)志就是BNP相對不足恰如糖尿病是一種胰島素絕對或相對不足的疾病,急性失代償性心衰時，利鈉肽系統(tǒng)被“壓倒”,這時候，補(bǔ)充外源性的重組人腦利鈉肽（rhBNP）顯得非常重要,AdaptedfromBurnettJC.JHypertens.1999;17(Suppl1):S37-S43.,新活素TM（基因重組人腦利鈉肽,rhBNP）,新活素TM是以基因重組技術(shù)制成的人腦利鈉肽凍干粉針劑，是由32個氨基酸組成的肽鏈，分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有完全相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有完全相同的作用機(jī)制,GC=鳥苷酸環(huán)化酶;cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RCC型利鈉肽受體資料來源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37S43.,藥理作用,新活素作用機(jī)制和代謝失活,一、迅速糾正血流動力學(xué)紊亂,隨機(jī)雙盲對照試驗研究,16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時,RAP=右房壓力；PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓；SVR：體循環(huán)阻力；SVI：心博指數(shù)；CI：心臟指數(shù)資料來源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:3744.,藥理作用一,rhBNP對冠脈血流動力學(xué)作用,15%,P=0.007,冠脈直徑,冠脈血流量,冠脈循環(huán)阻力,耗氧量,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,資料來源：MichaelsADetal.JCardFail.2002;8(4suppl1):059.,變化百分比(%),尿鈉(mEq/hr),尿量(mL/hr),尿鉀(mEq/hr),肌酐清除率(mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,對照,腦利鈉肽,P0.05,(資料來源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38),藥理作用二,BNP利尿排鈉作用部位,BL組：速尿(1mg/kg/h)，IV90minLow組：速尿(1mg/kg/h)腦利鈉肽(2pmol/kg/min)，IV45min時High組：速尿(1mg/kg/h)腦利鈉肽(10pmol/kg/min)，IV45min時Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min)資料來源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685,腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥的利尿排鈉作用,而不降低腎小球濾過率,藥理作用二,BNP增加速尿的利尿效果,去甲腎上腺素腎素血管緊張素II醛固酮,15,3,5,8,分泌器官腎上腺*腎肺腎上腺/心臟(?),VattaMSetal.Peptides.1997;18:14831489.Brnner-LaRoccaHPetal.JAmCollCardiol.2001;37:12211227.ColcciWSetal.NEnglJMed.2000;343:246253.AbrahamWTetal.JCardFail.1998;4:3744.YoshimraMetal.Circlation.1991;84:15811588.AkabaneSetal.ErJPharmacol.1991;198:143148.JensenKTetal.AmJPhysiol.1998;274(1pt2):F63F72.ClarksonPBetal.Circlation.1996;93:20372042.,57,血漿NA濃度腎臟和心臟合成腎上腺分泌和再攝取,血漿腎素濃度抑制腎臟釋放腎素,血漿醛固酮濃度,=腦利鈉肽抑制作用,三、腦利鈉肽對SNS/RAAS系統(tǒng)抑制作用,藥理作用三,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受體基因缺失小鼠,2000年美國自然科學(xué)進(jìn)展的動物研究報道,1997年美國自然科學(xué)雜志上,藥理作用四,敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。,敲掉A受體基因，切片后看到心臟肥厚、顯著間質(zhì)膠原蛋白沉淀，并有心肌壞死。F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。,四、新活素：天然抗心臟重塑劑,腦利鈉肽是重組的B型人利尿鈉肽，連續(xù)的靜脈滴注腦利鈉肽可以擴(kuò)張動脈及靜脈，其具有中度利尿和排鈉作用,靜脈給藥時，可以先推注負(fù)荷劑量，也可以不推注負(fù)荷劑量，之后采用0.015-0.03ug/kg/min劑量滴注。不推薦和其他擴(kuò)血管藥同時靜注,住院患者靜脈用藥,硝酸甘油(%)751(9.1)840(8.7)腦利鈉肽(%)418(5.1)2054(21.4)多巴酚丁胺(%)626(7.6)350(3.6)多巴胺(%)545(6.6)404(4.2)米力農(nóng)(%)340(4.1)151(1.6)利尿藥(%)7237(88.0)8393(87.3),資料來源：Temporaltrendsinclinicalcharacteristics,treatments,andoutcomesforheartfailurehospitalizations,2002to2004:findingsfromAcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry(ADHERE),最常用的靜脈抗心衰藥物,腦利鈉肽是除利尿藥外，最常用的靜脈抗心衰藥物,2002年第一季度2004年第四季度（n=8220）(n=9610),美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀A(yù)DHERE報告,靜脈抗心衰藥物聯(lián)合治療,(資料來源：ADHERENationalBenchmarkReport3Q2004),美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀A(yù)DHERE報告,2010年中國急性心衰指南,主要藥理作用是擴(kuò)張靜脈和動脈（包括冠狀動脈），從而降低前、后負(fù)荷，在無直接正性肌力作用情況下增加CO，故將其歸類為血管擴(kuò)張劑。該藥并非單純的血管擴(kuò)張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)應(yīng)用方法：先給予負(fù)荷劑量1.500g/kg，靜脈緩慢推注，繼以0.00750.0150gkg-1min-1靜脈滴注；也可以不用負(fù)荷劑量而直接靜脈滴注。療程一般3d7d,2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南,適應(yīng)癥：急性失代償性心力衰竭慢性心力衰竭急性發(fā)作急性冠脈綜合癥心胸