第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和中樞詳解.ppt

第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesicsandAnalgesics,疼痛,作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺(jué)機(jī)能許多疾病的常見(jiàn)癥狀,劇烈疼痛使病人感覺(jué)痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克,引言：解熱鎮(zhèn)痛藥是一類使用較廣的常見(jiàn)病、多發(fā)病用藥。它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型雖不相同，但都具有類似的藥理作用，除苯胺類外都具有消炎、抗風(fēng)濕作用，這類藥物的鎮(zhèn)痛作用一般認(rèn)為是在外周神經(jīng)。,第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥,不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)等對(duì)銳痛作用強(qiáng),鎮(zhèn)痛藥是一類對(duì)痛覺(jué)中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物。,副反應(yīng)較嚴(yán)重：成癮性、耐受性及呼吸抑制，故又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，臨床控制使用,“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻）,珍愛(ài)生命，拒絕毒品,毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽(tīng)、觸等幻覺(jué)用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡,第五章解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥,第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,非甾體抗炎藥,第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥,嗎啡及其衍生物,合成鎮(zhèn)痛藥,第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥,解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響，這類藥物還具有中等程度的鎮(zhèn)痛作用，但其強(qiáng)度不及嗎啡及合成代用品。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物。消炎鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體抗炎藥（non-steroidalandanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）,甾體類抗炎藥:糖皮質(zhì)激素,發(fā)熱病理：內(nèi)生熱原性刺激物(病原體及其毒素/異性蛋白等)在下丘腦引起前列腺素PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。發(fā)熱是人體的保護(hù)反應(yīng)，故是許多疾病常見(jiàn)癥狀之一，可以這樣說(shuō)，發(fā)熱是人體健康狀況的一盞：“警燈”,疼痛病理：游離神經(jīng)末梢一般認(rèn)為是痛覺(jué)感受器，它是一種化學(xué)感受器，一些內(nèi)源或外源性化學(xué)物質(zhì)如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、鉀離子、酸性或堿性物質(zhì)等涂布于神經(jīng)末梢即可引起疼痛反應(yīng)。在組織受傷、局部發(fā)炎或過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，組織細(xì)胞內(nèi)可生成并釋放上述物質(zhì)并產(chǎn)生痛覺(jué)。,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,（）,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PGs合成增加,炎癥病灶,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺(jué)增敏,炎癥（紅、腫、熱、痛）,一、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用機(jī)制,非甾體消炎藥,細(xì)胞膜磷脂,磷酸脂酶A2,花生四烯酸(AA),環(huán)氧合酶,甾體抗炎藥,解熱、鎮(zhèn)痛藥,環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物(PGG2),COX,前列腺素(PGs),降解,致熱、致痛、致炎,前列腺素（PGs）+氧自由基,異構(gòu)酶,溫感，冷感，產(chǎn)溫，散熱,對(duì)緩激肽、組胺等敏感,1解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGs合成釋放增加，PGs作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGs的合成，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對(duì)正常體溫沒(méi)有影響。,解熱鎮(zhèn)痛藥藥理作用,2鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺(jué)感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺(jué)，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時(shí)PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺(jué)增敏作用。,3抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，非甾體類抗炎藥“NSAIDS”通過(guò)抑制PGs合成達(dá)到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對(duì)癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。,解熱鎮(zhèn)痛藥藥用機(jī)制,選擇性抑制了中樞花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，阻斷或減少前列腺素在丘腦下部的合成及抑制受損傷或發(fā)炎組織細(xì)胞前列腺素合成，降低由緩激肽一類物質(zhì)引起的痛覺(jué)敏感性,非甾體消炎藥的藥用機(jī)理,主要針對(duì)膠原組織引發(fā)的感染，作用機(jī)理為選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧酶來(lái)達(dá)到消炎抗風(fēng)濕作用,鎮(zhèn)痛藥的藥用機(jī)理,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性抑制痛覺(jué),2004年12月美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因?yàn)橛凶C據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。,2004年9月，美國(guó)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬(wàn)絡(luò)”(羅非昔布）實(shí)施全球召回。,二、解熱鎮(zhèn)痛藥分類：,水楊酸類,乙酰苯胺類,吡唑酮類,1、水楊酸類（1）水楊酸,1、解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度?？刂萍毙燥L(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一。,（2）阿司匹林（乙酰水楊酸)藥理作用及臨床應(yīng)用,3抗血栓小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長(zhǎng)期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。,阿司匹林結(jié)構(gòu)改造,在水楊酸結(jié)構(gòu)中,羧酸基團(tuán)是產(chǎn)生抗炎作用的重要基團(tuán),也是引起胃腸道刺激的主要官能團(tuán),降低羧酸的酸性,將它們制成鹽的形式/酰胺形式/酯形式,賴氨匹林（冰速辛）,阿司匹林鋁,解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，但胃腸道刺激小。（卡巴匹林鈣）阿司匹林鈣脲,1.成鹽,貝諾酯（撲炎痛）,2.成酯,可泰爾（阿司匹林愈創(chuàng)木酯）,乙水楊胺(止痛靈),解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng),3.成酰胺,（3）其它氟苯栁二氟尼栁,水楊酸類構(gòu)效關(guān)系：,酸性陰離子為活性必要結(jié)構(gòu),鄰位轉(zhuǎn)間、對(duì)位活性消失,2、苯胺類（退熱冰）類,退熱冰,非那西丁,3、吡唑酮類,5-吡唑酮,3，5-吡唑二酮,5-吡唑酮類,安替比林,毒性大,停用,氨基比林,安乃近,腦清片：氨基比林+咖啡因,安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥,為增大水溶性,在氨基比林分子中加入亞甲基磺酸鈉,目前“重磅炸彈”級(jí)超級(jí)鎮(zhèn)痛藥：西樂(lè)葆（塞來(lái)可昔布）。COX-2抑制劑,三、解熱鎮(zhèn)痛藥的合成,阿司匹林,撲熱息痛的合成,還原,重排,貝諾酯（撲炎痛）,一、分類,酸性藥物：鎮(zhèn)痛解熱/抗風(fēng)濕,適用范圍廣,(1)3，5-吡唑烷二酮類,(3)鄰氨基苯甲酸類衍生物,(4)芳基烷酸衍生物,堿性藥物：鎮(zhèn)痛,適用范圍小,炎痛喜康,三、非甾體抗炎藥,(2)吲哚乙酸類,(5)其它類型,3，5-吡唑二酮,3，5-吡唑烷二酮類,保泰松,具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，但其毒副作用較大。,羥基保泰松（羥布宗）為保泰松的代謝產(chǎn)物，也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用小。,磺砒酮消炎抗風(fēng)濕作用比保泰松弱，但具有較強(qiáng)的排除尿酸作用，用于治療痛風(fēng)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。-酮基保泰松既有消炎鎮(zhèn)痛作用，也具有較好的尿酸排泄作用。,烯醇式是3，5-吡唑烷二酮抗炎的必要結(jié)構(gòu)，即4位必須有一個(gè)H原子。,（二）吲哚乙酸類,1、藥物的發(fā)展,5-羥色胺（5-HT）,（炎癥致痛物質(zhì)之一）,吲哚美辛,（消炎痛）,阿西美辛,舒林酸（前體藥物）無(wú)活性,代謝物（有活性）,（長(zhǎng)效消炎鎮(zhèn)痛藥）,順式有效,2、吲哚乙酸類構(gòu)效關(guān)系,羧基是抗炎作用的必要結(jié)構(gòu)，酸性抗炎；,3位羰基有-H,（三）鄰氨基苯甲酸類(滅酸類）衍生物,甲芬那酸（甲滅酸）,氯芬那酸（抗風(fēng)濕靈）：我國(guó)研制,氟芬那酸（氟滅酸）,甲氯芬那酸（氯滅酸）,甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。,（四）芳基烷酸衍生物,芳基乙酸類,Ar=芳基或雜環(huán)芳基,芳基丙酸類,1、藥物發(fā)展,4-異丁基苯乙酸,布洛芬,萘普生,雙氯芬酸（雙氯滅痛）,P474表19-1芳基丙酸類抗炎藥,布洛芬（ibuprofen）較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎，神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎等。,乙酰氯Friedel-Crafts,氯乙酸乙酯Darzen,4-異丁基苯乙酮,3-(4/-異丁基）-2,3-環(huán)氧丁酸乙酯,2-(4/-異丁苯基）丙醛,水解、脫羧重排,吡羅昔康（炎痛喜康）：長(zhǎng)效抗炎藥解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長(zhǎng)，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時(shí)發(fā)生率為20%，其無(wú)活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。,（五）其它類,尼美舒利很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過(guò)敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。芬布芬：是以前體藥物，具酮酸型結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝生產(chǎn)聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，后者也是環(huán)氧酶的抑制劑。長(zhǎng)效消炎藥。抗炎作用介于吲哚美辛和阿司匹林之間。副作用較小，尤其胃腸道反應(yīng)小。萘丁美酮：療效與萘普生相同而胃腸道副反應(yīng)小，是一長(zhǎng)效藥物。替尼達(dá)普：是近年來(lái)新上市的非甾類抗炎藥，發(fā)展前景較好。酮咯酸：鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的800倍?？寡谆钚愿哂谳疗丈o(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和成癮的毒性作用?？纱鎲岱阮惵樽硇枣?zhèn)痛藥，可治療中度及劇烈疼痛。酮咯酸氨丁三醇(痛立克)。,抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過(guò)多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織及腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤(rùn)造成局部炎癥和疼痛。,痛風(fēng)與遺傳因素有關(guān)，也與日常飲食環(huán)境有關(guān)，如植物蛋白攝入不足，海產(chǎn)品，動(dòng)物蛋白攝入過(guò)多，啤酒過(guò)量等。,（一）抗痛風(fēng)發(fā)作藥：秋水仙堿、保泰松、吲哚美辛痛風(fēng)急性發(fā)作（二）尿酸排泄劑：丙磺舒、黃吡酮、-酮基保泰松（三）尿酸合成阻斷劑：別嘌醇（痛風(fēng)寧）治本,主要藥物,治標(biāo)，慢性痛風(fēng),別嘌醇使尿酸生成及排泄都減少。臨床用于痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病。,丙磺舒丙磺舒抑制腎小管對(duì)尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風(fēng)。因無(wú)鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風(fēng)。治療初期，加重痛風(fēng)，可多飲水并堿化尿液促進(jìn)尿酸排泄。,秋水仙堿抑制急性發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用。對(duì)血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒(méi)有影響，對(duì)慢性痛風(fēng)、一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無(wú)作用。,第二節(jié)鎮(zhèn)痛藥,一、作用機(jī)制,二、分類,嗎啡及其衍生物,合成鎮(zhèn)痛藥,三、阿片受體與阿片樣物質(zhì),四、構(gòu)效關(guān)系,一、作用機(jī)理,神經(jīng)中樞內(nèi)的阿片受體；,阿片受體至少包括、三種亞型；強(qiáng)度,嗎啡為受體選擇性激動(dòng)劑；,阿片樣物質(zhì)定義：阿片生物堿類及其合成代用品等中樞作用鎮(zhèn)痛藥總稱為阿片類藥物,二、分類,、嗎啡及其衍生物,阿片含嗎啡917%,可待因0.34%,蒂巴因0.10.8%,都屬于生物堿類,(-)左旋嗎啡,鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)：,5個(gè)手性中心，C3上一個(gè)酚羥基、C6上一個(gè)仲醇基、C7-C8雙鍵、C4-C5有氧橋,N17上有一甲基。,1、嗎啡分子結(jié)構(gòu)修飾,3-OHOCH3可待因鎮(zhèn)痛,1/61/12,保留鎮(zhèn)咳作用,3、6-OHOCOCH3海洛因鎮(zhèn)痛成癮,毒性510倍,成癮性更大,禁用毒品,N-甲基苯乙基苯乙基嗎啡,鎮(zhèn)痛6倍;烯丙基,得烯丙嗎啡,拮抗嗎啡中樞抑制作用,嗎啡中毒解救藥,C6-OH氧化成=O,7、8雙鍵還原，雙氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛成癮,在雙氫嗎啡酮上，C14引-OH，羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛成癮,(6)在雙氫嗎啡酮上，C5引入-CH3，美托酮鎮(zhèn)痛成癮;N-甲基烯丙基,納洛酮,拮抗劑；N-甲基環(huán)丙甲基,納曲酮,拮抗劑。,哌啶環(huán)開(kāi)裂，鎮(zhèn)痛消失；,在C6與C14間引入一橋鏈乙烯基，埃托啡鎮(zhèn)痛，比嗎啡強(qiáng)1000倍，用于野生大動(dòng)物的捕