第一講 CTD格式申報(bào)對(duì)藥品研發(fā)和審評(píng)的影響

CTD格式報(bào)告對(duì)藥品研發(fā)和審查的影響，ma Yunan national food drug administration藥品審查中心，主要內(nèi)容，1，CTD格式文件介紹2，中國引進(jìn)CTD格式文件的意義和背景3，加強(qiáng)和引進(jìn)CTD格式文件的新內(nèi)容4，對(duì)審查的影響52000年11月起草，2002年9月修訂公告(ICHM4)2003年7月，歐盟和日本將CTD格式用作提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)的必要格式。FDA強(qiáng)烈建議以CTD格式提交NDAs資料。加拿大、澳大利亞和世界衛(wèi)生組織等非ICH成員國將收到CTD格式的報(bào)告材料。CTD triangle，模塊1是根據(jù)多個(gè)國家/地區(qū)的法規(guī)要求提供的相關(guān)管理信息，模塊2，3，4，5可在所有ICH地區(qū)通用，特定于地區(qū)的管理材料1.1(非通用文件)，模塊2，通用文件，2，我國CTD格式文件的(a)探討制藥企業(yè)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)(b)理念的變化，(a)我國制藥企業(yè)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，公眾、國家、資本高度關(guān)注醫(yī)藥臨床價(jià)值醫(yī)藥的專利到期企業(yè)已經(jīng)成熟先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝后規(guī)模能力化學(xué)劑的研究開發(fā)具有理性、實(shí)用性，但體系上不足。隨著研究開發(fā)投入的大幅度增加，事前論證更加慎重，需要明確的政策和技術(shù)，對(duì)中國藥品進(jìn)入國際市場的壓力加大，我國藥品出口現(xiàn)狀為2010年我國火藥產(chǎn)品出口額為239.3億美元。其中：原料制203億美元(84.83%)制劑14.97億美元(6.26%)生火藥21.33億美元火藥出口市場分布如下：亞洲：50.28%非洲：16.69%歐洲：14.36%歐洲市場拉丁美洲：8.97！18%北美：6.28%大洋洲：2.88%，中國和印度在發(fā)達(dá)國家提交的API申請(qǐng)數(shù)，印度在美國提交的DMF數(shù)從1999年的20件增加到2009年的285件；得到美國批準(zhǔn)的ANDA從1999年的幾起增加到2009年的142起。提高中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力，實(shí)施新版本生產(chǎn)質(zhì)量管理體系GMP開發(fā)的技術(shù)要求CTD要求研究開發(fā)和報(bào)告質(zhì)量提高：解決問題考慮不足，質(zhì)量管理概念不足，研究開發(fā)和生產(chǎn)，技術(shù)要求低，低水平重復(fù)等問題。(b)審查概念的變化，藥品質(zhì)量管理概念的變化檢驗(yàn)管理質(zhì)量(藥品質(zhì)量通過檢驗(yàn)管理)生產(chǎn)管理質(zhì)量(藥品質(zhì)量通過生產(chǎn)過程管理進(jìn)行)的設(shè)計(jì)(藥品質(zhì)量通過良好的設(shè)計(jì)生產(chǎn))，藥房審查概念的變化檢驗(yàn)管理質(zhì)量(強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審查)生產(chǎn)管理質(zhì)量(強(qiáng)調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)) 階段一：從2005年到2008年制定一系列技術(shù)準(zhǔn)則(穩(wěn)定性研究、準(zhǔn)備研究、質(zhì)量管理分析方法驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定標(biāo)準(zhǔn)化過程) .)第二階段：對(duì)特殊改進(jìn)和過度集中審查的技術(shù)要求和實(shí)施的反思第三階段：轉(zhuǎn)換集中審查后發(fā)布為“CTD格式報(bào)告材料編寫要求”，在研究開發(fā)和審查中落實(shí)系統(tǒng)的藥品質(zhì)量管理概念，CTD格式藥房部分體現(xiàn)了藥品生產(chǎn)過程等藥學(xué)研究各個(gè)方面的申報(bào)材料提交要求，結(jié)合過程控制和端點(diǎn)管理， 全面系統(tǒng)藥品質(zhì)量管理概念的實(shí)施更符合藥學(xué)研究開發(fā)和評(píng)審的邏輯思路，因此，在現(xiàn)階段，該系統(tǒng)成為解決我國藥品研發(fā)和評(píng)審中許多質(zhì)量方面技術(shù)問題的載體。，CTD引入過程，啟動(dòng)工作：2009年7月，分析建立6個(gè)任務(wù)組的問題，完成國內(nèi)外CMC和BE研究技術(shù)要求草案：2009年9月，每個(gè)任務(wù)組完成了草案，提出了CMC和BE研究的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和申報(bào)材料要求內(nèi)部討論：2009年9月至10月CTD格式報(bào)告資料提交要求、主要研究信息匯總表、化學(xué)藥品藥房審查意見撰寫模板、化學(xué)藥品藥房審查指南等4份文件的起草、CTD引進(jìn)流程(續(xù))、咨詢請(qǐng)求：2009年12月CTD格式報(bào)告資料提交要求、主要研究信息匯總表中藥房部分的國內(nèi)22家藥品出口企業(yè)、外國制藥企業(yè)聯(lián)合會(huì)等。 2010年2月，以BE部分為對(duì)象，向國內(nèi)10家臨床研究機(jī)構(gòu)的藥東專家報(bào)告意見修正請(qǐng)求：2010年3月，根據(jù)反饋，原告修正，通知后登記冊(cè)再次要求意見修正：2010年5月，國家局在網(wǎng)上公布了意見請(qǐng)求草案；根據(jù)大氣、反饋，再次修改、最終、化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)材料的編制要求，國食藥品監(jiān)督股2010 387: 藥品注冊(cè)管理辦法附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5、6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥房部分申報(bào)材料，可以參考發(fā)行的CTD格式提交，也可以提交電子版。根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件2申報(bào)材料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)材料將繼續(xù)收到。技術(shù)審查部門將對(duì)以CTD格式提交申報(bào)材料的注冊(cè)申請(qǐng)進(jìn)行單獨(dú)、順序的審查。為什么只推出CTD的藥房部分？目前，我國的藥物開發(fā)主要是以藥物為主的藥學(xué)研究比較成熟、系統(tǒng)地進(jìn)行，藥理學(xué)毒理學(xué)、臨床研究的CTD格式要求，第三，加強(qiáng)和引入CTD格式文件的新內(nèi)容，(a)藥學(xué)評(píng)價(jià)的基本內(nèi)容，(b) CTD格式文件的整體框架：我國的CTD和ICH的CTD是否不同？(c) CTD格式文檔中引入的新內(nèi)容(4)注意事項(xiàng)、化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)材料編寫要求(API)、化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)材料編寫要求(準(zhǔn)備)、國內(nèi)CTD格式材料的總體框架、主要研究信息匯總表(API)摘要材料主要研究信息摘要表信息匯總表以簡潔、結(jié)構(gòu)的方式綜合概括了原始藥物、制劑研究信息。目的：規(guī)范藥品注冊(cè)和藥品審查，提高藥品注冊(cè)和審查的質(zhì)量和效率。1 .信息匯總表基本符合ICHCTDModule2的要求：以評(píng)估的需要為中心，結(jié)合中國實(shí)際研發(fā)情況，細(xì)化編寫要求，提高部分項(xiàng)目的提交能力。與原始附件2數(shù)據(jù)7的要求不同。必須提交電子版本。信息匯總表中的內(nèi)容和數(shù)據(jù)必須與報(bào)告材料相匹配，并在每個(gè)項(xiàng)目上顯示相應(yīng)報(bào)告材料的條目和頁碼。相互映射卡(包括編碼)，相互補(bǔ)充。2 .加強(qiáng)生產(chǎn)工藝研究內(nèi)容重視工序的全過程控制和大規(guī)模生產(chǎn)的可行性，重視工序的全過程控制和大規(guī)模生產(chǎn)的可行性，重視Api工序的全過程控制S.2.2生產(chǎn)工藝和工序管理S.2.3物料管理S.2.4核心階段和中間體的管理S.2.5工序驗(yàn)證和評(píng)價(jià)S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)大規(guī)模生產(chǎn)設(shè)備大生產(chǎn)的開發(fā)批次和現(xiàn)有批量、術(shù)語說明，試點(diǎn)規(guī)模：試點(diǎn)工廠模擬工業(yè)生產(chǎn)中使用的工序生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗(yàn)批：產(chǎn)品批準(zhǔn)登記前，藥房部門在實(shí)際生產(chǎn)線上對(duì)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)的批次。流程驗(yàn)證批：在生產(chǎn)線上進(jìn)行的流程研究批，以調(diào)查工序的批量生產(chǎn)再現(xiàn)性和可行性。登記批：登記申報(bào)之前連續(xù)生產(chǎn)的三個(gè)抽樣批?？张a(chǎn)記錄：企業(yè)根據(jù)預(yù)工序研究為每個(gè)單位任務(wù)創(chuàng)建生產(chǎn)記錄模板，其中特定數(shù)據(jù)列為空，必須根據(jù)實(shí)際操作結(jié)果填寫。3 .加強(qiáng)雜質(zhì)研究的重要性3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.P.5.5雜質(zhì)分析雜質(zhì)的定性和可追溯性，分析方法，雜質(zhì)的定性和可追溯性，雜質(zhì)的定性重要性和必要性，有助于評(píng)價(jià)其安全性，重點(diǎn)分析其來源(工藝雜質(zhì)或降解物等)雜質(zhì)追蹤的意義和超過需要識(shí)別限度的雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)或識(shí)別限度以下，并系統(tǒng)地應(yīng)用指導(dǎo)原則的決策樹理解和應(yīng)用有助于采取減少雜質(zhì)含量的目標(biāo)措施。對(duì)雜質(zhì)分析方法的驗(yàn)證進(jìn)行了科學(xué)的，目前狀態(tài)的線性度和范圍、檢測線、準(zhǔn)確度等僅使用主要成分的替代研究，對(duì)是否應(yīng)檢測雜質(zhì)的可行性的國際通用要求是對(duì)特定雜質(zhì)的雜質(zhì)分析方法的驗(yàn)證的主要差距和可追溯性、雜質(zhì)對(duì)照、方法驗(yàn)證、4 .加強(qiáng)對(duì)原輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)的研究，3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1 API說明原料藥和輔料的兼容性，分析與制備生產(chǎn)和制備性能相關(guān)的API的主要物理化學(xué)特性(如結(jié)晶、溶解度、粒度分布等)。3.2.P.2.1.2輔料的種類和使用選擇的理由，分析輔料的使用是否在日常使用范圍內(nèi)，是否適合使用的給藥途徑，結(jié)合輔料在配方中的作用，分析輔料的哪些特性影響準(zhǔn)備特性。只要求原副兄弟的證明文件和質(zhì)量檢查報(bào)告，淡化了準(zhǔn)備工廠負(fù)責(zé)的綜合質(zhì)量管理責(zé)任。例如：晶型研究的系統(tǒng)性，S.1.3列出了描述所有晶型S.2.2制造哪些晶型S.3.1晶型的研究工作和結(jié)果。列出所有決策類型，將建議決策類型匯總置于S.1.3的S.4.1標(biāo)準(zhǔn)中，驗(yàn)證決策類型定性或定量控制S.4.3決策分析方法，在S.4.4批分析結(jié)果S.4.5標(biāo)準(zhǔn)草案說明中，詳細(xì)說明控制決策類型的依據(jù)為P.5.1和P.2.2其中P.5.6根據(jù)需要評(píng)估結(jié)晶控制標(biāo)準(zhǔn)，然后5 .應(yīng)引進(jìn)國外釋放標(biāo)準(zhǔn)的概念，3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在釋放標(biāo)準(zhǔn)和保質(zhì)期標(biāo)準(zhǔn)存在的情況下另行提供。意義：更徹底地了解產(chǎn)品的變化趨勢，嚴(yán)格控制發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)，在有效期內(nèi)更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。6 .包裝材料兼容性研究，3.2.P.2.4包裝材料和容器3.2.P.2.5兼容性3.2.P.7可靠性兼容性：主要是指藥品和包裝材料的相互作用、吸附、包裝材料中化學(xué)物質(zhì)的移動(dòng)。適宜性實(shí)驗(yàn)可以根據(jù)目的和研究內(nèi)容分為提取物研究、相互作用研究(包括遷移研究和/或吸附研究)、相關(guān)安全研究。包裝材料兼容性研究(續(xù)1)、包裝材料兼容性研究(續(xù)2)、藥品和藥品兼容性測試應(yīng)在以下情況下進(jìn)行：藥品包裝材料用于新產(chǎn)品時(shí)；藥品、藥品變更時(shí)(配方、原料、生產(chǎn)工藝等)；藥物輸送路徑增加或改變時(shí)；在藥品有效期內(nèi)，藥品性能發(fā)生變化時(shí)出現(xiàn)的現(xiàn)象；長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包對(duì)套裝藥物造成不好的結(jié)果時(shí)。7 .比較品研究，加強(qiáng)報(bào)告單位的比較品研究內(nèi)容確定比較品雜質(zhì)比較品.8 .穩(wěn)定性研究，3.2.S.7.2發(fā)布后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.2發(fā)布后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性計(jì)劃承諾對(duì)發(fā)布后生產(chǎn)的前三個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行長期持有穩(wěn)定性檢查，每年生產(chǎn)的至少一個(gè)產(chǎn)品的長期持有穩(wěn)定性調(diào)查如果出現(xiàn)異常，應(yīng)立即通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究計(jì)劃。不能更改格式、目錄和條目編號(hào)。即使項(xiàng)目沒有相關(guān)信息或研究材料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱也必須保持不變，您可以在項(xiàng)目下面顯示“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“n/a”。對(duì)于作為附件提交的材料，必須在該項(xiàng)目下面顯示“附件(顯示申報(bào)材料的頁碼)”。CTD格式的報(bào)告資料為提高我國醫(yī)藥研發(fā)水平、申報(bào)資料和國際集成提供了良好的展示平臺(tái)。CTD格式更具體地提出了藥品開發(fā)、登記申報(bào)的準(zhǔn)則，進(jìn)一步提高了申報(bào)資料的規(guī)范。CTD格式的報(bào)告資料奠定了全面質(zhì)量管理的概念。CTD格式和我國現(xiàn)行登記申報(bào)資料格式在形式上不同，但申報(bào)內(nèi)容和技術(shù)要求一致，審查中確定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也一致。第四，對(duì)審查的影響，建立藥品審查的新技術(shù)平臺(tái)：審查決定的質(zhì)量保障研究開發(fā)邏輯和審查邏輯的科學(xué)改進(jìn)，提高審查決定的效率，制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略：藥品審查側(cè)重于加快、大規(guī)模生產(chǎn)，與原研究藥品具有相同的臨床價(jià)值，以非專利藥品的國產(chǎn)化為目標(biāo)，促進(jìn)復(fù)制中的創(chuàng)新。(a)確保審查質(zhì)量，堅(jiān)持藥學(xué)技術(shù)評(píng)估的要素，提高審查的科學(xué)性現(xiàn)有審查意見模板與目前在泛型制藥審查中使用的新模板進(jìn)行了比較。內(nèi)容在申報(bào)資料中更全面，新的審查意見撰寫模板也以“左”式列出了重要的技術(shù)評(píng)價(jià)要素，可以有效地避免遺漏。與FDA的QbR類似，加強(qiáng)相關(guān)技術(shù)準(zhǔn)則的應(yīng)用，(2)提高審查效率，中美化學(xué)制劑審查的現(xiàn)狀審查資源：22/314人舉報(bào)數(shù)：以提高約4000/830件登記效率的方式增加審查資源：正式準(zhǔn)備？-嗯？外部聘請(qǐng)專家嗎？申報(bào)件雖少，但精巧，確保臨床要求CTD格式申報(bào)：單獨(dú)的順序?qū)彶?。高質(zhì)量“信息摘要表”的電子提交(c)有助于監(jiān)管和知識(shí)管理，有助于管理1、來源(批準(zhǔn)的流程)到藥品管理法 (2001年修訂)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）的要求。將申報(bào)資料和審查報(bào)告結(jié)合起來，確保源頭的可靠性和權(quán)威。2、知識(shí)的積累和有益的電子審查報(bào)告的進(jìn)一步使用有助于知識(shí)的積累和進(jìn)一步應(yīng)用。第五，藥房示范，穩(wěn)步推進(jìn)的具體推進(jìn)：新、現(xiàn)有形式的申報(bào)資料并行，1、2種類型的新藥暫時(shí)不執(zhí)行。加強(qiáng)宣傳、溝通和交流，完善原則體系，個(gè)別審查仿制藥等，制定獎(jiǎng)勵(lì)措施，做好支持工作：(1)CTD格式申報(bào)材料CTD格式主要研究信息摘要；(2) 藥品注冊(cè)管理辦法附件2格式申報(bào)材料藥學(xué)研究主要信息摘要電子版；投標(biāo)人可以使用提交流程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的渠道，電子提交信息匯總表中的相應(yīng)資料。(3) 藥品注冊(cè)管理辦法附件2格式申報(bào)材料：缺乏必要的研究信息，審核后通過發(fā)送者表格通知投標(biāo)人。其他類別：(1)CTD格式報(bào)告材料CTD格式主要研究信息匯總表；(2)將技術(shù)審查報(bào)告公開給申請(qǐng)人的藥品注冊(cè)管理辦法附件2格式申報(bào)材料、CDE的推進(jìn)措施、gene藥品的特性相結(jié)合，在CDE內(nèi)部組織了相應(yīng)的學(xué)習(xí)和討論。從4月開始，以仿制藥為試點(diǎn)，使用新的藥房意見撰寫模板進(jìn)行了審查。今年舉行了三次有關(guān)反恐委員會(huì)的講習(xí)班。5月召集企業(yè)、州政府和中心，討論有關(guān)CTD申報(bào)的問題。6、面臨的挑戰(zhàn)，對(duì)指導(dǎo)原則的修改、制度和法規(guī)的支持：統(tǒng)一和積累對(duì)其他中外監(jiān)管體系有效機(jī)制的認(rèn)識(shí)，限制電子申報(bào)解決過程中的問題，7、總結(jié)、C