化療相關(guān)性嘔吐.ppt

,化療相關(guān)性嘔吐(CINV)的防治,抗腫瘤藥物專業(yè)學員：陳敬,Contents,CINV防治現(xiàn)狀及其類型,參與CINV的受體及神經(jīng)遞質(zhì),CINV相關(guān)指南,防治CINV的主要藥物及其相關(guān)研究,內(nèi)容提要,CINV（chemotherapy-inducednauseaandvomiting）化療相關(guān)性惡心嘔吐，化療所致惡心嘔吐,CINV的危害,患者代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療患者化療依從性下降嚴重影響生活質(zhì)量及化療的實施和療效家屬增加家屬心理負擔加重經(jīng)濟負擔增加護理工作量,CINV防治現(xiàn)狀,CINV防治不足：完全控制率低惡心發(fā)生率高預防性治療不足遲發(fā)性、預期性惡心嘔吐處理不力CINV治療過度：低度致吐化療防治過度,CINV常見，嚴重影響生活質(zhì)量，影響化療實施防治不足與治療過度并存,CINV的類型,即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”,以往的化療周期中使用預防性和/或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療中仍然出現(xiàn)嘔吐,患者在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后，在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐,在化療24小時之后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時，可持續(xù)數(shù)天,一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時，并在給藥后56小時達高峰，但多在24小時內(nèi)緩解,參與CINV的受體及神經(jīng)遞質(zhì),2條關(guān)鍵途徑，2種關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì),中樞途徑,經(jīng)P物質(zhì)激活由腦中高度聚集的神經(jīng)激肽1（NK-1）受體介導,外周途徑,經(jīng)5-羥色胺（5-HT）激活由主要位于腸內(nèi)的5-HT3受體介導,參與CINV的受體及神經(jīng)遞質(zhì),順鉑化療后812h的CINV主要由5-HT起介導作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導作用化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中起到重要的作用（糖皮質(zhì)激素的強大抗炎效應防治延遲性CINV）,防治CINV的主要藥物及相關(guān)研究,9,止吐藥物的發(fā)展歷程,吩噻嗪類(多巴胺),地塞米松大劑量甲氧氯普胺聯(lián)合療法,首個5-HT3受體拮抗劑進一步了解延遲性嘔吐地塞米松和5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合療法,首個NK1受體拮抗劑(P物質(zhì)拮抗劑),1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,阿瑞匹坦,止吐藥物分類,5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、托烷司瓊、怕洛諾司瓊、雷莫司瓊、阿扎司瓊NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑：阿瑞吡坦、福沙吡坦糖皮質(zhì)激素：地塞米松多巴胺受體阻滯藥：甲氧氯普胺精神類藥物：氟哌啶醇、奧氮平、勞拉西泮、阿普唑侖吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪,第一代5-HT3受體拮抗劑,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大,建議用最小有效劑量增加劑量不增加療效，但可增加不良反應對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑:48%-73%中致吐性抗癌藥物:60%-85對遲發(fā)性嘔吐控制不佳:CR率28%對預期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用:頭暈/頭痛,腹部不適,便秘,嗜睡,腹瀉,偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,CR:無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑預防和治療遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類5-HT3副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕20092014年NCCN止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥可作為高、中致吐化療患者的首選止吐藥，連續(xù)化療推薦1、3、5用,（Palonosetron帕洛諾司瓊）,Meta分析：PAL對中高度催吐風險化療方案所致急性或延遲性惡心嘔吐的預防優(yōu)于其他5-HT3R,NK-1受體拮抗劑,阿瑞匹坦（Aprepitant）可有效預防遲發(fā)性嘔吐，口服后4小時即可達血藥峰濃度，可通過血腦屏障，主要在肝內(nèi)代謝，可能與CYP3A4和CYP1A2有關(guān)，半衰期為913小時。,福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant）是阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞匹坦。,研究目的：驗證接受相同的急性嘔吐預防措施的患者在預防延遲性嘔吐方面，地塞米松療效是否會優(yōu)于阿瑞吡坦。試驗對象：接受蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺化療的乳腺癌患者。580例入組患者中，551例可用于評估：273例接受地塞米松，278例接受阿瑞吡坦。結(jié)論表明，乳腺癌患者接受蒽環(huán)+環(huán)磷酰胺化療，以及急性嘔吐接受相同的止吐預防治療，地塞米松的療效并不優(yōu)于阿瑞吡坦，反而，在預防延遲性嘔吐方面有相似的療效和毒性。,地塞米松是預防急性嘔吐的有效藥物，更是預防延遲性嘔吐的基本用藥。預防高度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑和NK-1受體拮抗劑三藥聯(lián)合，于化療用藥當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松與NK-1受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，連續(xù)用藥3天。預防中度致吐性化療的急性嘔吐，地塞米松與5-HT3受體拮抗劑兩藥聯(lián)合，于化療當天預防用藥；預防其延遲性嘔吐，地塞米松連續(xù)用藥2天。預防低度致吐性化療的嘔吐，地塞米松于化療當天用藥。,糖皮質(zhì)激素,NCCN指南（2015.V1）,MASCC指南（2013）,ASCO指南（2011）,CINV相關(guān)指南,CINV指南要點,22,共同點：強調(diào)CINV的處理應以預防為主。主張根據(jù)化療藥物及方案的致吐風險進行分級管理。對于HEC提倡采用最強的三聯(lián)標準療法（5-HT3RA聯(lián)合地塞米松及NK-1RA），MEC可采用二聯(lián)療法（5-HT3RA聯(lián)合地塞米松），而低致吐風險藥物可采用單藥預防，輕微致吐風險藥物則不主張常規(guī)進行預防。NCCN指南既往將順鉑50mgm-2作為中度及高度致吐性的分界，而自2013年起則與其他指南相一致，將任意劑量順鉑均歸于HEC；另外各家指南均將口服藥物的致吐性強度及處理單獨歸類，并對分子靶向藥物的致吐性風險進行分級。主張根據(jù)嘔吐發(fā)生機制進行分時段管理。自2003年第一個NK-1RA批準上市后，多家指南即推薦將其作為遲發(fā)性CINV的主要預防藥物。多日化療方案的預防。將每1個化療日均作為“第1天”進行預防（帕洛諾司瓊采用隔日1次），且建議預防延續(xù)至化療結(jié)束后23d。出現(xiàn)爆發(fā)性嘔吐采用不同作用機制的藥物進行處理。預期性嘔吐的處理可采用苯二氮類、行為療法。,各指南間的區(qū)別,對于HEC預防時5-HT3RA種類選擇，其他指南未對其種類進行優(yōu)選，2014版NCCN指南強調(diào)帕洛諾司瓊為優(yōu)選，而2015版也取消了該優(yōu)選級別。對于MEC的預防，MASCC/ESMO指南明確推薦使用帕洛諾司瓊聯(lián)合多天地塞米松方案。NCCN和ASCO指南則主張第一代和第二代5-HT3RA均可選擇；并主張對某些選擇性病例可聯(lián)合NK-1RA（卡鉑劑量300mgm-2、環(huán)磷酰胺劑量6001000mgm-2、多柔比星劑量50mgm-2）；選擇第一代5-HT3RA時如未聯(lián)合NK-1RA，可在化療的第2天及第3天使用地塞米松單藥或第一代5-HT3RA單藥預防遲發(fā)性嘔吐。NCCN指南推薦的地塞米松劑量均為聯(lián)合NK-1RA時的劑量，與化療方案的致吐風險等級無關(guān)，而MASCC/ESMO和ASCO指南中則指出在未聯(lián)合NK-1RA時，地塞米松的劑量更大。2014年版NCCN指南依據(jù)新的臨床研究證據(jù)，將帕洛諾司瓊+地塞米松+奧氮平的三聯(lián)方案推薦為HEC的預防方案之一。2015版NCCN指南新增了新型NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的固定劑量復合制劑主要用于HEC和MEC引起的急性惡心嘔吐的治療。,2004年意大利佩魯賈會議達成共識,確立4個致吐風險等級先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用,復合制劑的止吐探索新型NK-1受體拮抗劑奈妥匹坦和長效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的固定劑量復合制劑主要用于HEC引起的惡心嘔吐的治療。國外期臨床試驗顯示其療效與阿瑞匹坦聯(lián)用5-HT3受體拮抗劑相當。復合制劑含有2種藥物，故可減少漏服，從而提高依從性?？咕癫∷幬锏闹雇绿剿髌谂R床試驗數(shù)據(jù)支持抗精神