注射劑的制備.ppt

注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟?？偭鞒逃芍扑碴城疤幚?、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。,一、注射劑的工藝流程,第三節(jié)注射劑的制備,（一）原料的準(zhǔn)備計(jì)算原料用量稱量(兩人核對(duì))，可酌情增加投料量。原料(附加劑)實(shí)際用量=原料(附加劑)理論用量原料成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/原料(附加劑)實(shí)際含量原料(附加劑)用量=實(shí)際配液量成品含量實(shí)際配液量=實(shí)際灌注量實(shí)際灌注時(shí)損耗量,二、注射劑的制備,（二）注射容器的處理,1.安瓿的種類和式樣注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。國(guó)標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無(wú)菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。,2.安瓿的質(zhì)量要求,應(yīng)無(wú)色透明；應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；熔點(diǎn)低；不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。,制造安瓿的玻璃：硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。,3.安瓿的檢查物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。,4.安瓿的切割和圓口切割：安瓿頸具有一定長(zhǎng)度圓口：頸口截面熔融光滑,5.安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。,6.安瓿的干燥和滅菌一般置于120-140干燥；180,1.5h干熱滅菌。大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。,（三）注射液的配制與過濾,1.注射液的配制(1)配制用具的選擇與處理常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）備用，使用完畢后立即刷洗干凈。(2)配制方法濃配法：配制藥物濃溶液過濾稀釋稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液過濾,(3)注意事項(xiàng),配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無(wú)菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無(wú)菌；配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對(duì)，并謹(jǐn)防交叉污染；對(duì)不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時(shí)還要控制溫度和避光操作；對(duì)不易濾清的藥液可加0.1-0.3%的活性碳（一級(jí)針用碳或767型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。注意活性碳對(duì)藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。,2.注射液的過濾過濾作用：依靠截介質(zhì)的攔截作用過濾方式：表面過濾顆粒被截留在介質(zhì)表面上深層過濾顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)(1)影響過濾的因素液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L影響濾速（vV/t）的因素：P，v；r，v；S，v；，v；L，v增加濾速的方法：加壓或減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。,(2)過濾介質(zhì)與助濾劑,常用過濾介質(zhì)：濾紙(普通和分析用濾紙）脫脂棉(口服液體過濾)織物(精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾)燒結(jié)金屬(注射劑初濾)多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射劑過濾)垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過濾)多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過濾),助濾劑：指某種質(zhì)地堅(jiān)硬的，能形成疏松濾渣層的一種固體顆粒。常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過濾介質(zhì)表面，作用是減少過濾的阻力。常用的助濾劑：硅藻土(主要成分二氧化硅)；活性碳(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。,(3)過濾裝置,普通漏斗(玻璃和布氏)垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒)3號(hào)和G2號(hào)常壓過濾；4號(hào)和G3號(hào)減壓或加壓過濾；6號(hào)以及G5、G6號(hào)用于無(wú)菌過濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒),垂熔玻璃濾器,板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾),微孔濾膜過濾器,理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜用途：注射劑精濾和除菌過濾優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。,壓濾器其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過濾器等。在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級(jí)過濾：預(yù)濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜)精濾(濾膜)。,（4）注射液的灌封,灌封：手工和機(jī)械灌封封口：拉封和頂封。要求嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無(wú)尖頭和小泡，常用拉封。注意事項(xiàng)：劑量準(zhǔn)確；藥液不沾瓶；惰性氣體的通入。出現(xiàn)問題：劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。應(yīng)分析原因及時(shí)解決。,（5）注射液的滅菌與檢漏,注射劑的滅菌15ml安瓿：10030min1020ml安瓿：10045min不同批號(hào)或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時(shí)滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(12h)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用11530min滅菌。,檢漏滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌完畢冷水淋洗安瓿抽氣吸入顏料溶液至蓋過安瓿關(guān)閉色水閥放開氣閥抽回色水。滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。,1.澄明度檢查我國(guó)對(duì)澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。國(guó)產(chǎn)BY-1型澄明度檢測(cè)儀,三、注射劑的質(zhì)量檢查,2.熱原檢查熱原檢查目前各國(guó)藥典法定的方法仍主要為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤?duì)熱原的反應(yīng)和人是相同的。鱟試驗(yàn)法：其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。但對(duì)革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能取代家兔的熱原試驗(yàn)法。因?yàn)轺c細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。,3.無(wú)菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無(wú)菌操作制備的成品更應(yīng)注意無(wú)菌檢查的結(jié)果。具體檢查方法參看中國(guó)藥典。4.降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物5.其他檢查pH檢查、刺激性、過敏試驗(yàn)、抽針試驗(yàn)等,注射液的裝量灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射用無(wú)菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無(wú)菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定:,裝量檢查法：注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，在室溫下檢視；測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。,裝量檢查法具體操作過程：取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。,(1)Vc注射液【處方】維生素C104g(主藥)EDTA-2Na0.05g(絡(luò)合劑)碳酸氫鈉49.0g(pH調(diào)節(jié)劑)亞硫酸鈉2.0g(抗氧劑)注射用水加至1000ml(溶劑)【制備】80注射用水通二氧化碳EDTA-2Na、亞硫酸鈉維生素C碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)注射用水全量過濾通二氧化碳灌封100,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。,四、注射劑處方與制備工藝分析,【注解】,(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以10015分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。,(2)VB2注射液【處方】維生素B22.575g(主藥)煙酰胺77.25g(助溶劑)烏拉坦38.65g(局麻劑)苯甲醇7.5ml(抑菌劑)注射用水加至1000ml（溶劑）【制備】煙酰胺、烏拉坦適量射用水活性碳0.1g放置15min脫碳加注射用水至900ml，80-90維生素B2保溫20min室溫，苯甲醇0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h過濾灌封100,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。,(3)柴胡注射液【處方】北柴胡1000g(主藥)氯化鈉8.5g(等滲調(diào)節(jié)劑)吐溫8010ml(增溶劑)注射用水加至1000ml（溶劑）【制備】柴胡10倍量的水加熱回流6h蒸餾，初蒸餾6000ml重蒸餾至1000ml水氯化鈉、吐溫80過濾灌封100,30min滅菌。,第四節(jié)輸液,一、概述輸液(infusionsolution)：是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不含防腐劑或抑菌劑包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋使用：輸液器,二、輸液的分類與質(zhì)量要求,(1)分類：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營(yíng)養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等含藥輸液：如替硝唑、苦參素等(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度這三項(xiàng),三、輸液的制備(一)輸液的制備工藝流程,(二)輸液容器的準(zhǔn)備,1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等2、附件的處理橡膠塞的質(zhì)量要求：富有彈性及柔軟性；能耐多次穿刺而無(wú)碎屑脫落；具有耐溶性；耐高溫滅菌；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；對(duì)藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度；無(wú)毒性，無(wú)溶血作用。處理方式：酸堿法處理水洗pH呈中性純水煮沸30分鐘注射用水洗凈。,墊隔離膜：滌綸膜,滌綸膜的處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112115熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。對(duì)于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。,3、輸液的配制與過濾配制：濃配法，常加入0.010.5針用活性炭過濾：加壓三級(jí)過濾法（砂棒G3濾球微孔濾膜）4、輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注加膜塞橡膠塞軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過4h為宜，預(yù)熱2030min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。,四、輸液的質(zhì)量檢查,1、澄明度與微粒檢查；2、熱原與無(wú)菌檢查；3、含量測(cè)定；4、pH檢查；5、滲透壓檢查。,澄明度與微粒的問題,1.異物與微粒的危害較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法(1)工藝操作中的問題：加強(qiáng)工藝過程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好(3)原輔料質(zhì)量對(duì)澄明度有顯著影響，國(guó)內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,五、存在的問題,1、澄明度問題微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等危害：血管栓塞、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等來(lái)源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置2、染菌外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等原因：生產(chǎn)過程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動(dòng)、包裝等3、熱原反應(yīng)輸液器和輸液管道,六、處方分析與制備,葡萄糖注射液(glucoseinjection)【處方】注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量注射用水加至1000ml1000ml【制法】按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成5060%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測(cè)定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，11530分鐘熱壓滅菌。,七、營(yíng)養(yǎng)輸液,由于某種原因，患者一切所需營(yíng)養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營(yíng)養(yǎng)液(totalparenteralnutrition)。這種營(yíng)養(yǎng)方法一般是將營(yíng)養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營(yíng)養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營(yíng)養(yǎng)成份，而營(yíng)養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。,(一)復(fù)方氨基酸注射液(輸液),必需氨基酸：異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蘇氨酸等半必需氨基酸：精氨基酸、組氨酸等，在人體合成速度相當(dāng)?shù)?，新生兒往往不能自身合成非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等處方設(shè)計(jì)時(shí)，必需氨基酸與半必需氨基酸二類必需加入，而非必需氨基酸可加入一種或數(shù)種以補(bǔ)充氮素維持機(jī)體的氮平衡。只有L型氨基酸才能被人體利用。,復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題：,澄明度：影響澄明度的關(guān)鍵是原料純度，一般均需反復(fù)精制。穩(wěn)定性：主要表現(xiàn)為含量下降色澤變深，其中以變色最為明顯。影響穩(wěn)定性的因素有氧氣、光、溫度、金屬離子、pH等，故輸液要通氮?dú)猓{(diào)節(jié)pH，加入抗氧劑等措施，并避免金屬離子混入，避光保存。,(二)靜脈注射脂肪乳劑,靜脈注射脂肪乳劑輸液是以植物油脂為主要成份，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑。可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝與利用。制備靜脈注射脂肪乳劑的關(guān)鍵是選用高純度原料、毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑。采用合理的處方、嚴(yán)格的制備技術(shù)和必要的設(shè)備，制得油滴大小適當(dāng)、粒度均勻、質(zhì)量穩(wěn)定的脂肪乳劑。,1.質(zhì)量要求,80%粒徑1m，微粒大小均勻；不得有大于3m的微粒。成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成份不變。無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。2.原料和乳化劑的選擇原料常選用植物油，大豆油、麻油、紅花油、棉子油等。靜脈注射用脂肪乳劑的乳化劑常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(PluronicF-68)等數(shù)種。以卵磷脂為好。穩(wěn)定劑常用油酸鈉。3.其他附加劑：甘油、山梨醇、注射用水,制法,在配制罐中加適量水，加熱至55加乳化劑(如卵磷脂)攪拌分散。甘油與穩(wěn)定劑用水溶解，用0.2m膜濾過后加入罐中。油(如精制大豆油)經(jīng)0.2m膜濾過后加入罐中并攪拌均勻。分散均勻的初乳液，用40m濾膜濾過，然經(jīng)高壓乳乳勻機(jī)進(jìn)行兩次乳化。在攪拌下加水至足量，調(diào)pH檢查半成品。經(jīng)10m濾膜濾過、灌裝。充N2，加橡膠塞及壓鋁蓋。用旋轉(zhuǎn)高壓滅菌器進(jìn)行121，F(xiàn)0為20的條件下滅菌。滅菌完畢后，沖熱水逐漸冷卻。在410下貯存，但是不可冰凍，否則油滴變大。,脂肪乳注射液【處方】精制大豆油150g(油相)精制大豆磷脂15g(乳化劑)注射用甘油25g(等滲調(diào)節(jié)劑)注射用水加至1000ml(溶劑)【制備】大豆磷脂搗碎甘油、注射用水400mlN2，攪拌至半透明狀大豆油、注射用水N2下勻化多次過濾，分裝滌綸膜、膠塞加軋鋁蓋預(yù)熱90，121，滅菌15min浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4-10貯存。,第五節(jié)注射用無(wú)菌粉末,一、概述注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術(shù)藥物。如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)等。1、分類：冷凍干燥制品（冷凍干燥法制得)和無(wú)菌分裝產(chǎn)品(用其它方法如滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得)。2、質(zhì)量要求：粉末無(wú)異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝；無(wú)菌、無(wú)熱原。,二、注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品,將符合注射要求的藥物粉末在無(wú)菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中。測(cè)定物料的理化性質(zhì)：1.熱穩(wěn)定性：目的是確定產(chǎn)品最后能否進(jìn)行滅菌處理。2.臨界相對(duì)濕度：生產(chǎn)上分裝室的相對(duì)濕度必須控制在分裝產(chǎn)品的臨界相對(duì)濕度以下，以免吸潮變質(zhì)。3.粉末的晶型：粉末晶形與制備工藝有密切關(guān)系，如噴霧干燥法制得的多為球形，機(jī)械分裝易于控制，而溶劑結(jié)晶者有針形、片狀或各種性狀的多面體等，針形粉末分裝時(shí)最難掌握。4.粉末的松密度：測(cè)定單位體積內(nèi)藥物的重量，便于分裝。,(一)無(wú)菌粉末的分裝及主要設(shè)備1、原材料的準(zhǔn)備安瓿或小瓶及膠塞按本章前述方法處理，但均需滅菌。無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎，過篩等操作。2、分裝分裝必須在高度潔凈的無(wú)菌室中按無(wú)菌操作法進(jìn)行，分裝后立即加蓋封口；用人工或機(jī)器分裝及封口宜有局部層流裝置。青霉素分裝車間不得與其他抗生素車間輪換生產(chǎn)，以防交叉污染。,3、滅菌和異物檢查對(duì)于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無(wú)菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4、印字包裝：已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化5、設(shè)備：插管分裝機(jī)、螺旋自動(dòng)分裝機(jī)、真空吸粉分裝機(jī)等。,(二)存在的問題及解決措施,1、裝量差異：物料流動(dòng)性差導(dǎo)致，原因包括物料含水量、吸潮性、藥物的晶態(tài)和粒度、比容及機(jī)械設(shè)備性能等。2、澄明度問題：污染機(jī)會(huì)增加導(dǎo)致。應(yīng)嚴(yán)格控制原料質(zhì)量及其處理方法和環(huán)境。3、無(wú)菌度問題：無(wú)菌操作不慎導(dǎo)致。采用層流凈化裝置。4、吸潮變質(zhì)：膠塞透氣性和鋁蓋松動(dòng)導(dǎo)致。選擇性能好的膠塞，軋蓋后封蠟，防止水氣透入。,三、注射用凍干制品,冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對(duì)熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。,冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)：可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；含水量低，一般在13%范圍內(nèi)，同時(shí)干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長(zhǎng)期貯存；產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會(huì)相對(duì)減少；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。缺點(diǎn)：溶劑不能隨意選擇；設(shè)備昂貴、能源消耗大、生產(chǎn)周期長(zhǎng)。,（一）測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn)新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)(eutecticpoint)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)的溫度。測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制步冷曲線就可求出。,三、注射用凍干制品,(二)凍干無(wú)菌粉末的制備工藝1、流程圖藥液的配制預(yù)凍升華干燥（除去水分）再干燥2、制備工藝(1)預(yù)凍：恒壓降溫過程，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)以下10-20。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法：速凍法：在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法：形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。預(yù)凍時(shí)間一般23小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。預(yù)凍一定要完全，否則減壓時(shí)可能產(chǎn)生沸騰沖瓶現(xiàn)象。,(2)升華干燥：恒溫減壓過程恒壓升溫過程一次升華法適用于共熔點(diǎn)為-10-20，且溶液粘度不大的制品，裝量厚度在1015mm的情況。具體方法如下：先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)將冷凝器溫度下降至-45以下，啟動(dòng)真空泵，通過擱置板下的加熱系統(tǒng)緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉(zhuǎn)入再干燥階段。,反復(fù)冷凍升華法只是在預(yù)凍過程須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20之間反復(fù)升降預(yù)凍。適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大或熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。某制品低共熔點(diǎn)為-25，可速凍到-45左右。然后將制品升溫如此反復(fù)處理，使制品晶體結(jié)構(gòu)改變，制品表層外殼由致密變?yōu)槭杷桑欣谒稚A。此法可縮短冷凍干燥周期，處理一些難于凍干的產(chǎn)品。,(4)再干燥：當(dāng)升華干燥階段完成后，為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步干燥。再干燥溫度，根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0、25等。制品在保溫干燥一段時(shí)間后，整個(gè)凍干過程即告結(jié)束。,(三)存在的問題和處理方法,1、含水量偏高裝入容器液層過厚，超過1015mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。2、噴瓶主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)或升華時(shí)供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下1020，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過共熔點(diǎn)。,3、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮形成此種現(xiàn)象的原因，可能是凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮：加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)凍升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。,四、凍干無(wú)菌粉末處方分析及制備,注射用輔酶A(coenzymeA)【處方】輔酶A56.1單位(主藥)水解明膠5mg(填充劑)甘露醇10mg(填充劑)葡萄糖酸鈣1mg(填充劑)半胱氨酸0.5mg(穩(wěn)定劑)【制備】原、輔料溶于注射用水無(wú)菌過濾分裝凍干、封品漏氣檢查。,第六節(jié)眼用液體制劑,一、概述凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑，稱眼用液體制劑。多為真溶液或膠體溶液，少為混懸液或油溶液滴眼液、眼用膜劑、接觸眼鏡二、眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素1、吸收途徑經(jīng)角膜和結(jié)膜兩條途徑吸收。,2、影響吸收的因素,(1)藥物從眼瞼縫隙的損失(50-70l，70，眨眼90)；(2)藥物從外周血管消除；(3)pH值和pKa值；(4)刺激性；(5)表面張力(愈小愈有利于淚液與滴眼劑的充分混合；(6)適量的表面活性劑有促進(jìn)吸收作用)；(7)粘度(增加粘度有利于藥物吸收)。,三、滴眼劑與洗眼劑,滴眼劑的定義及質(zhì)量要求1.滴眼劑(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混懸劑。2.質(zhì)量要求：(1)pH(耐受pH5.0-9.0)；(2)滲透壓(適應(yīng)相當(dāng)于0.6-1.5%氯化鈉的滲透壓)；(3)無(wú)菌；(4)澄明度(混懸劑顆粒細(xì)度檢查，15m以下不得少于90%，50m的不得超過10)；(5)粘度(合適4.0-5.0cPas)；(6)穩(wěn)定性。,2、洗眼劑,洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用。如生理鹽水、2硼酸溶液質(zhì)量要求同注射劑。,滴眼劑一般以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑，臨用時(shí)制成水溶液。,四、眼用液體制劑的制備(一)工藝流程,無(wú)菌分裝質(zhì)檢包裝,原輔料配制過濾滅菌洗瓶(塞)滅菌,(二)眼用液體制劑的制備,1、容器及附件處理；2、配制與過濾；3、無(wú)菌灌裝(減壓灌裝)；4、質(zhì)檢；5、印字包裝。,滴眼劑的處方設(shè)計(jì)與附加劑選用,(一)pH值的調(diào)整(二)滲透壓的調(diào)整(三)無(wú)菌度的保持(四)粘度的調(diào)整(五)穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等的添加,五、滴眼劑處方分析與制備,(1)氯霉素滴眼劑【處方】氯霉素0.25g(主藥)氯化鈉0.9g(滲透壓調(diào)節(jié)劑)尼泊金甲酯0.023g(抑菌劑)尼泊金丙酯0.011g(抑菌劑)蒸餾水加至100ml(溶劑)【制備】尼泊金甲酯、尼泊金丙酯沸蒸餾水60，加入氯霉素、氯化鈉過濾加蒸餾水至全量，灌裝100,30min流動(dòng)蒸氣滅菌。,(2)醋酸可的松滴眼劑(混懸液)【處方】醋酸可的松(微晶)5.0g(主藥)吐溫800.8g(表面活性劑)硼酸20.0g(滲透壓調(diào)節(jié)劑)硝酸苯汞0.02g(抑菌劑)羧甲基纖維鈉2.0g(助懸劑)蒸餾水加至1000ml(溶劑)【制備】(1)硝酸苯汞50蒸餾水40-50，加入硼酸、吐溫803號(hào)垂熔漏斗過濾。(2)羧甲基纖維鈉30蒸餾水200目尼龍布的布氏漏斗過濾80-90，加入醋酸可的松，保溫30min40-50，與(1)合并加蒸餾水至全量200目尼龍布的布氏漏斗過濾2次灌裝100,30min流動(dòng)蒸氣滅菌。,(3)人工淚液【處方】羥丙甲纖維素0.25g(增稠劑)氯化鈉4.5g(滲透壓調(diào)節(jié)劑)氯化鉀3.7g(滲透壓調(diào)節(jié)劑)硼酸1.9g(緩沖劑)硼砂1.9g(緩沖劑)氯化苯甲烴銨溶液0.2ml(抑菌劑)蒸餾水加至1000ml【制備】羥丙甲纖維素適量蒸餾水硼酸、硼砂、氯化鉀、氯化苯甲烴銨溶液加蒸餾水至全量過濾，灌裝100,30min流動(dòng)蒸氣滅菌。,第七節(jié)其他滅菌與無(wú)菌制劑,一、體內(nèi)植入劑植入給藥系統(tǒng)(implantabledrugdeliverysystems,IDDS)：系一類經(jīng)手術(shù)植入皮下或針頭導(dǎo)入皮下的控制釋藥制劑，又稱皮下植入控釋劑型。經(jīng)皮下吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用，避開了首過效應(yīng)，生物利用度高。,喃氟啶聚甲基丙烯酸羥乙酯p-(HEMA)-膠原蛋白緩釋植入劑【處方】喃氟啶1.6g(主藥)膠原蛋白溶液(20g/L)20ml(基質(zhì))甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)8ml(基質(zhì))過硫酸胺溶液(60g/L)1.2ml(交聯(lián)劑)偏亞硫酸鈉溶液(12g/L)1.2ml(交聯(lián)劑)乙二醇10ml(增塑劑)【制備】在冰浴中，取1.2ml混合液置于1.5m